Antitrombotisk middel.

B01A E03 (Argatroban)



KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE 100 mg/ml: Hvert hetteglass inneh.: Argatroban 250 mg, sorbitol, vannfri etanol, vann til injeksjonsvæsker.


Indikasjoner

Antikoagulering hos voksne med heparinindusert trombocytopeni type II som behøver parenteral antitrombotisk behandling. Diagnosen bør bli bekreftet av HIPAA (heparinindusert blodplateaktiveringstest) eller en tilsvarende test. Imidlertid må en slik bekreftelse ikke forsinke oppstart av behandlingen.

Dosering

Behandling bør initieres av lege som har erfaring med koagulasjonssykdommer.
Startdose for voksne pasienter med HIT type II og normal leverfunksjon: 2 μg/kg/minutt som kontinuerlig infusjon (se Administrering). Før administrering skal heparinbehandlingen stoppes og en basislinje for APTT-verdier utarbeides. Standardanbefalinger for overvåkning og dosejustering følges. Overvåkning: Generelt skal behandling overvåkes ved å bruke aktivert partiell tromboplastintid (APTT). Tester av antikoaguleringseffektene (inkl. APTT) oppnår likevekt innen 1-3 timer etter start. APTT bør være 1,5-3 ganger basislinjeverdien ved start, men ikke overskride 100 sekunder. APTT bør kontrolleres 2 timer etter påbegynt infusjon, deretter minst 1 gang daglig. Dosejustering: Dosen kan justeres inntil likevekt av APTT er innenfor det ønskede terapeutiske området. Ved økt APTT (>3 ganger basislinjen eller 100 sekunder), skal infusjonen stoppes inntil APTT er innenfor 1,5-3 ganger basislinjen (typisk innen 2 timers opphold i infusjonen), og ved gjenoppstart av infusjonen brukes halvparten av tidligere infusjonsmengde. APTT bør kontrolleres igjen etter 2 timer. Maks. anbefalte dose er 10 μg/kg/minutt. Maks. anbefalt behandlingsvarighet er 14 dager, selv om det er begrenset klinisk erfaring for administrering i lengre perioder.
Pasienter med HIT type II etter hjertekirurgi og kritisk syke pasienter: Basert på begrensede data kan behandling av pasienter med HIT type II etter hjertekirurgi og kritisk syke/intensivpasienter med organsvikt (multippel) startes med en infusjonshastighet på 0,5 μg/kg/minutt (maks. 10 μg/kg/minutt) og justeres til målområdet for APTT på 1,5-3 ganger baseline (ikke over 100 sekunder), se Administrering. Hos kritisk syke/intensivpasienter med alvorlig (multippel) organsvikt (SOFA-II APACHE-II eller tilsv.) anbefales redusert vedlikeholdsdose. Klinisk status, særlig akutte endringer i leverfunksjon, må vurderes, og infusjonshastigheten justeres nøye for ønsket APTT, se Administrering. Økt overvåkningsfrekvens anbefales for å sikre målverdier for APTT.
Pasienter med HIT type II som gjennomgår perkutan koronar intervensjon (PCI): Basert på begrensede data kan behandling innledes med en bolusdose på 350 μg/kg over 3-5 minutter etterfulgt av infusjonsdose på 25 μg/kg/minutt. ACT sjekkes 5-10 minutter etter fullført bolusdose. Prosedyren kan fortsette hvis ACT er >300 sekunder. Hvis ACT er <300 sekunder, bør ekstra bolusdose på 150 μg/kg administreres, infusjonshastighetene økes til 30 μg/kg/minutt og ACT sjekkes 5-10 minutter senere. Hvis ACT er >450 sekunder, reduseres infusjonshastigheten til 15 μg/kg/minutt og ACT-verdier sjekkes 5-10 minutter senere. Ved oppnådd terapeutisk ACT mellom 300 og 450 sekunder gis infusjonsdosen til prosedyren er fullført. Se SPC for ytterligere informasjon.
Overgang til oral antikoagulasjonsbehandling: Bruk av orale antikoagulanter (av kumarintypen) bør utsettes inntil det er vesentlig tilbakegang av trombocytopeni (f.eks. blodplater >100 × 109/liter), for å unngå kumarinassosiert mikrovaskulær trombose og venøs koldbrann i ekstremiteter. Den tilsiktede vedlikeholdsdose bør startes uten bolusdose. Kombinert behandling med argatroban og orale antikoagulantia (av kumarintypen) er anbefalt i minimum 5 dager. INR bør måles daglig ved samtidig administrering av orale antikoagulanter. INR-målinger bør gjentas 4-6 timer etter avsluttet argatrobanbehandling. Dersom INR er under ønsket terapeutisk område, må argatrobaninfusjonen gjenopptas og prosedyren gjentas daglig, inntil ønsket terapeutisk område nås, ved bruk av orale antikoagulanter alene. Ved doser >2 μg/kg/minutt bør argatrobandosen midlertidig reduseres til 2 μg/kg/minutt, for å forbedre forutsigbarheten av INR ved bruk av orale antikoagulanter alene. INR bør måles 4-6 timer etter reduksjon av argatrobandosen. INR bør være innenfor det terapeutiske området (iht. type test) i minimum 2 dager før argatroban seponeres.
Quick PT-test: Kombinert administrering med orale antikoagulantia av kumarintypen forårsaker en additiv effekt på INR. INR avhenger både av argatrobandosen og «International Sensitivity Index» (ISI) for tromboplastinreagenset som benyttes. Ved kombinert behandling og argatrobandoser opptil 2 μg/kg/minutt, kan argatrobanbehandlingen vanligvis stoppes når INR kommer opp mot 4. Se SPC for ytterligere informasjon.
Owren PT-test: Ingen klinisk signifikant effekt på INR ved ca. 2 μg/kg/minutt, høyere konsentrasjon kan resultere i en økning av INR. Målverdiene bør være de samme som er anbefalt når orale antikoagulantia brukes alene, dvs 2-3. Se SPC for ytterligere informasjon.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Kontraindisert ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. Ved moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) anbefales en startdose på 0,5 μg/kg/minutt (se Administrering). APTT bør nøye kontrolleres og dosen justeres etter kliniske indikasjoner, se SPC for ytterligere informasjon. For pasienter med nedsatt leverfunksjon som gjennomgår PCI er doseringsinformasjon ikke tilgjengelig, og behandling med argatroban er ikke anbefalt. Nedsatt nyrefunksjon: Standard startdose som for voksne. Basert på begrensede data kan behandling ved hemodialyse startes med bolus (250 μg/kg) etterfulgt av kontinuerlig infusjon på 2 μg/kg/minutt. Infusjonen stanses 1 time før prosedyreslutt. Målområdet for ACT er 170-230 sekunder (målt med haemotec-enheten). Bolusdose er ikke nødvendig hos pasienter som allerede behandles med argatroban. Barn og ungdom <18 år: Begrensede data foreligger. Sikker og effektiv dose eller effektivt målområde for APTT eller aktivert koagulasjonstid (ACT) er ikke fastslått. Hos alvorlig syke barn med normal leverfunksjon anbefales innledende kontinuerlig infusjon på 0,75 μg/kg/minutt. Ved nedsatt leverfunksjon anbefales redusert startdose på 0,2 μg/kg/minutt. Dosen justeres til målverdiene for APTT 1,5-3 ganger baseline, ikke over 100 sekunder. Eldre: Standard startdose som for voksne.
Tilberedning/Håndtering: Innholdet i hvert 2,5 ml hetteglass skal fortynnes 100 ganger ved å blande med 250 ml fortynningsmiddel. Fortynnes i natriumklorid infusjonsvæske 9 mg/ml (0,9%), glukose infusjonsvæske 50 mg/ml (5%) eller natriumlaktat intravenøs infusjonsblanding, til en endelig konsentrasjon på 1 mg/ml. Hetteglass er kun til engangsbruk. Den ferdige oppløsningen blandes ved gjentatt vending opp-ned av blandingspose eller flaske i 1 minutt. Ved tillaging kan oppløsningen vise svak, men kortvarig blakking pga. dannelsen av mikroutfelling som raskt vil løse seg opp ved risting. pH i den intravenøse oppløsningen er 3,2-7,5 når fortynnet som anbefalt. Dersom oppløsningen er blakket eller dersom det oppdages uløselig utfelling, skal hetteglasset kastes. Ubrukt preparatet eller avfallsmateriale må kastes ifølge lokale krav.
Administrering: Konsentratet (250 mg/2,5 ml) må fortynnes 100 ganger før infusjon, til en sluttkonsentrasjon på 1 mg/ml (se Tilberedning/Håndtering). Gis i.v. ved kontinuerlig infusjon. Standardinfusjonshastigheter for anbefalt startdose (2 μg/kg/minutt), og for pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B), etter hjertekirurgi og kritisk syke (0,5 μg/kg/minutt) er som følger:

Kroppsvekt (kg)

Infusjonshastighet (ml/time)

 

2 μg/kg/minutt

0,5 μg/kg/minutt

50

6

1,5

60

7

1,8

70

8

2,1

80

10

2,4

90

11

2,7

100

12

3

110

13

3,3

120

14

3,6

130

16

3,9

140

17

4,2

Se øvrige indikasjoner og pasientgrupper eller SPC for andre doseringer og infusjonshastigheter enn de nevnt under Administrering.

Kontraindikasjoner

Kjent overfølsomhet for innholdsstoffene. Ukontrollert blødning. Alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Forsiktighetsregler

Generell økning i blødningstendens. Uventet fall i hematokrit, blodtrykk eller ethvert annet uforklarlig symptom, bør henlede oppmerksomheten på muligheten for blødning. Brukes med ekstrem forsiktighet ved sykdomstilfeller og andre omstendigheter der det er økt fare for blødninger. Dette inkl. behandling for alvorlig hypertensjon, diabetisk retinopati, umiddelbart etter lumbalpunktur, spinalanestesi, større operasjoner (spesielt der hjerne, ryggmarg eller øyne er involvert), hematologiske tilstander i forbindelse med økt blødningstendens som blødningssykdommer, og gastrointestinale skader som ulcerasjon. Parenterale antikoagulanter: Bruk av parenterale antikoagulanter bør avsluttes før administrering av argatroban. Når argatrobanbehandling skal påbegynnes etter avsluttet heparinbehandling, bør tilstrekkelig tid avsettes til at heparineffekten på APTT nedsettes (1-2 timer). Nedsatt leverfunksjon: Start med lavere dose og forsiktig titrering. Ved opphør av argatrobaninfusjon vil full reversering av antikoagulanteffekten kunne kreve lengre tid enn 4 timer pga. nedsatt utskillelse av argatroban. Hjelpestoffer: Preparatet inneholder etanol. En 70 kg pasient som får maks. anbefalte daglige dose (10 μg/kg/minutt), vil få en dose på ca. 4 g etanol. Det er lite sannsynlig at dette vil ha klinisk relevans mht. pasientens evne til å kjøre bil og bruke maskiner. Inneholder sorbitol. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse bør ikke bruke dette legemidlet.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Samtidig bruk av plateaggregasjonshemmere, trombolytiske stoffer og andre antikoagulanter, kan øke risikoen for blødning. Samtidig bruk av argatroban og warfarin (5-7,5 mg startdose, etterfulgt av 2,5-6 mg/dag oralt i 6-10 dager) resulterer i økt INR. Sikkerhet og effektivitet ved samtidig bruk av trombolytiske stoffer, er ikke klarlagt. Inneholder etanol, og interaksjon med metronidazol eller disulfiram kan ikke utelukkes. Interaksjoner ved samtidig bruk av andre legemidler er ikke vurdert, og forsiktighet må utvises.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Risiko er ikke klarlagt. Økt blødningsrisiko. Inneholder etanol. Bør bare brukes under graviditet dersom klart nødvendig.
Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Dyrestudier har vist høyere nivåer i brystmelk enn i blodet hos moren. Amming er ikke anbefalt under behandlingen.

 

Bivirkninger

Blødningskomplikasjoner utgjør den viktigste bivirkningen, større blødninger 5,5% og mindre blødninger 38,9%. Hyppigheten av større blødninger er nesten 3 ganger høyere hos de pasientene der APTT-nivået overskrider >3 ganger basislinjeverdien.
OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
VanligeAnemi
Mindre vanligeKoagulopati, leukopeni, trombocytopeni
Ukjent frekvensHjerneblødning
Gastrointestinale
VanligeKvalme
Mindre vanligeDiaré, dysfagi, forstoppelse, gastritt, gastrointestinal blødning, melena, oppkast, tungesykdom
Generelle
Mindre vanligeFatigue, feber, perifert ødem, reaksjon på applikasjonsstedet, reaksjon på injeksjonsstedet, smerte
Hjerte
Mindre vanligeHjerteflimmer, hjerteinfarkt, hjertestans, hypertensjon, hypotensjon, perikardeffusjon, supraventrikulær arytmi, takykardi, ventrikkeltakykardi
Hud
VanligePurpura
Mindre vanligeAlopesi, bulløs dermatitt, hudlidelse, hyperhidrose, urticaria, utslett
Infeksiøse
Mindre vanligeInfeksjon, urinveisinfeksjon
Kar
VanligeBlødning, dyp venetrombose
Mindre vanligeFlebitt, overflatisk tromboflebitt i ben, perifer embolisme, perifer iskemi, sjokk, tromboflebitt, trombose
Lever/galle
Mindre vanligeGulsott, hepatomegali, hyperbilirubinemi, leversvikt, unormal leverfunksjon
Luftveier
Mindre vanligeDyspné, hikke, hypoksi, lungeemboli, pleuraeffusjon, pulmonal hemoragi
Muskel-skjelettsystemet
Mindre vanligeMuskelsvakhet, myalgi
Nevrologiske
Mindre vanligeCerebrovaskulær hendelse, hodepine, svimmelhet, synkope, taleforstyrrelse
Nyre/urinveier
Mindre vanligeHematuri, nyresvikt
Psykiske
Mindre vanligeForvirring
Skader/komplikasjoner
Mindre vanligeSårsekresjon
Stoffskifte/ernæring
Mindre vanligeAnoreksi, hypoglykemi, hyponatremi
Undersøkelser
Mindre vanligeRedusert antall koagulasjonsfaktorer, redusert protrombinnivå, økt ALAT, økt ALP i blod, økt ASAT, økt LDH i blod, økt koaguleringstid
Øre
Mindre vanligeDøvhet
Øye
Mindre vanligeSynsforstyrrelse
FrekvensBivirkning
Vanlige
Blod/lymfeAnemi
GastrointestinaleKvalme
HudPurpura
KarBlødning, dyp venetrombose
Mindre vanlige
Blod/lymfeKoagulopati, leukopeni, trombocytopeni
GastrointestinaleDiaré, dysfagi, forstoppelse, gastritt, gastrointestinal blødning, melena, oppkast, tungesykdom
GenerelleFatigue, feber, perifert ødem, reaksjon på applikasjonsstedet, reaksjon på injeksjonsstedet, smerte
HjerteHjerteflimmer, hjerteinfarkt, hjertestans, hypertensjon, hypotensjon, perikardeffusjon, supraventrikulær arytmi, takykardi, ventrikkeltakykardi
HudAlopesi, bulløs dermatitt, hudlidelse, hyperhidrose, urticaria, utslett
InfeksiøseInfeksjon, urinveisinfeksjon
KarFlebitt, overflatisk tromboflebitt i ben, perifer embolisme, perifer iskemi, sjokk, tromboflebitt, trombose
Lever/galleGulsott, hepatomegali, hyperbilirubinemi, leversvikt, unormal leverfunksjon
LuftveierDyspné, hikke, hypoksi, lungeemboli, pleuraeffusjon, pulmonal hemoragi
Muskel-skjelettsystemetMuskelsvakhet, myalgi
NevrologiskeCerebrovaskulær hendelse, hodepine, svimmelhet, synkope, taleforstyrrelse
Nyre/urinveierHematuri, nyresvikt
PsykiskeForvirring
Skader/komplikasjonerSårsekresjon
Stoffskifte/ernæringAnoreksi, hypoglykemi, hyponatremi
UndersøkelserRedusert antall koagulasjonsfaktorer, redusert protrombinnivå, økt ALAT, økt ALP i blod, økt ASAT, økt LDH i blod, økt koaguleringstid
ØreDøvhet
ØyeSynsforstyrrelse
Ukjent frekvens
Blod/lymfeHjerneblødning

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Usedvanlig stor antikoagulering, med eller uten blødning.
Behandling: Generell og symptomatisk behandling. Ved livstruende blødning: Seponer preparatet umiddelbart, bestem APTT og andre koagulasjonsparametere. Usedvanlig stor antikoagulering, med eller uten blødning, ikke livstruende: Kontrolleres ved å nedsette infusjonsraten. Antikoagulasjonsparametere returnerer vanligvis til basislinjen 2-4 timer etter seponering. Reverseringen kan ta lengre tid ved nedsatt leverfunksjon.

Egenskaper

Klassifisering: Direkte trombinhemmer, syntetisk L-argininderivat.
Virkningsmekanisme: Bindes selektivt og reversibelt til trombin. Inhiberer både fri og koagelbundet trombin. Har antikoagulanteffekt uavhengig av antitrombin III og inhiberer fibrindannelse, aktivering av koaguleringfaktorene V, VIII og XIII, aktivering av protein C og plateaggregasjon. Innvirker ikke på heparininduserte antistoffer.
Absorpsjon: Antikoaguleringseffekt oppnås innen 1-3 timer og opprettholdes inntil infusjonen avsluttes eller dosen justeres. Konsentrasjonen i plasma er doseproposjonal ved infusjonsdoser opptil 40 μg/kg/minutt, hos friske frivillige og hjertepasienter.
Proteinbinding: 54% til serumproteiner, hhv. 20% og 34% til albumin og α1-syreglykoprotein.
Fordeling: Hovedsakelig i ekstracellulærvæsken. Vd er 391 ± 155 ml/kg.
Halveringstid: Eliminerings t1/2 52 ± 16 minutter. Clearance er ca. 5,2 ± 1,3 ml/kg/minutt. Ved nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh 7-11) er clearance 26% av clearance hos friske. Clearance reduseres hos alvorig syke barn. Basert på farmakokinetisk modellering var clearance 50% lavere enn hos friske voksne. Farmakokinetiske data for populasjonen indikerer at infusjonshastigheten bør justeres i forhold til kroppsvekten. Basert på farmakokinetisk modellering av populasjonen, hadde pasienter med forhøyet bilirubin gjennomsnittlig 80% lavere clearance enn barn med normale bilirubinnivåer.
Metabolisme: I leveren. Den viktigste metabolitt utviser 40 ganger svakere antitrombineffekt enn argatroban.
Utskillelse: Ca. 65% via feces, ca. 22% via urin.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares i ytterkartong for å beskyttes mot lys. Fortynnede oppløsninger bør ikke utsettes for direkte sollys. Skal ikke oppbevares i kjøleskap eller fryses. Fortynnet oppløsning: Ferdig bruksoppløsning bør ikke oppbevares mer enn 24 timer ved 2-8°C. Preparatet bør brukes umiddelbart.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Novastan, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
100 mg/ml2,5 ml (hettegl.)
021624
-
-
4116,30C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 28.05.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

20.02.2019