Noxafil

MSD


Antimykotikum, triazolderivat.

J02A C04 (Posakonazol)



ENTEROTABLETTER 100 mg: Hver enterotablett inneh.: Posakonazol 100 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Kunstig lime- og sitronsmak.


KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 300 mg: Hvert hetteglass inneh.: Posakonazol 300 mg, natrium, sulfobutyleter betacyklodekstrinnatrium (SBECD), dinatriumedetat, saltsyre (til pH-justering), natriumhydroksid (til pH-justering), vann til injeksjonsvæsker.


MIKSTUR, suspensjon 40 mg/ml: 1 ml inneh.: Posakonazol 40 mg, polysorbat 80, simetikon, natriumbenzoat (E 211), natriumsitratdihydrat, sitronsyremonohydrat, glyserol, xantangummi, flytende glukose, benzylalkohol, propylenglykol. Fargestoff: Titandioksid (E 171). Sukkerholdig. Kirsebærsmak.


Indikasjoner

Enterotabletter/konsentrat til infusjonsvæske/mikstur: Behandling av følgende soppinfeksjoner hos voksne: Invasiv aspergillose som er motstandsdyktig mot amfotericin B eller itrakonazol, eller hos pasienter som ikke tolererer disse legemidlene. Fusariose som er motstandsdyktig mot amfotericin B eller hos pasienter som ikke tolererer amfotericin B. Kromoblastmykose og mycetom som er motstandsdyktig mot itrakonazol eller hos pasienter som ikke tolererer itrakonazol. Koksidioidomykose som er motstandsdyktig mot amfotericin B, itrakonazol eller flukonazol eller hos pasienter som ikke tolererer disse legemidlene. Motstandsdyktighet er definert som progresjon av infeksjon eller manglende effekt etter minimum 7 dager med terapeutiske doser av effektiv soppbehandling. Profylaktisk ved invasive soppinfeksjoner hos følgende pasienter: Pasienter som får remisjons-induksjons-kjemoterapi for akutt myelogen leukemi (AML) eller for myelodysplastisk syndrom (MDS) som forventes å resultere i vedvarende nøytropeni og som har høy risiko for å utvikle invasive soppinfeksjoner. Mottakere av hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) som gjennomgår høydose immunsuppressiv behandling for transplantat-mot-vert-reaksjon og som har høy risiko for å utvikle invasive soppinfeksjoner. Mikstur: Behandling av orofaryngeal candidose hos voksne: Som førstelinjebehandling hos pasienter med alvorlig sykdom eller som er immunsupprimerte, og hvor responsen overfor topikal terapi forventes å være dårlig.

Dosering

Behandling skal initieres av lege med erfaring fra behandling av soppinfeksjoner eller fra støttebehandling av høyrisikopasienter hvor posakonazol er indisert som profylakse. Tabletter er foretrukket formulering for å optimalisere plasmakonsentrasjoner og gir generelt høyere eksponering av legemidlet i plasma enn mikstur. Tabletter og mikstur er ikke byttbare med hverandre, og bør ikke brukes om hverandre pga. ulikheter i doseringsfrekvens, administrering sammen med mat og oppnådd plasmakonsentrasjon. Spesifikke doseringsanbefalinger for hver av formuleringene bør følges. Ved oppstart med konsentrat til infusjonsvæske er overgang til oral administrering anbefalt så snart pasientens tilstand tillater det.
Refraktære invasive soppinfeksjoner (IFI)/intolerante voksne pasienter med IFI: Behandlingsvarighet skal baseres på alvorligheten av underliggende sykdom, bedring fra immunsuppresjon og klinisk respons. Enterotabletter: Startdose 300 mg (3 enterotabletter à 100 mg) 2 ganger daglig 1. dag, deretter 300 mg (3 enterotabletter à 100 mg) 1 gang daglig. Konsentrat til infusjonsvæske: Startdose 300 mg 2 ganger daglig 1. dag, deretter 300 mg 1 gang daglig. Mikstur: 200 mg (5 ml) 4 ganger daglig. Alternativt kan pasienter som tåler mat eller næringstilskudd ta 400 mg (10 ml) 2 ganger daglig under eller rett etter mat, eller et næringstilskudd hos de som ikke tåler mat.
Orofaryngeal candidose hos voksne: Mikstur: Startdose 200 mg (5 ml) 1 gang daglig 1. dag, deretter 100 mg (2,5 ml) 1 gang daglig i 13 dager.
Profylakse mot invasive soppinfeksjoner hos voksne: Behandlingsvarighet baseres på bedring av nøytropeni eller immunsuppresjon. For pasienter med akutt myelogen leukemi eller myelodysplastisk syndrom, bør profylakse startes flere dager før forventet nøytropeni, og fortsette i 7 dager etter at antall nøytrofile er kommet over 500 celler/mm3. Enterotabletter: 300 mg (3 enterotabletter à 100 mg) 2 ganger daglig 1. dag, deretter 300 mg (3 enterotabletter à 100 mg) 1 gang daglig. Konsentrat til infusjonsvæske: Startdose 300 mg 2 ganger daglig 1. dag, deretter 300 mg 1 gang daglig. Mikstur: 200 mg (5 ml) 3 ganger daglig.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt lever-/nyrefunksjon: Mikstur/enterotabletter: Dosejustering ikke nødvendig. Infusjonsvæske: Akkumulering av hjelpestoffet SBECD er forventet. Bør derfor ikke brukes ved moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR <50 ml/minutt), se SPC. Barn og ungdom <18 år: Anbefales ikke brukt pga. sikkerhet og effekt ikke er fastslått.
Tilberedning/Håndtering: Konsentrat til infusjonsvæske: Kun til engangsbruk. Romtemperatur for hetteglasset skal oppnås før 16,7 ml overføres fra hetteglasset, under aseptiske forhold, til infusjonspose (eller flaske) som inneholder en kompatibel fortynningsvæske. Volumet av fortynningsvæsken bør være 150-283 ml avhengig av den endelige konsentrasjonen som skal oppnås (ikke <1 mg/ml og heller ikke >2 mg/ml). Se pakningsvedlegg for ytterligere informasjon.
Administrering: Enterotabletter: Skal tas peroralt. Kan tas med eller uten mat. Skal svelges hele med vann. Skal ikke tygges. Skal ikke knuses eller deles. Konsentrat til infusjonsvæske: Må fortynnes før administrering, se ovenfor. Skal gis via sentral slange, som inkluderer sentralt venekateter eller perifert innsatt sentralt kateter (PICC), ved langsom i.v. infusjon over ca. 90 minutter. Skal ikke gis som bolusdose. Dersom sentralt venekateter ikke er tilgjengelig, kan en enkelt infusjon gis via perifert venekateter med et volum for å oppnå en fortynning på ca. 2 mg/ml. Ved administrering via perifert venekateter skal infusjonen gis over ca. 30 minutter for å redusere sannsynligheten for reaksjoner på infusjonsstedet. Mikstur: Skal tas peroralt. Ristes godt før bruk. Bruk medfølgende måleskje. For å forbedre absorpsjonen og sikre fullgodt opptak skal hver dose gis under eller umiddelbart etter mat, eller et næringstilskudd hos de som ikke tåler mat.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Samtidig administrering med ergotalkaloider, CYP3A4-substratene terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin eller kinidin, og HMG-CoA-reduktasehemmerne simvastatin, lovastatin eller atorvastatin.

Forsiktighetsregler

Forsiktighet bør utvises ved forskrivning til pasienter med overfølsomhet for andre azoler. Leverfunksjonstester bør evalueres ved oppstart og under behandling med posakonazol. Skal brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Pasienter som utvikler unormale leverfunksjonstester i løpet av behandlingen skal kontrolleres rutinemessig for utvikling av mer alvorlig leverskade. Dette skal omfatte laboratorieevaluering av leverfunksjon (spesielt leverfunksjonstester og bilirubin). Seponering skal vurderes dersom kliniske tegn og symptomer samsvarer med utvikling av leversykdom. Må ikke gis sammen med legemidler som er substrater for CYP3A4, og som forlenger QTC-intervallet. Skal gis med forsiktighet hos pasienter med proarytmiske tilstander som medfødt eller ervervet QTC-forlengelse, kardiomyopati (spesielt ved forekomst av hjertesvikt), sinusbradykardi, eksisterende symptomatiske arytmier, samtidig bruk av legemidler som forlenger QTC-intervallet. Elektrolyttforstyrrelser, spesielt de som involverer kalium-, magnesium- eller kalsiumnivåer, skal overvåkes og korrigeres om nødvendig før og under behandling. Infusjonsvæske: Gjennomsnittlig Cmax i plasma etter administrering er firedoblet sammenlignet med administrering av mikstur. Økt effekt på QTC-intervallet kan ikke utelukkes. Særlig forsiktighet bør utvises i slike tilfeller hvor posakonazol gis perifert, da anbefalt infusjonstid på 30 minutter kan øke Cmax ytterligere. Forsiktighet må utvises ved tegn eller symptomer på tromboemboliske hendelser. Pasienter med alvorlig redusert nyrefunksjon bør overvåkes nøye for gjennombrudds soppinfeksjoner. Som følge av risiko for forlenget sedasjon og mulig respiratorisk depresjon, bør samtidig administrering med benzodiazepiner som metaboliseres via CYP3A4 (f.eks. midazolam, triazolam, alprazolam) bare vurderes hvis det er klart nødvendig. Dosejustering av benzodiazepinene bør vurderes. Inneholder 462 mg (20 mmol) natrium pr. hetteglass, tilsv. 23% (46% ved maks. daglig dose) av WHOs anbefalte maks. daglige inntak, og dette må tas i betraktning ved kontrollert natriumdiett. Enterotabletter/mikstur: Det er begrensede farmakokinetiske data fra pasienter med alvorlig gastrointestinal dysfunksjon (f.eks. alvorlig diaré). Pasienter som har alvorlig diaré eller brekninger bør undersøkes nøye for gjennombrudds soppinfeksjoner. Mikstur: Inneholder ca. 1,75 g glukose pr. 5 ml, og bør ikke brukes ved glukose-galaktosemalabsorpsjon. Inneholder benzylalkohol som kan gi anafylaktiske reaksjoner. Enterotabletter/infusjonsvæske: Plasmakonsentrasjonen av posakonazol er generelt høyere etter administrering av enterotabletter og infusjonsvæske enn mikstur. Plasmakonsentrasjonen etter administrering av posakonazol kan hos noen pasienter øke over tid. Sikkerhetsdata ved høyere eksponeringsnivåer med enterotabletter og infusjonsvæske er begrenset.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Posakonazol metaboliseres via UDP-glukuronidering og er et substrat for P-gp. Hemmere eller induktorer av disse eliminasjonsveiene kan derfor hhv. øke eller redusere plasmakonsentrasjoner av posakonazol. Samtidig bruk av induktorer som rifabutin, rifampicin, efavirenz, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital og primidon skal unngås dersom ikke nytten for pasienten oppveier risikoen. Samtidig bruk av fosamprenavir kan føre til redusert plasmakonsentrasjon av posakonazol. Ved samtidig bruk anbefales nøye overvåkning av gjennombrudds soppinfeksjoner. Samtidig bruk av posakonazol mikstur med H2-reseptorantagonister eller protonpumpehemmere kan redusere biotilgjengeligheten av posakonazol og skal derfor unngås hvis mulig. Ingen klinisk relevante effekter er observert ved samtidig bruk av posakonazol enterotabletter og antacida, H2-reseptorantagonister eller protonpumpehemmere. Posakonazol er en potent CYP3A4-hemmer. Forsiktighet anbefales ved samtidig administrering med CYP3A4-substrater gitt i.v., om nødvendig reduseres dosen av CYP3A4-substratet. Ved samtidig bruk av orale CYP3A4-substrater hvor økte plasmakonsentrasjoner er assosiert med uakseptable bivirkninger, skal plasmakonsentrasjoner av CYP3A4-substratet og/eller bivirkninger overvåkes nøye og dosen justeres etter behov. Samtidig administrering av terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin, kinidin eller ergotalkaloider er kontraindisert. HMG-CoA-reduktasehemmere som metaboliseres via CYP3A4 skal seponeres under behandling med posakonazol. Samtidig bruk av vinkaalkaloider kan gi alvorlige bivirkninger, slik som nevrotoksisitet, kramper/anfall, perifer nevropati, SIADH og paralytisk ileus. Bør kun brukes samtidig når ingen alternativ soppbehandling er mulig. Ved samtidig bruk av rifabutin er nøye overvåkning av fullblodtellinger og bivirkninger forbundet med økte rifabutinnivåer (f.eks. uveitt) anbefalt. Posakonazol kan øke konsentrasjonen av ciklosporin, takrolimus og sirolimus. Ved samtidig behandling skal overvåkning av ciklosporin-, takrolimus- eller sirolimusblodnivåer utføres ved oppstart, under administrering av begge legemidlene og ved seponering av posakonazol. Ciklosporin-, takrolimus- eller sirolimusdosen tilpasses hvis nødvendig. Ved oppstart av posakonazolbehandling hos pasienter som allerede får ciklosporin, skal ciklosporindosen reduseres (f.eks. til ca. 3/4 av gjeldende dose). Ved oppstart av posakonazol, hos pasienter som allerede står på takrolimus, skal takrolimusdosen reduseres (f.eks. til ca. 1/3 av gjeldende dose). Ved oppstart av posakonazol, hos pasienter som allerede står på sirolimus skal sirolimusdosen reduseres. Posakonazol kan øke konsentrasjonen av hiv-proteasehemmere og pasienten skal kontrolleres nøye for forekomst av bivirkninger og toksisitet ved samtidig administrering av antiretrovirale CYP3A4-substrater. Dosejusteringer skal vurderes for alle benzodiazepiner metabolisert via CYP3A4. Hyppig kontroll av bivirkninger og toksisitet forbundet med kalsiumkanalblokkere som metaboliseres via CYP3A4 anbefales. Dosejustering av kalsiumkanalblokkere kan være nødvendig. Posakonazol kan øke plasmakonsentrasjonen av digoksin, og digoksinnivåer må kontrolleres ved oppstart eller ved seponering av posakonazol. Posakonazol kan redusere glukosekonsentrasjonen ved samtidig bruk av glipizid. Kontroll av glukosekonsentrasjoner anbefales hos diabetespasienter.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter. Risikoen for mennesker er ukjent. Kvinner i fertil alder må bruke effektive prevensjonsmidler. Skal ikke brukes under graviditet hvis ikke nytten for moren klart oppveier potensiell risiko for fosteret.
Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Utskilles i melk hos rotter. Amming må avsluttes ved behandlingsstart.
Fertilitet: Ingen effekt på fertilitet hos hann-/hunnrotter. Ingen klinisk erfaring på effekt hos mennesker.

 

Bivirkninger

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Fjernes ikke med hemodialyse.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Hemmer enzymet lanosterol-14α-demetylase (CYP51), som katalyserer et essensielt trinn i ergosterolbiosyntesen. In vitro er posakonazol aktiv mot følgende mikroorganismer: Aspergillus-arter (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida-arter (C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi og arter av Fusarium, Rhizomucor, Mucor og Rhizopus. Mikrobiologiske data tyder på aktivitet mot Rhizomucor, Mucor og Rhizopus, men det finnes pr. i dag ikke tilstrekkelige kliniske data for å vurdere effekten på disse mikroorganismene.
Absorpsjon: Enterotabletter: Median Tmax ca. 4-5 timer. Doseproporsjonal farmakokinetikk etter enkel- og flerdoseadministrering opptil 300 mg. Mikstur: Median Tmax ca. 3 timer gitt med mat. Lineær farmakokinetikk ved enkel- og flerdoseadministrering opptil 800 mg, tatt sammen med et fettrikt måltid. AUC er ca. 2,6 ganger større tatt sammen med mat med lavt fettinnhold eller næringsdrikk (14 g fett), og 4 ganger større tatt sammen med et fettrikt måltid (ca. 50 g fett).
Proteinbinding: >98%, hovedsakelig til serumalbumin.
Fordeling: Vd: Enterotabletter: 394 liter. Infusjonsvæske: 261 liter. Mikstur: 1774 liter.
Halveringstid: Enterotabletter: Ca. 29 timer (26-31 timer). Steady state nås ved 300 mg dose på dag 6. Infusjonsvæske: 27 timer. Steady state nås på dag 6 (300 mg 1 gang daglig etter 2 ganger daglig startdose på dag 1). Mikstur: Ca. 35 timer (20-66 timer). Steady state nås etter 7-10 dager med flerdoseadministrering.
Utskillelse: Ca. 77% via feces, ca. 66% uomdannet. Ca. 14% via urinen, <0,2% uomdannet.

Oppbevaring og holdbarhet

Konsentrat til infusjonsvæske: Oppbevares i kjøleskap (2-8°C). Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet brukes umiddelbart etter utblanding. Dersom det ikke brukes umiddelbart, kan oppløsningen oppbevares i 24 timer ved 2-8°C. Mikstur: Skal ikke fryses. Holdbar i 4 uker etter åpning av flasken.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Noxafil, ENTEROTABLETTER:

Styrke Pakning
Varenr.
SPC1 Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3 R.gr.4
100 mg 96 stk. (blister)
433666
Blå resept
Byttegruppe
36568,60 C

Noxafil, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

Styrke Pakning
Varenr.
SPC1 Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3 R.gr.4
300 mg 1 stk. (hettegl.)
151012
Blå resept
-
4125,10 C

Noxafil, MIKSTUR, suspensjon:

Styrke Pakning
Varenr.
SPC1 Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3 R.gr.4
40 mg/ml 105 ml
429503
Blå resept
Byttegruppe
7345,50 C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Blåresept (T) gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO For H-resept, se Helsedirektoratet

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 13.10.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

03.12.2020