Legemidler og miljø

Publisert med tillatelse fra Norsk legemiddelhåndbok.

Merete Grung og Kevin V. Thomas, NIVA.

Utvikling av nye legemidler har medført at vi har fått mange behandlingsalternativer som bidrar til økt livskvalitet. Som en konsekvens av dette har legemiddelforbruket i Norge økt jevnt i de senere årene. Samtidig har det vokst frem en oppmerksomhet om hva som skjer med legemidler i miljøet, og vi har tatt inn over oss at det er viktig å tilpasse vår aktivitet slik at miljøet ikke tar skade. I tillegg til legemidlenes tilsiktede effekter kan de medføre uønskede utfall (bivirkninger), og kan også påvirke andre organismers biologiske prosesser. Dette betyr at legemidler kan være en potensiell miljørisiko, etter at de har forlatt kroppen og havnet i naturens kretsløp.

I de senere årene er det stadig flere vitenskapelige rapporter om funn av legemidler i miljøet. Mange av undersøkelsene har vært utført i eller nedenfor renseanlegg. Men det er også gjort funn av legemidler i vassdrag, fjorder og i slam fra renseanlegg. Også i organismer som lever i vann, f.eks. fisk og blåskjell, er det funnet målbare konsentrasjoner av legemidler. I noen produksjonsland med få utslippskontroller, f.eks. India, har det vært rapportert svært høye konsentrasjoner av legemidler nedstrøms legemiddelfabrikker. Det har også vært reist spørsmål om utvikling av antibiotikaresistens som følge av at naturlige bakteriepopulasjoner eksponeres for høye konsentrasjoner av antibiotika nedstrøms produksjonsanlegg. Det er f.eks. målt svært høye nivåer av ciprofloksacin i nærheten av Hyderabad (India).

Kanskje det mest kjente eksemplet på miljøeffekter av legemidler er den dramatiske nedgangen i gribbepopulasjonen i India og Pakistan som ble rapportert i 2004. Nedgangen var på 95-99%, og tre arter av gribber ble utryddet i enkelte områder. Etter hvert fant man at årsaken var akutt nyresvikt pga. eksponering for diklofenak. Diklofenak ble brukt som betennelsesdempende middel i kveg. Gribbene fikk i seg diklofenak ved å spise kveg som var behandlet med diklofenak. Det er nå funnet et annet NSAID (meloksikam) som er langt mindre toksisk for gribbene, og diklofenak ble forbudt i veterinærmedisin i India, Pakistan og Nepal i 2006. Undersøkelser viser at det har vært en nedgang både i konsentrasjon og hyppighet av påvisning av diklofenak i dødt kveg. Dette har medført at nedgangen i gribbepopulasjonene er noe bremset, men det ble fremdeles målt en nedgang på 18 % pr. år i 2011, og det blir vurdert om ytterligere virkemidler må tas i bruk.

Legemidler spres i miljøet på ulike måter, se figur 1. Den vanligste måten legemidler og metabolitter havner i miljøet på er ved normal bruk. Etter at legemidlet og/eller metabolitten(e) skilles ut i urin og/eller avføring, havner de i avløpsvannet. Noen av legemidlene vil normalt fjernes helt eller delvis i renseanlegg, men ikke alle. Disse vil derfor føres videre til vassdrag og fjorder, eller de havner i slammet fra renseanleggene. Andre tilførselsveier kan være utslipp i forbindelse med produksjon/tilvirkning, eller at legemidler spyles ned i vask/toalett eller kastes. I de to første tilfellene havner legemidlene i avløpsvann, mens fra avfallsdeponier vil legemiddelrester etter hvert sive ut i jordsmonn og i vann.

I Norge har vi god kjennskap til utviklingen i legemiddelforbruket over tid. Den grossistbaserte legemiddelstatistikken omfatter alt salg av legemidler fra grossister til apotek, sykehus og dagligvare. I internasjonal sammenheng er oversikten over legemiddelforbruket i Norge svært god. DDD - definert døgndose - brukes som en kvantitativ måleenhet ved presentasjon av data over legemiddelforbruk i Norge. Tall & fakta 2015 viser at acetylsalisylsyre, atorvastatin, og simvastatin er de mest brukte legemidlene, med hhv. 87, 83 og 48 DDD pr. 1000 innbygger pr. år. Grovt estimert betyr det at 5-10% av befolkningen bruker disse legemidlene daglig, hvis vi forutsetter at alle bruker én DDD daglig. DDD-verdiene varierer fra legemiddel til legemiddel, noen legemidler er svært potente og gis i lave doser, mens andre gis i høye doser. Bedømt ut fra mengder av legemidler som selges i Norge hvert år, basert på vekt, er bildet et annet. Legemidlet som da er øverst på listen er paracetamol, som det ble brukt mer enn 190 tonn av. Det ble også brukt mye ibuprofen (over 30 tonn), mens forbruket av acetylsalisylsyre var på over 12 tonn. Selv om dette kanskje virker mye, er det ikke nødvendigvis et miljøproblem dersom legemidlet er ufarlig eller f.eks. brytes raskt ned i naturen.

Med miljøfare menes de iboende egenskapene til stoffet. Vi er spesielt opptatt av om stoffet kan brytes ned i naturen, om stoffet har et potensial for å lagres i fettvev, og ikke minst giftigheten av stoffet. Dette er kjent som de såkalte PBT-egenskapene (fra engelsk for Persistence, Bioaccumulation and Toxicity). Hvorfor vi skal ta hensyn til giftigheten av et stoff er ikke vanskelig å forstå. De andre egenskapene trenger kanskje en nærmere forklaring. Dersom et legemiddel brytes raskt ned til ufarlige stoffer i naturen, anser vi stoffet for å være mindre miljøfarlig enn et som bruker lang tid på å brytes ned. Grunnen til at vi er opptatt av om stoffer kan lagres i fettvev, er at slike stoffer ofte er vanskelige å skille ut. Konsekvensen er at komponentene akkumuleres i organismer, og vil derfor oppkonsentreres i næringskjeden. Med miljørisiko mener vi en integrasjon av de to begrepene konsekvens og sannsynlighet. Risikoen er høy dersom det er stor sannsynlighet for at en alvorlig hendelse skal inntreffe. På samme måte er risikoen lav dersom det er lav sannsynlighet for at en lite alvorlig hendelse skal inntreffe. Dette er forsøkt illustrert i Tabell 1, der miljørisiko kan avleses som en funksjon av konsekvens og sannsynlighet.

For legemidler er det PBT-egenskapene (= konsekvens i tabellen) i kombinasjon med miljøkonsentrasjon (= sannsynlighet i tabellen) som utgjør miljørisikoen. Stoffer med en høy giftighet utgjør ikke nødvendigvis en stor risiko for miljøet dersom utslippet er lite. Et eksempel på dette er at cellegifter, som er svært toksiske, gis til få pasienter. Miljøkonsentrasjonen blir derfor svært lav, og miljørisikoen er ikke så høy som man kunne forvente ved bare å se på giftigheten av legemidlene. På den andre siden er det også slik at miljørisikoen til et mindre potent legemiddel som brukes av mange, lett kan overses dersom man kun vurderer miljøfarligheten til substansen.

Siden det aller meste av legemidler etter hvert havner i vann, er det vanlig å bedømme giftigheten av legemidlet overfor vannlevende organismer. Mange studier av giftigheten av kjemikalier, deriblant legemidler, er gjort på akutt toksisitet (dødelighet). Det er få legemidler som er akuttoksiske for vannlevende organismer. Imidlertid er problemet med legemidler at det tilføres miljøet hele tiden; det er en jevn tilførsel via avløpsvannet. Dette betyr at langtidsvirkninger ved lave konsentrasjoner er viktigere enn akutt giftighet ved høyere konsentrasjoner. For svært mange legemidler mangler opplysninger om effekter av kronisk eksponering. I en av de få undersøkelsene på langtidseffekter som er gjennomført, ble det observert reproduksjonstoksisitet. I noen tilfeller opptrer effektene ved konsentrasjoner som er målt i miljøet.

I det nye regelverket for risikovurdering av legemidler i EU, utarbeidet av EMA (European Medicines Agency), skal alle giftighetstestene være på kroniske effekter, det vil si at de testes over en lengre del av organismenes livsløp. Det er også et krav at giftighetstester gjøres på flere typer organismer fra minst tre trofiske nivåer (ulik plassering i næringskjeden). Det er vanlig å benytte alger, vannlopper (dafnier) og fisk i disse testene. Etter regelverket skal det gjennomføres en bestemmelse av veksthemning på alger, en reproduksjonstest på vannlopper samt en giftighetstest på et tidlig livsstadium av fisk (tidlige livsstadier av fisk er mer sårbare enn voksne individer). Regelverket gjelder kun for nye legemidler/virkestoffer, og derfor mangler data for en rekke eksisterende legemidler.

Et vanlig utgangspunkt er å finne den høyeste konsentrasjonen av legemidlet i vann som forventes å ikke gi negative konsekvenser for organismene. Denne konsentrasjonen kalles PNEC (Predicted No Effect Concentration). Giftighetstestene er internasjonalt standardiserte, og gjennomføres i laboratorier med strenge krav til kvalitetssikring. PNEC-konsentrasjonen til et legemiddel sammenlignes deretter med den konsentrasjonen som man forventer å finne i norske vannforekomster. Konsentrasjonen som forventes å finnes i miljøet kalles PEC (Predicted Environmental Concentration). Konsentrasjonen av legemidler i miljøet kan estimeres på bakgrunn av volum av legemiddelforbruk og vannforbruk. Det er vanlig å sette opp følgende forhold mellom de to konsentrasjonene:

Dersom brøken er mindre enn 1, vil det si at forventet legemiddelkonsentrasjon er mindre enn den konsentrasjonen som gir negative effekter på organismer i vann (PEC < PNEC). Jo mindre brøken er, desto mindre effekt forventes legemidlet å ha i miljøet. Dersom brøken er større eller lik 1, betyr det at konsentrasjonen i vann er høyere enn den konsentrasjonen som regnes som sikker (ikke giftig) for organismer i vann. Her forventer vi å se en effekt på vannlevende organismer. Jo høyere brøken er, desto mer alvorlige miljøeffekter forventer vi å finne.

Legemidler kan brytes ned i naturen på ulike måter. Biologisk nedbrytning skjer ved hjelp av mikroorganismer i vann og jord. Ikke-biologisk nedbrytning skjer ved hjelp av kjemiske reaksjoner eller av sollys. I likhet med giftighetstester, finnes det standardiserte laboratorietester for nedbrytbarheten av ulike forbindelser. Det finnes ulike klassifiseringer av nedbrytbarhet, i mange av testene vil det oppgis en halveringstid.

Stoffer som lagres i fettvev har organismer ofte vanskelig for å skille ut. Konsekvensen er at stoffene akkumuleres. Dette kan gjenta seg oppover i næringskjeden og være alvorlig for organismer på toppen av næringskjeden. For enkelte miljøgifter er det påvist svært høye konsentrasjoner i toppredatorer. Mest kjent er de høye nivåene av miljøgifter i isbjørn. På samme måte som for nedbrytbarhet, finnes det tester for potensialet for bioakkumulering.

Sverige var et av pionerlandene for vurdering av miljøaspektet ved bruk av legemidler, og var det første landet som innførte en frivillig miljøklassifisering av legemidler. Klassifiseringen er presentert på internettsiden www.fass.se. Bak denne nettsiden står Läkemedelsindustriföreningens Service AB, (LIF), som er bransjeorganisasjonen for forskende legemiddelforetak i Sverige. Miljøinformasjonen på sidene til www.fass.se bygger på data fra legemiddelindustrien. I 2005 ble de første dataene publisert, og nå har legemidlene under de fleste ATC-kodene gjennomgått en miljøklassifisering. På disse nettsidene kan man finne informasjon om hvordan ulike legemidler er miljøklassifisert, og hvilke grenser de har for de ulike klassifiseringene. Alle klassifiseringene er bygget på forholdet mellom PEC/PNEC. Det er viktig å huske på at PEC (miljøkonsentrasjon) vil være litt forskjellig i Sverige og i Norge, ettersom legemiddelforbruket ikke er likt i Sverige og i Norge. Konsentrasjonen som regnes som sikker for vannlevende organismer (PNEC), vil selvfølgelig være den samme i Norge og i Sverige.

I mai 2023 hadde om lag 966 forskjellige virkestoff gjennomgått en miljøvurdering i Sverige. 691 av disse ble ikke underkastet klassifisering fordi det dreide seg om vitaminer, elektrolytter, eller fordi data manglet osv. Det betyr at om lag 275 virkestoff har gjennomgått en full risikovurdering med tanke på miljøet.

De svenske miljødataene publisert på www.fass.se er nå tatt i bruk av Felleskatalogen AS for beregning av miljørisiko i Norge. Tall for legemiddelforbruket (salgsvekt i kg) i Norge for 2022 er levert av Farmastat.

Konsentrasjonen i vann estimeres ved å ta det totale forbruket av et legemiddel i løpet av et år og dividere med befolkningens vannforbruk (= mengden avløpsvann) i løpet av samme tidsperiode. I avløpssystemet fortynnes vanligvis konsentrasjonen noe, og vanligvis regner vi med at fortynningsgraden er på 10. Dette er en etablert vitenskapelig metode for å estimere miljøkonsentrasjoner, men er selvfølgelig en forenkling av virkeligheten. I følge Statistisk sentralbyrå var vannforbruket i Norge på 206 liter per person per dag i 2014. Det er en rekke antagelser som ligger til grunn for å estimere en miljøkonsentrasjon på denne måten, bl.a. at alt legemiddel som er solgt blir brukt og at mengden forbrukt legemiddel fordeler seg jevnt over året og i befolkningen, og at renseanleggene ikke fjerner noe av legemidlene. Det er stor variasjon i rensegrad siden renseanlegg kan være alt fra svært enkle anlegg til høygradig rensing med kjemiske og/eller biologiske rensetrinn. I Norge er halvparten av befolkningen tilknyttet et renseanlegg med høygradig rensing. De estimerte miljøkonsentrasjonene må regnes som maksimumskonsentrasjoner siden metabolisme, nedbrytning eller rensing ikke er vurdert.

For å beregne PNEC er det vanlig å ta hensyn til den organismen som er mest følsom for legemidlet, slik at man følger føre-var-prinsippet. Siden PNEC beregnes på tester av organismer i laboratoriet, er det vanlig å legge på en sikkerhetsfaktor ved beregning av PNEC for å ta høyde for at organismer i naturen kan være mer følsomme enn de det er gjort tester på. Jo mer data på toksisitet som finnes, desto lavere blir sikkerhetsfaktoren. Hvor høy denne sikkerhetsfaktoren skal være, er bestemt i EUs regelverk for miljørisikovurderinger. Dersom man har tester for langtidstoksisitet for tre trofiske nivåer i næringskjeden, er sikkerhetsfaktoren 10. Dersom det kun er gjort tester av akutt giftighet for én organisme, er sikkerhetsfaktoren satt til 1000. Jo mer sikker man er på at den mest følsomme organismen er funnet, jo lavere er sikkerhetsfaktoren.

Ved å sammenligne den konsentrasjonen som man vil forvente å finne i miljøet (PEC) med den konsentrasjonen som regnes som trygg for vannlevende organismer (PNEC), kan vi si noe om miljørisikoen for et virkestoff. Dersom PEC/PNEC er mindre enn 1, betyr det at miljørisikoen for virkestoffet anses for å være liten. Dersom PEC/PNEC er større en 1, betyr det at det er en miljørisiko.

Risikovurderingen som er presentert i dette kapitlet, er basert på estimerte miljøkonsentrasjoner. Dette gjøres fordi vi i Norge har tilgang til data over totalsalg av legemidler. Det er imidlertid viktig å huske på at det ved beregningene er gjort en forutsetning om at forbruket er jevnt fordelt i befolkningen og over året. Dette vet vi at ikke er tilfelle, slik at regionale forskjeller og årstidsvariasjoner vil forekomme. For eksempel vet vi at forbruket av allergimedisiner er høyere på våren/sommeren, og at det vil være regionale forskjeller for når sesongen inntreffer. Dette ser vi tydelig i figur 2, der forskere fra NIVA har målt forekomst av allergimedisinen cetirizin (virkestoffet i Zyrtec) i et renseanlegg nær Oslo.

I en risikovurdering regnes alltid målte miljøkonsentrasjoner for å være viktigere enn estimerte miljøkonsentrasjoner. Selv om det til nå har vært gjennomført få målinger av legemidler i det norske miljøet, er dette i ferd med å endre seg. Analysemetodene som finnes i dag er pålitelige og sensitive. I nær fremtid vil vi derfor vite mer om hvilke konsentrasjoner av legemidler vi finner i miljøet i Norge. Dermed vil vi vite mer om legemidler utgjør en miljørisiko i Norge, og ev. hvilke legemidler som utgjør et problem.

Risikovurdering er en ressurskrevende, men nyttig prosess. Ved risikovurdering er det nødvendig å ta hensyn til både hvor mye som slippes ut av legemidlet og hvilke egenskaper legemidlet har. Det er nyttig å følge med på forbruket av legemidler, for dersom det skjer store forandringer, vil miljøkonsentrasjonen også endre seg. Forskning kan også frembringe ny kunnskap slik at vårt bilde av egenskapene til et legemiddel, f.eks. giftigheten, kan endre seg.

I Norge er det ikke gjort like mange undersøkelser av forekomst av legemidler i miljøet som i mange andre europeiske land. I 2006 gjorde NIVA på oppdrag fra Klima- og forurensningsdirektoratet, Klif (tidligere SFT) en undersøkelse av avløpsvann fra to norske sykehus (Rikshospitalet og Ullevål sykehus) for 19 utvalgte legemidler. I samme undersøkelse ble avløpsvannet i renseanlegget (VEAS) som disse to sykehusene sogner til analysert. Både avløpsvannet før og etter rensing, samt slammet fra renseanlegget ble analysert for det samme utvalget av legemidler. Seksten av legemidlene ble påvist i avløpsprøver fra sykehusene og innløpet til VEAS, mens tolv ble påvist i utløpet etter rensing. Det ble utført en enkel risikovurdering basert på de målte verdiene. Med unntak av ciprofloksacin (antibiotikum) som ved enkelte tidspunkter kan utgjøre en akutt miljøfare, ble de andre legemidlene ikke ansett for å utgjøre en miljørisiko.

Det aller meste av legemidler som finnes i avløpsvannet kommer fra vanlige husholdninger. I en oppfølgingsundersøkelse som inkluderte 40 legemidler fra ulike klasser, ble det vist at bidraget i renseanlegget fra de to sykehusene utgjorde en lav andel for de fleste legemidlene (1-2% eller lavere). Kun for ett av legemidlene (propranolol) var bidraget fra sykehusene høyere (11%). Undersøkelsen viser at bidraget fra en punktkilde, som et sykehus, ofte er lite når det er snakk om legemidler. I 2009 ble det på oppdrag av Klif gjennomført en screeningundersøkelse av bl.a. legemidler, veterinærmidler og personlige pleieprodukter i avløpsvann, slamprøver fra renseanlegg, sjøvann, marine sedimenter og i blåskjell. Legemidlene som ble analysert var amitriptylin, atorvastatin, karbamazepin, morfin, naproksen, paracetamol, propranolol, sertralin, spiramycin, tamoksifen og warfarin. Atorvastatin, paracetamol, sertralin og warfarin ble ikke påvist i noen av de media som ble analysert. Det eneste legemidlet som ble påvist i blåskjell, var tamoksifen. Ellers ble de resterende legemidlene påvist i varierende grad i de media som ble analysert. Karbamazepin, naproksen og propranolol ble på bakgrunn av målte konsentrasjoner i resipientene og økotoksikologiske effekter vurdert å være av bekymring for miljøet. I tillegg ble tilstedeværelsen av tamoksifen og morfin vurdert å være av en viss miljømessig bekymring.

En doktorgrad ved Universitetet i Tromsø beskrev forekomst av utvalgte antidepressiver i miljøet. Legemidlene som ble undersøkt var selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) og trisykliske antidepressiver (TCA). Resultatene viste at både TCA og SSRI samt enkelte metabolitter av SSRI ble påvist i avløpsvann. Konsentrasjonene var lave (nanogram/liter nivå), og oversteg ikke 1 µg/liter. Resultatene viste også at renseanlegg som ble undersøkt, ikke var i stand til å fjerne legemidlene fullstendig fra avløpsvannet. Både enkle og mer avanserte rensesystemer ble undersøkt. SSRI ble også påvist i sjøvann, men konsentrasjonene var langt lavere enn det som er antatt å ha en akutt negativ effekt på vannlevende organismer. Også i sjøen utenfor Longyearbyen på Svalbard ble det påvist SSRI, og konsentrasjonene var høyere enn utenfor Tromsø. Forklaringen kan være en kombinasjon av kaldere sjøvann og roligere strømningsforhold. Det ble også gjort en undersøkelse av nedbrytningen av SSRI gjennom kompostering av slam fra avløpsvann. Resultatene viste at SSRIene ble delvis nedbrutt gjennom kompostering, men ingen av stoffene ble fullstendig nedbrutt i løpet av de 21 dagene komposteringseksperimentet ble gjennomført.

Miljøaspektet ved bruk av legemidler bør tydeliggjøres ytterligere, både i befolkningen generelt og blant forskrivere og legemiddelindustri. Tiltak for å minske legemidlenes miljøbelastning må bygges på kunnskap om deres langsiktige effekter. Mer kunnskap om ulike legemidlers potensielle miljøbelastning kan også bidra til en mer miljøvennlig forskrivningspraksis. Det er begrenset kunnskap om hvordan blandinger av legemidler påvirker miljøet. I avløpsvann vil det nødvendigvis være en blanding av flere ulike legemidler, i tillegg til en rekke andre stoffer. Vi vet svært lite om hvilke effekter slike blandinger har på miljøet; de testene som utføres gjøres oftest på enkeltsubstanser. I fremtiden er det derfor et behov for økt kunnskap på dette området. I vurderingen av den svenske modellen ble det fremholdt at erfaringen med bruk av miljørisikovurdering i legemiddelkomiteer som skulle gjøre anbefalinger av førstehåndspreparater var god. Miljørisikovurderingen ble brukt som 2. prioritet etter virkninger på human helse, og komiteene kunne dermed gjøre en miljøvurdering dersom virkestoffer ellers hadde lik virkning. Forskrivere har også mulighet for å gjøre en miljøvurdering mellom ellers like virkestoff.

Følgende punkter vil være viktige for å gjøre bruken av legemidler mer miljøvennlig i fremtiden:

• Økt basiskunnskap
• Økt forskning, spesielt på langtidsvirkninger av legemidler på vannlevende organismer
• Økt miljøhensyn i legemiddellovgivningen
• Kontinuerlig overvåkning av tilførsel av legemidler til miljøet
• Utdanning og informasjon for å stimulere miljøtankegang
• Minske kassering av legemidler
• Forbedre avhendingsrutiner og korrekt avfallsbehandling

På disse internettsidene finnes mer informasjon om miljø og legemidler.
(Lenkene er gitt i alfabetisk rekkefølge)

• www.ema.europa.eu
• www.fass.se
• www.fhi.no
• www.janusinfo.se/beslutsstod/lakemedelochmiljo
• www.klif.no
• www.lakemedelsverket.se
• www.legemiddelforbruk.no
• www.legemiddelverket.no
• www.lovdata.no/dokument/SF/forskrift/2008-05-30-516 Forskrift om registrering, vurdering, godkjenning og begrensning av kjemikalier (REACH). Spesifikasjon av persistens, toksisitet og bioakkumulering er gitt i vedlegg XIII.
• www.mattilsynet.no
• www.miljostatus.no
• www.niva.no
• www.vkm.no

Vitenskapskomiteen for mattrygghet VKM. 2009. Risk assessment of contaminants in sewage sludge applied on Norwegian soils.

Cunningham VL, Buzby M, Hutchinson T, Mastrocco F, Parke N, Roden N. 2006. Effects of human pharmaceuticals on aquatic life: next steps. Environ Sci Technol 40: 3456-62.

EMA European Medicines Agency. 2006. Guideline on the environmental risk assessment of medicinal products for human use. . http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/10/WC500003978.pdf

Galligan, T.H., Amano, T., Prakash, V.M., Kulkarni, M., Shringarpure, R., Prakash, N., Ranade, S., Green, R.E., Cuthbert, R.J., 2014. Have population declines in Egyptian Vulture and Red-headed Vulture in India slowed since the 2006 ban on veterinary diclofenac? Bird Conservation International 24, 272–281. doi:10.1017/S0959270913000580

Grung M, Kallqvist T, Sakshaug S, Skurtveit S, Thomas K. 2008. Environmental assessment of Norwegian priority pharmaceuticals based on the EMEA guideline. Ecotoxicology and environmental safety 71:328-340; doi:10.1016/j.ecoenv.2007.10.015.

Grung, M., Heimstad, E.S., Moe, M., Schlabach, M., Svenson, A., Thomas, K.V., et al. 2008. Human and veterinary pharmaceuticals, narcotics and personal care products in the environment. KLIF report TA 2325-2007.

Grung, M., Källqvist, T., Thomas, K.V. 2007. Initial assessment of eleven pharmaceuticals using the EMEA guideline in Norway, KLIF report TA 2216-2007. 49.

Grung, M., Thomas, K.V. 2010. Miljøpåvirkning av legemidler (G23). I Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2010, pp. 1973-1982.

Kümmerer K. 2001. Pharmaceuticals in the Environment - Sources, Fate, Effects and Risks. Springer.

Langford K, Thomas KV. 2011. Input of selected human pharmaceutical metabolites into the Norwegian aquatic environment. J. Environ. Monit. 13:416; doi:10.1039/c0em00342e

Langford KH, Thomas KV. 2009. Determination of pharmaceutical compounds in hospital effluents and their contribution to wastewater treatment works. Environment international 35: 766–770.

Läkemedelsverket i Sverige. 2004. Miljöpåverkan från läkemedel samt kosmetiska och hygieniska produkter. 286.

Oaks Jl, Gilbert M,Virani MZ, Watson RT, Meteyer CU, Rideout BA et al. Diclofenac residues as the cause of vulture population decline in Pakistan. Nature 2004;427:630-3.

Sakshaug, S., Strøm, H., Berg, C., Litleskare, I., Salvesen Blix, H., Rønning, M., et al. 2011. Legemiddelforbruket i Norge 2006-2010.

Schlabach, M., Dye, C., Kaj, L., Klausen, S., Langford, K., Leknes, H., et al. 2009. Environmental screening of selected organic compounds 2008. Human and hospital-use pharmaceuticals, aquaculture medicines and personal care products.KLIF report TA 2508-2009. 114.

Thomas KV, Dye C, Schlabach M, Langford KH. 2007. Source to sink tracking of selected human pharmaceuticals from two Oslo city hospitals and a wastewater treatment works. J. Environ. Monit. 9:1410; doi:10.1039/b709745j.

Thomas, K.V., Langford, K., Grung, M., Schlabach, M., Dye, C. 2007. Occurrence of selected pharmaceuticals in wastewater effluents from hospitals (Ullevål and Rikshospitalet) and VEAS wastewater treatment works. KLIF report TA 2246-2008. 37.

Vasskog T. Occurence of selected antidepressants in the Norwegian environment. PhD; University of Tromsø: Tromsø; 2008

Wennmalm Å, Gunnarsson B. 2010. Experiences with the Swedish environmental classification scheme. In Green and sustainable pharmacy, pp. 243-249, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg.