KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE 100 mg/ml: Hvert hetteglass inneh.: Argatroban 250 mg, sorbitol, vannfri etanol, vann til injeksjonsvæsker.
Indikasjoner
Antikoagulering hos voksne med heparinindusert trombocytopeni type II som behøver parenteral antitrombotisk behandling. Diagnosen bør bli bekreftet av HIPAA (heparinindusert blodplateaktiveringstest) eller en tilsvarende test. Imidlertid må en slik bekreftelse ikke forsinke oppstart av behandlingen.Dosering
Behandling bør initieres av lege som har erfaring med koagulasjonssykdommer.Startdose for voksne pasienter med HIT type II og normal leverfunksjon: 2 μg/kg/minutt som kontinuerlig infusjon (se Administrering). Før administrering skal heparinbehandlingen stoppes og en basislinje for APTT-verdier utarbeides. Standardanbefalinger for overvåkning og dosejustering følges. Overvåkning: Generelt skal behandling overvåkes ved å bruke aktivert partiell tromboplastintid (APTT). Tester av antikoaguleringseffektene (inkl. APTT) oppnår likevekt innen 1-3 timer etter start. APTT bør være 1,5-3 ganger basislinjeverdien ved start, men ikke overskride 100 sekunder. APTT bør kontrolleres 2 timer etter påbegynt infusjon, deretter minst 1 gang daglig. Dosejustering: Dosen kan justeres inntil likevekt av APTT er innenfor det ønskede terapeutiske området. Ved økt APTT (>3 ganger basislinjen eller 100 sekunder), skal infusjonen stoppes inntil APTT er innenfor 1,5-3 ganger basislinjen (typisk innen 2 timers opphold i infusjonen), og ved gjenoppstart av infusjonen brukes halvparten av tidligere infusjonsmengde. APTT bør kontrolleres igjen etter 2 timer. Maks. anbefalte dose er 10 μg/kg/minutt. Maks. anbefalt behandlingsvarighet er 14 dager, selv om det er begrenset klinisk erfaring for administrering i lengre perioder.
Pasienter med HIT type II etter hjertekirurgi og kritisk syke pasienter: Basert på begrensede data kan behandling av pasienter med HIT type II etter hjertekirurgi og kritisk syke/intensivpasienter med organsvikt (multippel) startes med en infusjonshastighet på 0,5 μg/kg/minutt (maks. 10 μg/kg/minutt) og justeres til målområdet for APTT på 1,5-3 ganger baseline (ikke over 100 sekunder), se Administrering. Hos kritisk syke/intensivpasienter med alvorlig (multippel) organsvikt (SOFA-II APACHE-II eller tilsv.) anbefales redusert vedlikeholdsdose. Klinisk status, særlig akutte endringer i leverfunksjon, må vurderes, og infusjonshastigheten justeres nøye for ønsket APTT, se Administrering. Økt overvåkningsfrekvens anbefales for å sikre målverdier for APTT.
Pasienter med HIT type II som gjennomgår perkutan koronar intervensjon (PCI): Basert på begrensede data kan behandling innledes med en bolusdose på 350 μg/kg over 3-5 minutter etterfulgt av infusjonsdose på 25 μg/kg/minutt. ACT sjekkes 5-10 minutter etter fullført bolusdose. Prosedyren kan fortsette hvis ACT er >300 sekunder. Hvis ACT er <300 sekunder, bør ekstra bolusdose på 150 μg/kg administreres, infusjonshastighetene økes til 30 μg/kg/minutt og ACT sjekkes 5-10 minutter senere. Hvis ACT er >450 sekunder, reduseres infusjonshastigheten til 15 μg/kg/minutt og ACT-verdier sjekkes 5-10 minutter senere. Ved oppnådd terapeutisk ACT mellom 300 og 450 sekunder gis infusjonsdosen til prosedyren er fullført. Se SPC for ytterligere informasjon.
Overgang til oral antikoagulasjonsbehandling: Bruk av orale antikoagulanter (av kumarintypen) bør utsettes inntil det er vesentlig tilbakegang av trombocytopeni (f.eks. blodplater >100 × 109/liter), for å unngå kumarinassosiert mikrovaskulær trombose og venøs koldbrann i ekstremiteter. Den tilsiktede vedlikeholdsdose bør startes uten bolusdose. Kombinert behandling med argatroban og orale antikoagulantia (av kumarintypen) er anbefalt i minimum 5 dager. INR bør måles daglig ved samtidig administrering av orale antikoagulanter. INR-målinger bør gjentas 4-6 timer etter avsluttet argatrobanbehandling. Dersom INR er under ønsket terapeutisk område, må argatrobaninfusjonen gjenopptas og prosedyren gjentas daglig, inntil ønsket terapeutisk område nås, ved bruk av orale antikoagulanter alene. Ved doser >2 μg/kg/minutt bør argatrobandosen midlertidig reduseres til 2 μg/kg/minutt, for å forbedre forutsigbarheten av INR ved bruk av orale antikoagulanter alene. INR bør måles 4-6 timer etter reduksjon av argatrobandosen. INR bør være innenfor det terapeutiske området (iht. type test) i minimum 2 dager før argatroban seponeres.
Quick PT-test: Kombinert administrering med orale antikoagulantia av kumarintypen forårsaker en additiv effekt på INR. INR avhenger både av argatrobandosen og «International Sensitivity Index» (ISI) for tromboplastinreagenset som benyttes. Ved kombinert behandling og argatrobandoser opptil 2 μg/kg/minutt, kan argatrobanbehandlingen vanligvis stoppes når INR kommer opp mot 4. Se SPC for ytterligere informasjon.
Owren PT-test: Ingen klinisk signifikant effekt på INR ved ca. 2 μg/kg/minutt, høyere konsentrasjon kan resultere i en økning av INR. Målverdiene bør være de samme som er anbefalt når orale antikoagulantia brukes alene, dvs 2-3. Se SPC for ytterligere informasjon.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Kontraindisert ved alvorlig nedsatt leverfunksjon.
Ved moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) anbefales en startdose
på 0,5 μg/kg/minutt (se Administrering). APTT bør nøye kontrolleres
og dosen justeres etter kliniske indikasjoner, se SPC for ytterligere
informasjon. For pasienter med nedsatt leverfunksjon som gjennomgår
PCI er doseringsinformasjon ikke tilgjengelig, og behandling med argatroban
er ikke anbefalt. Nedsatt nyrefunksjon: Standard startdose som for voksne. Basert på
begrensede data kan behandling ved hemodialyse startes med bolus (250
μg/kg) etterfulgt av kontinuerlig infusjon på 2 μg/kg/minutt.
Infusjonen stanses 1 time før prosedyreslutt. Målområdet for ACT er
170-230 sekunder (målt med haemotec-enheten). Bolusdose er ikke nødvendig
hos pasienter som allerede behandles med argatroban. Barn og ungdom <18 år: Begrensede data foreligger. Sikker og effektiv
dose eller effektivt målområde for APTT eller aktivert koagulasjonstid
(ACT) er ikke fastslått. Hos alvorlig syke barn med normal leverfunksjon
anbefales innledende kontinuerlig infusjon på 0,75 μg/kg/minutt.
Ved nedsatt leverfunksjon anbefales redusert startdose på 0,2 μg/kg/minutt.
Dosen justeres til målverdiene for APTT 1,5-3 ganger baseline, ikke
over 100 sekunder. Eldre: Standard startdose som for voksne.
Tilberedning/Håndtering: Innholdet i hvert 2,5 ml hetteglass skal fortynnes
100 ganger ved å blande med 250 ml fortynningsmiddel. Fortynnes i
natriumklorid infusjonsvæske 9 mg/ml (0,9%), glukose infusjonsvæske
50 mg/ml (5%) eller natriumlaktat intravenøs infusjonsblanding, til
en endelig konsentrasjon på 1 mg/ml. Hetteglass er kun til engangsbruk.
Den ferdige oppløsningen blandes ved gjentatt vending opp-ned av blandingspose
eller flaske i 1 minutt. Ved tillaging kan oppløsningen vise svak,
men kortvarig blakking pga. dannelsen av mikroutfelling som raskt
vil løse seg opp ved risting. pH i den intravenøse oppløsningen er
3,2-7,5 når fortynnet som anbefalt. Dersom oppløsningen er blakket
eller dersom det oppdages uløselig utfelling, skal hetteglasset kastes.
Ubrukt preparatet eller avfallsmateriale må kastes ifølge lokale krav.
Administrering: Konsentratet (250 mg/2,5 ml) må fortynnes 100
ganger før infusjon, til en sluttkonsentrasjon på 1 mg/ml (se Tilberedning/Håndtering).
Gis i.v. ved kontinuerlig infusjon. Standardinfusjonshastigheter for
anbefalt startdose (2 μg/kg/minutt), og for pasienter med moderat
nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B), etter hjertekirurgi og kritisk
syke (0,5 μg/kg/minutt) er som følger:
Se øvrige indikasjoner og pasientgrupper eller SPC for andre
doseringer og infusjonshastigheter enn de nevnt under Administrering.
Kroppsvekt (kg) | Infusjonshastighet (ml/time) | |
---|---|---|
| 2 μg/kg/minutt | 0,5 μg/kg/minutt |
50 | 6 | 1,5 |
60 | 7 | 1,8 |
70 | 8 | 2,1 |
80 | 10 | 2,4 |
90 | 11 | 2,7 |
100 | 12 | 3 |
110 | 13 | 3,3 |
120 | 14 | 3,6 |
130 | 16 | 3,9 |
140 | 17 | 4,2 |
Kontraindikasjoner
Kjent overfølsomhet for innholdsstoffene. Ukontrollert blødning. Alvorlig nedsatt leverfunksjon.Forsiktighetsregler
Generell økning i blødningstendens. Uventet fall i hematokrit, blodtrykk eller ethvert annet uforklarlig symptom, bør henlede oppmerksomheten på muligheten for blødning. Brukes med ekstrem forsiktighet ved sykdomstilfeller og andre omstendigheter der det er økt fare for blødninger. Dette inkl. behandling for alvorlig hypertensjon, diabetisk retinopati, umiddelbart etter lumbalpunktur, spinalanestesi, større operasjoner (spesielt der hjerne, ryggmarg eller øyne er involvert), hematologiske tilstander i forbindelse med økt blødningstendens som blødningssykdommer, og gastrointestinale skader som ulcerasjon. Parenterale antikoagulanter: Bruk av parenterale antikoagulanter bør avsluttes før administrering av argatroban. Når argatrobanbehandling skal påbegynnes etter avsluttet heparinbehandling, bør tilstrekkelig tid avsettes til at heparineffekten på APTT nedsettes (1-2 timer). Nedsatt leverfunksjon: Start med lavere dose og forsiktig titrering. Ved opphør av argatrobaninfusjon vil full reversering av antikoagulanteffekten kunne kreve lengre tid enn 4 timer pga. nedsatt utskillelse av argatroban. Hjelpestoffer: Preparatet inneholder etanol. En 70 kg pasient som får maks. anbefalte daglige dose (10 μg/kg/minutt), vil få en dose på ca. 4 g etanol. Det er lite sannsynlig at dette vil ha klinisk relevans mht. pasientens evne til å kjøre bil og bruke maskiner. Inneholder sorbitol. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse bør ikke bruke dette legemidlet.Interaksjoner
Graviditet, amming og fertilitet
Graviditet: Risiko er ikke klarlagt. Økt blødningsrisiko.
Inneholder etanol. Bør bare brukes under graviditet dersom klart nødvendig.
Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Dyrestudier
har vist høyere nivåer i brystmelk enn i blodet hos moren. Amming
er ikke anbefalt under behandlingen.
Bivirkninger
Blødningskomplikasjoner utgjør den viktigste bivirkningen,
større blødninger 5,5% og mindre blødninger 38,9%. Hyppigheten av
større blødninger er nesten 3 ganger høyere hos de pasientene der
APTT-nivået overskrider >3 ganger basislinjeverdien.
Organklasse | Bivirkning |
Blod/lymfe | |
Vanlige | Anemi |
Mindre vanlige | Koagulopati, leukopeni, trombocytopeni |
Ukjent frekvens | Hjerneblødning |
Gastrointestinale | |
Vanlige | Kvalme |
Mindre vanlige | Diaré, dysfagi, forstoppelse, gastritt, gastrointestinal blødning, melena, oppkast, tungesykdom |
Generelle | |
Mindre vanlige | Fatigue, feber, perifert ødem, reaksjon på applikasjonsstedet, reaksjon på injeksjonsstedet, smerte |
Hjerte | |
Mindre vanlige | Hjerteflimmer, hjerteinfarkt, hjertestans, hypertensjon, hypotensjon, perikardeffusjon, supraventrikulær arytmi, takykardi, ventrikkeltakykardi |
Hud | |
Vanlige | Purpura |
Mindre vanlige | Alopesi, bulløs dermatitt, hudlidelse, hyperhidrose, urticaria, utslett |
Infeksiøse | |
Mindre vanlige | Infeksjon, urinveisinfeksjon |
Kar | |
Vanlige | Blødning, dyp venetrombose |
Mindre vanlige | Flebitt, overflatisk tromboflebitt i ben, perifer embolisme, perifer iskemi, sjokk, tromboflebitt, trombose |
Lever/galle | |
Mindre vanlige | Gulsott, hepatomegali, hyperbilirubinemi, leversvikt, unormal leverfunksjon |
Luftveier | |
Mindre vanlige | Dyspné, hikke, hypoksi, lungeemboli, pleuraeffusjon, pulmonal blødning |
Muskel-skjelettsystemet | |
Mindre vanlige | Muskelsvakhet, myalgi |
Nevrologiske | |
Mindre vanlige | Cerebrovaskulær hendelse, hodepine, svimmelhet, synkope, taleforstyrrelse |
Nyre/urinveier | |
Mindre vanlige | Hematuri, nyresvikt |
Psykiske | |
Mindre vanlige | Forvirring |
Skader/komplikasjoner | |
Mindre vanlige | Sårsekresjon |
Stoffskifte/ernæring | |
Mindre vanlige | Anoreksi, hypoglykemi, hyponatremi |
Undersøkelser | |
Mindre vanlige | Redusert antall koagulasjonsfaktorer, redusert protrombinnivå, økt ALAT, økt ALP i blod, økt ASAT, økt LDH i blod, økt koaguleringstid |
Øre | |
Mindre vanlige | Døvhet |
Øye | |
Mindre vanlige | Synsforstyrrelse |
Frekvens | Bivirkning |
Vanlige | |
Blod/lymfe | Anemi |
Gastrointestinale | Kvalme |
Hud | Purpura |
Kar | Blødning, dyp venetrombose |
Mindre vanlige | |
Blod/lymfe | Koagulopati, leukopeni, trombocytopeni |
Gastrointestinale | Diaré, dysfagi, forstoppelse, gastritt, gastrointestinal blødning, melena, oppkast, tungesykdom |
Generelle | Fatigue, feber, perifert ødem, reaksjon på applikasjonsstedet, reaksjon på injeksjonsstedet, smerte |
Hjerte | Hjerteflimmer, hjerteinfarkt, hjertestans, hypertensjon, hypotensjon, perikardeffusjon, supraventrikulær arytmi, takykardi, ventrikkeltakykardi |
Hud | Alopesi, bulløs dermatitt, hudlidelse, hyperhidrose, urticaria, utslett |
Infeksiøse | Infeksjon, urinveisinfeksjon |
Kar | Flebitt, overflatisk tromboflebitt i ben, perifer embolisme, perifer iskemi, sjokk, tromboflebitt, trombose |
Lever/galle | Gulsott, hepatomegali, hyperbilirubinemi, leversvikt, unormal leverfunksjon |
Luftveier | Dyspné, hikke, hypoksi, lungeemboli, pleuraeffusjon, pulmonal blødning |
Muskel-skjelettsystemet | Muskelsvakhet, myalgi |
Nevrologiske | Cerebrovaskulær hendelse, hodepine, svimmelhet, synkope, taleforstyrrelse |
Nyre/urinveier | Hematuri, nyresvikt |
Psykiske | Forvirring |
Skader/komplikasjoner | Sårsekresjon |
Stoffskifte/ernæring | Anoreksi, hypoglykemi, hyponatremi |
Undersøkelser | Redusert antall koagulasjonsfaktorer, redusert protrombinnivå, økt ALAT, økt ALP i blod, økt ASAT, økt LDH i blod, økt koaguleringstid |
Øre | Døvhet |
Øye | Synsforstyrrelse |
Ukjent frekvens | |
Blod/lymfe | Hjerneblødning |
Overdosering/Forgiftning
Symptomer: Usedvanlig stor antikoagulering, med eller
uten blødning.
Behandling: Generell og symptomatisk behandling. Ved livstruende
blødning: Seponer preparatet umiddelbart, bestem APTT og andre koagulasjonsparametere.
Usedvanlig stor antikoagulering, med eller uten blødning, ikke livstruende:
Kontrolleres ved å nedsette infusjonsraten. Antikoagulasjonsparametere
returnerer vanligvis til basislinjen 2-4 timer etter seponering. Reverseringen
kan ta lengre tid ved nedsatt leverfunksjon.
Egenskaper
Klassifisering: Direkte trombinhemmer, syntetisk L-argininderivat.
Virkningsmekanisme: Bindes selektivt og reversibelt til trombin.
Inhiberer både fri og koagelbundet trombin. Har antikoagulanteffekt
uavhengig av antitrombin III og inhiberer fibrindannelse, aktivering
av koaguleringfaktorene V, VIII og XIII, aktivering av protein C og
plateaggregasjon. Innvirker ikke på heparininduserte antistoffer.
Absorpsjon: Antikoaguleringseffekt oppnås innen 1-3 timer
og opprettholdes inntil infusjonen avsluttes eller dosen justeres.
Konsentrasjonen i plasma er doseproposjonal ved infusjonsdoser opptil
40 μg/kg/minutt, hos friske frivillige og hjertepasienter.
Proteinbinding: 54% til serumproteiner, hhv. 20% og 34% til
albumin og α1-syreglykoprotein.
Fordeling: Hovedsakelig i ekstracellulærvæsken. Vd er
391 ± 155 ml/kg.
Halveringstid: Eliminerings t1/2 52 ± 16 minutter.
Clearance er ca. 5,2 ± 1,3 ml/kg/minutt. Ved nedsatt leverfunksjon
(Child-Pugh 7-11) er clearance 26% av clearance hos friske. Clearance
reduseres hos alvorig syke barn. Basert på farmakokinetisk modellering
var clearance 50% lavere enn hos friske voksne. Farmakokinetiske data
for populasjonen indikerer at infusjonshastigheten bør justeres i
forhold til kroppsvekten. Basert på farmakokinetisk modellering av
populasjonen, hadde pasienter med forhøyet bilirubin gjennomsnittlig
80% lavere clearance enn barn med normale bilirubinnivåer.
Utskillelse: Ca. 65% via feces, ca. 22% via urin.
Sist endret: 28.05.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)
Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:
20.02.2019