KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE 100 mg/ml: 1 ml inneh.: Metotreksat 100 mg, natriumhydroksid, vann til injeksjonsvæsker. Uten konserveringsmiddel.
Indikasjoner
Akutt leukemi. Høymaligne lymfomer. Bensarkom. Maligne trofoblastsvulster. Metastaserte svulster, særlig brystkreft og plateepitelsvulster i lunge-, hode- og halsregionen. Høydosebehandling ved akutt leukemi hos barn, høymaligne lymfomer, bensarkomer, enkelte plateepitelkarsinomer i halsregionen og bronkialcancer. Profylakse mot CNS-affeksjon ved akutt leukemi og høymaligne lymfomer.Dosering
Metotreksat må bare forskrives av leger som har kjennskap til preparatets egenskaper og virkningsmåte. Brukes vanligvis i kombinasjonsterapi. Ved akutt leukemi brukes ofte peroral vedlikeholdsbehandling. Ellers foretrekkes parenteral dosering, som kan gis i.v. og intraarterielt. Dosen beregnes pr. m2 kroppsoverflate. Ved nedsatt nyre- og benmargsfunksjon (f.eks. hos eldre), hos pasienter som tidligere er strålebehandlet mot større deler av benmargen, og til pasienter som har fått langvarig kjemoterapi eller har uttalt benmargsinfiltrasjon (metastaser) doseres med forsiktighet. Metotreksat kan retineres ekstracellulært i pleuravæske, ascites og store tumormasser. Dette kan virke som et reservoar for metotreksat og føre til høye plasmakonsentrasjoner i lang tid og derved store bivirkninger. Antidot (kalsiumfolinat) må gis ved metotreksatdoser overstigende 100 mg. Høydosebehandling defineres som doser >1000 mg. Doseringen er individuell og varierer innen meget vide grenser. Høydoseterapi gis vanligvis som infusjon i løpet av 24 timer. Slik behandling forutsetter tilførsel av kalsiumfolinat samt mulighet for måling av metotreksatkonsentrasjonen i serum.Akutt lymfatisk leukemi: Voksne: 500 mg/m2 kroppsoverflate gis 2 ganger i løpet av induksjonsfasen. Barn: Avhengig av risikogruppe gis inntil 8000 mg/m2 kroppsoverflate i.v. Se også Forsiktighetsregler.
Brystkreft, plateepitelsvulster i lunge- øre-, nese- og halsregionen: Gis i.v. i kombinasjonsterapi ofte i doser på 30-50 mg/m2.
Osteogent sarkom: Kan gis i.v. i doser fra 60-12 000 mg/m2.
Maligne lymfomer: Individuell dosering avhengig av risikogruppe.
Trofoblast tumores: Inntil 1000 mg/m2 kombinert med andre cytostatika med 7-14 dagers intervall. Det gis ytterligere 2 kurer etter at HCG-verdiene er normalisert.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt lever-/nyrefunksjon: Doseres med forsiktighet. Se også Kontraindikasjoner og Forsiktighetsregler. Eldre: Pga. nedsatt lever- og nyrefunksjon og reduserte folatlagre, bør metotreksat brukes med ekstrem forsiktighet til eldre. En dosereduksjon bør vurderes, og disse pasientene bør monitoreres tett for tidlige tegn på toksisitet.
Tilberedning/Håndtering: Skal fortynnes før bruk. Kan direkte tilsettes i.v. infusjon. Blandbart med natriumklorid 9 mg/ml og glukose 50 mg/ml infusjonsvæske. Blandingen skal skje aseptisk, se pakningsvedlegg for ytterligere informasjon. Advarsel til personale som håndterer preparatet: Se spesiallitteratur, f.eks.: Cytostatika i behandling av maligne sykdommer, utgitt av Institutt for farmakoterapi og Den Norske Kreftforening, samt Arbeidstilsynets forskrifter.
Administrering: Gis som i.v. infusjon eller intraarterielt, avhengig av indikasjon, se over.
Kontraindikasjoner
Overfølsomhet for innholdsstoffene. Alvorlig nedsatt lever- og/eller nyrefunksjon. Alvorlig benmargsskade/hematologisk påvirkning. Amming. Alkoholisme. Revmatoide lungeforandringer eller lungelidelser. Ved høydosebehandling: Nedsatt nyrefunksjon, ascites og omfattende pleuraeksudat.Forsiktighetsregler
Dødsfall er rapportert ved bruk av metotreksat i behandling av malignitet, bør derfor kun brukes ved livstruende neoplastiske sykdommer. Bør brukes med ekstrem forsiktighet ved nyresvikt, magesår, ulcerøs kolitt, ulcerøs stomatitt, diaré og hos unge barn og eldre. Gastrointestinal toksisitet: Symptomer på gastrointestinal toksisitet, vanligvis først manifestert som diaré og ulcerøs stomatitt, gjør det nødvendig å avbryte behandlingen. Hvis ikke, kan det forekomme hemoragisk enteritt og død pga. intestinal perforering. Dersom det oppstår oppkast, diaré eller stomatitt som resulterer i dehydrering, bør metotreksat avbrytes inntil bedring. Tumorlysesyndrom (TLS): Som for andre cytostatika kan metotreksat indusere TLS hos pasienter med hurtigvoksende tumorer. Passende støttende og farmakologiske tiltak kan forebygge eller lindre denne tilstanden. Hudreaksjoner: Alvorlige, noen ganger fatale hudreaksjoner som Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og erythema multiforme er rapportert etter noen dager etter administrering av en enkelt eller flere doser av metotreksat. Lungesymptomer: Lungesymptomer og tegn som f.eks. hoste (spesielt ikke-produktiv tørrhoste), feber, brystsmerter, dyspné, hypoksemi og et infiltrat sett ved lungerøntgen, eller en ikke-spesifikk pneumonitt, kan også være indikasjon på en potensiell farlig lesjon, og kreve avbrudd av behandlingen og en grundig undersøkelse. Lungelesjoner kan forekomme ved alle doser. Metotreksatindusert lungesykdom kan oppstå på ethvert tidspunkt av behandlingen, og er rapportert ved doser så lave som 7,5 mg/uke. Det er ikke alltid fullstendig reversibelt. Det er behov for å ekskludere infeksjon (inkl. pneumonitt). I tillegg er pulmonal alveolær blødning rapportert når metotreksat er brukt ved revmatologiske og relaterte indikasjoner. Denne bivirkningen kan også være relatert til vaskulitt og annen komorbiditet. Hvis pulmonal alveolær blødning mistenkes, bør umiddelbare undersøkelser vurderes for å bekrefte denne diagnosen. Immunsystemet: Metotreksat bør brukes med stor forsiktighet når det foreligger aktiv infeksjon. Metotreksat har immunsuppressiv aktivitet og kan føre til alvorlige eller fatale infeksjoner. Den immunologiske responsen ved samtidig vaksinasjon kan bli nedsatt. En kraftig reaksjon kan bli resultatet av samtidig bruk av en levende vaksine, og dette er derfor vanligvis ikke anbefalt. Disseminerte vaksineinfeksjoner etter koppervaksinering hos pasienter som fikk metotreksatbehandling er rapportert. Levertoksisitet: Metotreksat kan forårsake hepatotoksisitet, leverfibrose og levercirrhose, men vanligvis kun etter langvarig bruk. Behandling bør ikke startes opp og bør avbrytes dersom enhver unormal leverfunksjonstest er tilstede eller utvikles under behandling. Akutt forhøyede verdier av leverenzymer sees ofte. Disse er vanligvis forbigående og asymptomatiske og synes ikke å være prediktive for påfølgende leversykdom. Vedvarende leverabnormiteter og/eller reduksjon av serumalbumin kan være indikatorer på alvorlig levertoksisitet. Leverbiopsi etter vedvarende bruk viser ofte histologiske endringer, og leverfibrose og levercirrhose er rapportert. Malignt lymfom: Kan forekomme hos pasienter som får lavdose metotreksat. I slike tilfeller må behandling avbrytes. Dersom ikke lymfomet viser tegn på spontan regresjon er det nødvendig med oppstart av annen cytostatikabehandling. Folatmangel kan øke toksisiteten av metotreksat. Anbefalte undersøkelser: Lever- og nyrefunksjonstester bør utføres før og under behandlingen, og røntgen av thorax bør tas før behandlingen starter. Full blodstatus bør kontrolleres minst 1 gang i uken og særlig bør senkning i antall leukocytter overvåkes. Ved tegn til leukopeni bør behandlingen avsluttes eller dosen reduseres. Benmargsbiopsi bør utføres ved behov. Lungefunksjonstester kan være hensiktsmessig ved mistanke om metotreksatindusert lungesykdom. Plasmakonsentrasjonen av metotreksat bør bestemmes regelmessig. Høydosebehandling skal alltid kombineres med kalsiumfolinat (antidot) som doseres individuelt. Folatmangel kan øke toksisiteten av metotreksat. Evaluering av mental evne med spesifikke kognitive tester er nødvendig for å oppdage tidlige tegn på kognitiv svikt. Når metotreksat gis i høye doser bør det sørges for en alkalisk diurese med høy væskegjennomstrømning; dette er et forebyggende tiltak mot utfelling av metotreksat eller dens metabolitter i de renale tubuli, se Overdosering/Forgiftning. Metotreksat gitt sammen med strålebehandling kan gi økt risiko for bløtdels- og benvevsnekroser. Se for øvrig spesiallitteratur. Hjelpestoffer: Inneholder 101 mg natrium pr. hetteglass, tilsv. 5% av WHOs anbefalte maks. daglige inntak av natrium for en voksen person. Anses å ha et høyt natriuminnhold; dette skal tas med i vurderingen hos pasienter på en kontrollert natriumdiett.Interaksjoner
Graviditet, amming og fertilitet
Graviditet: Metotreksat skal ikke brukes under graviditet. Metotreksat er embryotoksisk og kan indusere abort. Misdannelser hos barn født etter metotreksatbehandling i 1. trimester er også rapportert. Fertile kvinner skal ikke starte med metotreksat før graviditet er utelukket, f.eks. ved graviditetstest. Under behandlingen skal graviditetstester gjentas når det er klinisk indisert (f.eks. etter et opphold i bruk av prevensjon). Før behandlingen starter skal fertile kvinner informeres om risikoen for misdannelser. Fertile kvinnelige pasienter skal veiledes om prevensjon og familieplanlegging. Ved behandling av fertile kvinner skal sikker prevensjon brukes under behandlingen og i minst 6 måneder etter behandlingsslutt. Dersom legemidlet brukes under graviditet eller dersom pasienten blir gravid under behandling med metotreksat, må pasienten informeres om den potensielle risikoen for fosteret. Se SPC for ytterligere informasjon.
Amming: Kontraindisert. Metotreksat går over i morsmelk og skal ikke brukes under amming.
Fertilitet: Nedsatt fertilitet, oligospermi, menstruasjonsforstyrrelser og amenoré er rapportert under behandling og i en kort periode etter seponering, noe som påvirker spermatogenese og oogenese under behandlingsperioden. Disse effektene synes å være reversible ved seponering. Pasienter som bruker metotreksat og deres partnere bør gis passende råd. Befruktning bør unngås i minst 6 måneder etter at behandling med metotreksat er stoppet. Ved onkologiske indikasjoner bør kvinner som planlegger å bli gravide rådes til å oppsøke genetisk rådgivning før behandling, hvis mulig. Menn bør søke rådgivning om muligheten for oppbevaring av sæd før behandlingen starter, da metotreksat kan være gentoksisk ved høye doser. Det er ukjent om metotreksat finnes i sædvæske. Som en forholdsregel anbefales seksuelt aktive mannlige pasienter eller deres kvinnelige partnere å bruke sikker prevensjon under behandlingen av den mannlige pasienten og i minst 6 måneder etter at behandlingen er avsluttet. Menn bør ikke donere sæd under behandlingen og i 6 måneder etter seponering av metotreksat.
Bivirkninger
Bivirkningsfrekvens og alvorlighetsgrad er avhengig av tilført dose, eksposisjonstid og administreringsmåte. Tilførsel av kalsiumfolinat etter høydosebehandling med metotreksat motvirker eller reduserer de fleste bivirkninger.
Ved tegn til leukopeni anbefales det at behandlingen midlertidig avsluttes.
| Organklasse | Bivirkning |
| Blod/lymfe | |
| Vanlige | Benmargshemming (i form av leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni og anemi, selv ved lave doser), benmargssuppresjon, pancytopeni |
| Svært sjeldne | Lymfoproliferativt syndrom (delvis reversibelt) |
| Gastrointestinale | |
| Vanlige | Anoreksi, diaré, kvalme, oppkast, stomatitt (særlig ved høydosebehandling) |
| Mindre vanlige | Gastrointestinal blødning, gastrointestinal enteritt, gastrointestinale sår |
| Sjeldne | Enteritt, gingivitt, melena |
| Generelle | |
| Vanlige | Feber, frysninger, hodepine, malaise, mukositt, svimmelhet, tretthet |
| Hud | |
| Vanlige | Alopesi, urticaria, utslett i form av erytem (ved høydosebehandling) |
| Mindre vanlige | Kløe, reaktivering av fototoksisitet (ved høydosebehandling), Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse |
| Sjeldne | Akne, ekkymose, hyperpigmentering av hud |
| Immunsystemet | |
| Mindre vanlige | Allergisk reaksjon, immunsuppresjon |
| Infeksiøse | |
| Vanlige | Herpes zoster, infeksjon, pneumoni |
| Mindre vanlige | Opportunistiske infeksjoner (inkl. fatale infeksjoner) |
| Sjeldne | Sepsis |
| Kar | |
| Sjeldne | Hypotensjon, perikardeffusjon, perikarditt, tromboemboliske hendelser (arterietrombose, cerebral trombose, dyp venetrombose, lungeembolisme), tromboembolisme, vaskulitt i hender og føtter |
| Kjønnsorganer/bryst | |
| Mindre vanlige | Fertilitetsforstyrrelser (som defekt oogenese og spermatogenese), forbigående oligospermi, infertilitet, menstruasjonsforstyrrelse |
| Sjeldne | Erektil dysfunksjon, redusert libido |
| Lever/galle | |
| Vanlige | Forbigående økte transaminaser1, hepatitt (ved høydosebehandling) |
| Mindre vanlige | Irreversibel leverfibrose og levercirrhose2, langvarige økte transaminaser uten leverpåvirkning3, redusert albumin i blod |
| Luftveier | |
| Vanlige | Interstitiell pneumonitt |
| Mindre vanlige | Lungefibrose, pneumonitt med ikke-produktiv hoste |
| Muskel-skjelettsystemet | |
| Mindre vanlige | Artralgi/myalgi, osteoporose |
| Ukjent frekvens | Kjeveosteonekrose (sekundært til lymfoproliferativt syndrom) |
| Nevrologiske | |
| Vanlige | Kjemisk araknoiditt, nekrotiserende demyeliniserende leukoencefalopati, subakutt nevrotoksisitet |
| Mindre vanlige | Epileptiske anfall og hodepine (ved høydoseterapi), hemiparese |
| Sjeldne | Parese, taleforstyrrelser (inkl. dysartri og afasi) |
| Nyre/urinveier | |
| Vanlige | Nedsatt nyrefunksjon (særlig ved høydosebehandling) |
| Mindre vanlige | Nedsatt nyrefunksjon (ved konvensjonelle doser), nefropati |
| Psykiske | |
| Sjeldne | Depresjon, forvirring, humørforandringer |
| Stoffskifte/ernæring | |
| Mindre vanlige | Diabetes |
| Svulster/cyster | |
| Mindre vanlige | Lymfom |
| Øye | |
| Mindre vanlige | Konjunktivitt |
| Sjeldne | Synsforstyrrelse, tåkesyn |
Lungelidelse forårsaket av metotreksat er en potensielt farlig komplikasjon som kan oppstå når som helst under behandlingen og er sett ved så små doser som 7,5 mg pr. uke, og er ikke alltid fullstendig reversibel. Symptomer fra lungene kan bety at behandlingen må avsluttes og at en grundig lungeundersøkelse bør gjennomføres. Dødsfall har forekommet.
CNS-bivirkninger er vanligst og alvorligst etter intratekal tilførsel. Kjemisk araknoiditt kan opptre noen timer etter slik tilførsel og kjennetegnes av hodepine, ryggsmerter, oppkast, feber og pleocytose i cerebrospinalvæsken lignende den ved bakteriell meningitt.
Kjemisk araknoiditt forsvinner gjerne etter noen dager.
Subakutt nevrotoksisitet av metotreksat, vanligvis etter hyppig gjentatt intratekal tilførsel, påvirker hovedsakelig motoriske funksjoner i hjerne og ryggmarg. Paraplegi, kvadriplegi, dysfunksjon i lillehjernen, kranial nerveparalyse og krampeanfall kan forekomme.
Nekrotiserende demyeliniserende leukoencefalopati kan oppstå måneder eller år etter påbegynt intratekal behandling. Tilstanden kjennetegnes av progressiv nevrologisk forverring med snikende forløp. Til slutt kan alvorlig demens, dysartri, ataksi, spastisitet, krampeanfall og koma opptre. Leukoencefalopati utvikles først og fremst ved store intratekale doser metotreksat kombinert med kranial stråleterapi og/eller systemisk tilført metotreksat.
Bivirkningsfrekvens og alvorlighetsgrad er avhengig av tilført dose, eksposisjonstid og administreringsmåte. Tilførsel av kalsiumfolinat etter høydosebehandling med metotreksat motvirker eller reduserer de fleste bivirkninger.
Ved tegn til leukopeni anbefales det at behandlingen midlertidig avsluttes.
| Frekvens | Bivirkning |
| Vanlige | |
| Blod/lymfe | Benmargshemming (i form av leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni og anemi, selv ved lave doser), benmargssuppresjon, pancytopeni |
| Gastrointestinale | Anoreksi, diaré, kvalme, oppkast, stomatitt (særlig ved høydosebehandling) |
| Generelle | Feber, frysninger, hodepine, malaise, mukositt, svimmelhet, tretthet |
| Hud | Alopesi, urticaria, utslett i form av erytem (ved høydosebehandling) |
| Infeksiøse | Herpes zoster, infeksjon, pneumoni |
| Lever/galle | Forbigående økte transaminaser1, hepatitt (ved høydosebehandling) |
| Luftveier | Interstitiell pneumonitt |
| Nevrologiske | Kjemisk araknoiditt, nekrotiserende demyeliniserende leukoencefalopati, subakutt nevrotoksisitet |
| Nyre/urinveier | Nedsatt nyrefunksjon (særlig ved høydosebehandling) |
| Mindre vanlige | |
| Gastrointestinale | Gastrointestinal blødning, gastrointestinal enteritt, gastrointestinale sår |
| Hud | Kløe, reaktivering av fototoksisitet (ved høydosebehandling), Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse |
| Immunsystemet | Allergisk reaksjon, immunsuppresjon |
| Infeksiøse | Opportunistiske infeksjoner (inkl. fatale infeksjoner) |
| Kjønnsorganer/bryst | Fertilitetsforstyrrelser (som defekt oogenese og spermatogenese), forbigående oligospermi, infertilitet, menstruasjonsforstyrrelse |
| Lever/galle | Irreversibel leverfibrose og levercirrhose2, langvarige økte transaminaser uten leverpåvirkning3, redusert albumin i blod |
| Luftveier | Lungefibrose, pneumonitt med ikke-produktiv hoste |
| Muskel-skjelettsystemet | Artralgi/myalgi, osteoporose |
| Nevrologiske | Epileptiske anfall og hodepine (ved høydoseterapi), hemiparese |
| Nyre/urinveier | Nedsatt nyrefunksjon (ved konvensjonelle doser), nefropati |
| Stoffskifte/ernæring | Diabetes |
| Svulster/cyster | Lymfom |
| Øye | Konjunktivitt |
| Sjeldne | |
| Gastrointestinale | Enteritt, gingivitt, melena |
| Hud | Akne, ekkymose, hyperpigmentering av hud |
| Infeksiøse | Sepsis |
| Kar | Hypotensjon, perikardeffusjon, perikarditt, tromboemboliske hendelser (arterietrombose, cerebral trombose, dyp venetrombose, lungeembolisme), tromboembolisme, vaskulitt i hender og føtter |
| Kjønnsorganer/bryst | Erektil dysfunksjon, redusert libido |
| Nevrologiske | Parese, taleforstyrrelser (inkl. dysartri og afasi) |
| Psykiske | Depresjon, forvirring, humørforandringer |
| Øye | Synsforstyrrelse, tåkesyn |
| Svært sjeldne | |
| Blod/lymfe | Lymfoproliferativt syndrom (delvis reversibelt) |
| Ukjent frekvens | |
| Muskel-skjelettsystemet | Kjeveosteonekrose (sekundært til lymfoproliferativt syndrom) |
Lungelidelse forårsaket av metotreksat er en potensielt farlig komplikasjon som kan oppstå når som helst under behandlingen og er sett ved så små doser som 7,5 mg pr. uke, og er ikke alltid fullstendig reversibel. Symptomer fra lungene kan bety at behandlingen må avsluttes og at en grundig lungeundersøkelse bør gjennomføres. Dødsfall har forekommet.
CNS-bivirkninger er vanligst og alvorligst etter intratekal tilførsel. Kjemisk araknoiditt kan opptre noen timer etter slik tilførsel og kjennetegnes av hodepine, ryggsmerter, oppkast, feber og pleocytose i cerebrospinalvæsken lignende den ved bakteriell meningitt.
Kjemisk araknoiditt forsvinner gjerne etter noen dager.
Subakutt nevrotoksisitet av metotreksat, vanligvis etter hyppig gjentatt intratekal tilførsel, påvirker hovedsakelig motoriske funksjoner i hjerne og ryggmarg. Paraplegi, kvadriplegi, dysfunksjon i lillehjernen, kranial nerveparalyse og krampeanfall kan forekomme.
Nekrotiserende demyeliniserende leukoencefalopati kan oppstå måneder eller år etter påbegynt intratekal behandling. Tilstanden kjennetegnes av progressiv nevrologisk forverring med snikende forløp. Til slutt kan alvorlig demens, dysartri, ataksi, spastisitet, krampeanfall og koma opptre. Leukoencefalopati utvikles først og fremst ved store intratekale doser metotreksat kombinert med kranial stråleterapi og/eller systemisk tilført metotreksat.
Egenskaper
Virkningsmekanisme: Inhiberer enzymet dihydrofolatreduktase som omdanner folsyre til tetrahydrofolat som er nødvendig for DNA- syntese og celledeling. Metotreksat tas opp i cellen via samme transportsystem som folatene, og virker derfor også ved å konkurrere om transportsystemet inn i cellen. Meget høye doser metotreksat kan gis fordi en kan oppheve effekten ved å gi kalsiumfolinat.
Absorpsjon: Cmax 1/2-1 time etter i.v. tilførsel.
Proteinbinding: Ca. 50%.
Fordeling: Høyest konsentrasjon i nyre, galleblære, milt, lever og hud. Ved konvensjonell dosering, i liten grad til cerebrospinalvæsken, ved høydosebehandling overgang til cerebrospinalvæsken.
Halveringstid: Trefasisk: 0,75 time, 2-3 timer og 10 timer.
Utskillelse: Ved lav dose utskilles ca. 90% uomdannet i urinen i løpet av 24 timer. Ved høydosebehandling utskilles 7-30% som 7-OH-metotreksat i urinen.
Sist endret: 15.01.2021
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)
Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:
05.01.2021