Methotrexat Accord

Accord (Accord Healthcare AB)


Cytostatikum, folsyreanalog.

L01B A01 (Metotreksat)



INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 25 mg/ml: Hvert hetteglass inneh.: Metotreksat 50 mg, natriumklorid, natriumhydroksid og saltsyre (til pH-justering), vann til injeksjonsvæsker til 2 ml. Natriuminnhold: 4,801 mg/ml (0,208 mmol​/​ml).


Indikasjoner

Akutt lymfatisk leukemi, profylakse ved meningeal leukemi, Non-Hodgkins lymfom, osteogent sarkom, adjuvant og ved avansert brystkreft, metastatisk eller tilbakevendende kreft i hode og nakke, koriokarsinom og lignende trofoblastiske sykdommer, avansert kreft i urinblæren.

Dosering

Dosen må justeres nøye iht. kroppsoverflate ved bruk til behandling av tumorsykdommer. Fatale tilfeller med intoksikasjon er rapportert etter administrering av feilberegnede doser. Helsepersonell og pasient bør få fullstendig informasjon om toksiske effekter. Behandling skal initieres av eller utføres i samråd med lege med betydelig erfaring innen cytostatisk behandling. Dosen beregnes generelt pr. m2 kroppsoverflate eller kroppsvekt. Doser >100 mg krever alltid etterfølgende administrering av folinsyre (se Kalsiumfolinatbehandling). Bruks- og doseringsanbefalinger for ulike indikasjoner varierer betraktelig. Normale doseringer ved ulike indikasjoner er angitt nedenfor. Ingen av disse doseringene kan for øyeblikket beskrives som standardbehandling. Siden bruks- og doseringsanbefalingene for behandling med metotreksat ved høye og lave doser varierer, oppgis kun de mest brukte retningslinjene. Publiserte protokoller bør konsulteres for dosering, administreringsmåte og -sekvens. Metotreksat kan gis som konvensjonell lavdosebehandling, mediumdosebehandling, høydosebehandling og ved intratekal administrering.
Konvensjonell lavdosebehandling
15-50 mg​/​m2 kroppsoverflate pr. uke, i.v. eller i.m. i 1 eller flere doser. 40-60 mg​/​m2 kroppsoverflate (for kreft i hode og nakke) 1 gang i uken som i.v. bolusinjeksjon.
Mediumdosebehandling
100-1000 mg​/​m2 kroppsoverflate i enkeltdose. Ved avansert skvamøs epitel- og urinblærekreft, kan medium doser opptil 100-200 mg​/​m2 brukes. (Se Kalsiumfolinatbehandling).
Høydosebehandling
Ved en rekke maligne sykdommer, herunder malignt lymfom, akutt lymfatisk leukemi, osteogent sarkom og metastatisk koriokarsinom, kan doser ≥1000 mg​/​m2 kroppsoverflate brukes, administrert i løpet av en 24-timers periode. Administrering av folinsyre må starte med 10-15 mg (6-12 mg​/​m2) gitt 12-24 timer etter oppstart av metotreksatbehandling (se Kalsiumfolinatbehandling).
Kalsiumfolinatbehandling
Siden kalsiumfolinatdoseringsregimet avhenger sterkt av dosering og administreringsmåte for medium- eller høydosebehandling med metotreksat, bestemmes dosering og administreringsmåte for kalsiumfolinat av metotreksatprotokollen. I tillegg til administrering av kalsiumfolinat, er tiltak for å sikre omgående utskillelse av metotreksat (opprettholdelse av høyt urinvolum og urinalkalisering) en sentral del av kalsiumfolinatbehandlingen. Nyrefunksjon skal overvåkes vha. daglige målinger av serumkreatinin.
Akutt lymfatisk leukemi (ALL)
Voksne: Metotreksat benyttes i lave doser innenfor området for kompliserte behandlingsprotokoller for å vedlikeholde remisjon. Normale enkeltdoser er på 20-40 mg​/​m2. Vedlikeholdsdosen er 15-30 mg​/​m2 1-2 ganger i uken. Andre eksempler: -3,3 mg​/​m2 i kombinasjon med andre cytostatika 1 gang daglig i 4-6 uker. -2,5 mg​/​kg hver uke. -Høydoseregime mellom 1-12 g​/​m2 (i.v. 1-6 timer) gjentatt hver 13. uke. -20 mg​/​m2 i kombinasjon med andre cytostatika 1 gang i uken.
Brystkreft
Voksne: Syklisk kombinasjon med syklofosfamid, metotreksat og fluorouracil er benyttet som adjuvant behandling til radikal mastektomi ved primær brystkreft med positive aksillære lymfeknuter. Metotreksatdosen er 40 mg​/​m2 i.v. på 1. og 8. dag av syklusen. Behandlingen gjentas med 3 ukers mellomrom. Metotreksat, 10-60 mg​/​m2 i.v., kan inkluderes i sykliske kombinasjonsregimer med andre cytotoksiske legemidler ved behandling av avansert brystkreft.
Osteosarkom
Voksne: Effektiv adjuvant kjemoterapi krever administrering av en rekke cytostatika. I tillegg til høydose metotreksat med kalsiumfolinatbehandling, kan det gis en kombinasjon av doksorubicin, cisplatin og en kombinasjon av bleomycin, syklofosfamid og daktinomycin (BCD). Metotreksat brukes i høye doser (8000-12 000 mg​/​m2) 1 gang i uken. Hvis dosen ikke er tilstrekkelig til å nå en reell serumkonsentrasjon på 10-3 mol​/​liter på slutten av infusjonen, kan dosen økes til 15 g​/​m2 for senere behandlinger. Kalsiumfolinatbehandling er nødvendig. Metotreksat er også brukt som monoterapi i metastatiske tilfeller av osteosarkom.
Spesielle pasientgrupper
  • Nedsatt leverfunksjon: Skal administreres med stor forsiktighet, hvis overhodet, ved signifikant eksisterende eller tidligere leversykdom, spesielt som følge av alkohol. Kontraindisert ved bilirubin >5 mg​/​dl (85,5 μmol​/​liter).
  • Nedsatt nyrefunksjon: Skal brukes med forsiktighet. Doseregimer skal justeres i samsvar med kreatininclearance og metotreksatkonsentrasjoner i serum. Ved ClCR >50 ml​/​minutt, kan det gis en 100% metotreksatdose. Ved ClCR 20-50 ml​/​minutt, kan det gis en 50% metotreksatdose. Ved ClCR <20 ml​/​minutt, skal det ikke gis metotreksat.
  • Barn: Bør brukes med forsiktighet. Behandlingen bør følge behandlingsprotokoller for barn (se Forsiktighetsregler).
  • Eldre: Dosereduksjon skal vurderes pga. redusert lever- og nyrefunksjon, samt lavere folatreserver som inntreffer med økt alder.
Tilberedning​/​Håndtering Oppløsningen skal kontrolleres visuelt før bruk. Oppløsningen skal kun brukes hvis den er klar og partikkelfri. Metotreksatinjeksjon kan fortynnes ytterligere med et egnet konserveringsmiddelfritt middel, f.eks. glukoseoppløsning (5%) eller natriumkloridoppløsning (0,9%). Skal ikke blandes med andre legemidler, bortsett fra de som er angitt over, pga. manglende uforlikelighetsdata. Følgende anbefalinger bør tas i betraktning vedrørende håndtering: Preparatet skal kun brukes og administreres av opplært personell. Blandingen av oppløsningen skal utføres i anviste områder som er utformet for å beskytte personell og miljøet (f.eks. sikkerhetskabinetter), og beskyttende klær skal brukes (inkl. hansker, vernebriller og masker ved behov). Helsepersonell som er gravide skal ikke håndtere og​/​eller administrere preparatet. Metotreksat skal ikke komme i kontakt med hudoverflaten eller slimhinnene. Ved kontaminering skal det berørte området skylles omgående med rikelige mengder vann i minst 10 minutter. Kun til engangsbruk.
Administrering Kan administreres i.m., i.v., intraarterielt eller intratekalt.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Alvorlig nedsatt leverfunksjon. Alkoholmisbruk. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Eksisterende bloddyskrasi, f.eks. benmargshypoplasi, leukopeni, trombocytopeni eller signifikant anemi. Alvorlige, akutte eller kroniske infeksjoner som tuberkulose og hiv. Sår i munnhulen og kjent aktiv gastrointestinal sårsykdom. Amming. Samtidig vaksinering med levende vaksiner.

Forsiktighetsregler

Spesiell forsiktighet bør utvises ved doseberegning, da fatal toksisitet i forbindelse med feilberegning er rapportert. Pga. risiko for alvorlige toksiske reaksjoner (kan være fatale), må metotreksat kun brukes ved livstruende neoplastiske sykdommer. Dødsfall er rapportert. Pasienten skal informeres om behandlingsrisiko, og skal overvåkes konstant av lege. Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML): Er rapportert ved bruk av metotreksat, hovedsakelig i kombinasjon med andre immunsuppressive legemidler. Kan være fatalt og bør overveies i differensialdiagnostikken hos immunsupprimerte pasienter med nyoppståtte eller forverrede nevrologiske symptomer. Tumorlysesyndrom: Metotreksat kan indusere tumorlysesyndrom ved hurtigvoksende tumorer. Egnet støttebehandling og farmakologiske tiltak kan forhindre eller forbedre slike komplikasjoner. Metotreksat og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID): Uventet alvorlig (inkl. fatal) myelosuppresjon, aplastisk anemi og gastrointestinal toksisitet er rapportert i forbindelse med samtidig behandling med metotreksat (normalt ved høye doser) og NSAID. Strålebehandling: Samtidig strålebehandling kan øke risikoen for bløtvevsnekrose og osteonekrose. Intratekal og i.v. administrering av metotreksat kan føre til akutt encefalitt og akutt encefalopati, med mulig fatalt utfall. Pasienter med periventrikulær CNS-lymfom som gis metotreksat intratekalt, er rapportert å ha utviklet cerebral herniering. Metotreksat og pleuraeffusjon/ascites: Metotreksat elimineres langsomt fra væskeansamlinger (f.eks. pleuraeffusjon, ascites), noe som fører til forlenget terminal halveringstid og uventet toksisitet. Ved signifikante væskeansamlinger anbefales væskedrenering før behandling, og overvåkning av metotreksatnivåer i plasma. Ved stomatitt, diaré, hematemese eller svart avføring, må metotreksat seponeres pga. fare for hemoragisk enteritt eller dødsfall som følge av intestinal perforering eller dehydrering. Tilstander der det foreligger folsyremangel kan øke risikoen for metotreksattoksisitet. I forbindelse med intratekal administrering eller ved høydosebehandling må ikke metotreksat blandes med oppløsninger som inneholder konserveringsmidler. Metotreksatoppløsninger som inneholder konserveringsmidlet benzylalkohol anbefales ikke til bruk hos spedbarn. «Gasping syndrome» med fatalt utfall er rapportert hos spedbarn etter i.v. behandling med oppløsninger som inneholder benzylalkohol. Symptomer inkluderer raskt innsettende respirasjonsproblemer, hypotensjon, bradykardi og kardiovaskulær kollaps. Infeksjon eller immunologiske tilstander: Metotreksat må brukes med stor forsiktighet ved aktiv infeksjon, og er normalt kontraindisert ved manifestert suppresjon av immunresponsen eller hvis immunsvikt er påvist i laboratorietester. Pneumoni (som i sjeldne tilfeller kan føre til respirasjonssvikt) kan forekomme. Potensielt fatale opportunistiske infeksjoner, herunder Pneumocystis jirovecii-pneumoni, kan forekomme. Ved pulmonale symptomer må muligheten for Pneumocystis jirovecii-pneumoni vurderes. Immunisering: Metotreksat kan påvirke resultatet fra immunologiske tester. Immunisering etter vaksinering kan være mindre effektivt i forbindelse med metotreksatbehandling. Spesiell forsiktighet bør utvises ved tilstedeværelse av inaktive, kroniske infeksjoner (f.eks. herpes zoster, tuberkulose, hepatitt B eller C) pga. mulig aktivering. Immunisering med levende virus er normalt ikke anbefalt. Hudtoksisitet: Pga. risiko for fototoksisitet må sollys og solarium unngås. Behandlingsovervåkning: Pasienten må overvåkes nøye slik at toksiske effekter kan påvises omgående. Analyser før behandling må inkludere fullstendig blodtelling med differensial- og trombocyttellinger, leverenzymer, testing for hepatitt B- og C-infeksjoner, test av nyrefunksjon og røntgen av lungene. Toksiske effekter av metotreksat kan forekomme selv ved lave doser, og det er derfor viktig å overvåke pasienten nøye. De fleste bivirkninger er reversible hvis de påvises tidlig. Overvåkning må utføres etter behandlingsoppstart, ved doseendring og under perioder med økt risiko for forhøyede metotreksatnivåer (f.eks. ved dehydrering). Benmargsbiopsi må utføres ved behov. Overvåkning av metotreksatnivå i serum: Kan redusere metotreksattoksisitet signifikant, og rutinemessig overvåkning av metotreksatnivået i serum er nødvendig, avhengig av doserings- eller behandlingsprotokoll. Leukopeni og trombocytopeni: Oppstår normalt 4-14 dager etter administrering av metotreksat. I sjeldne tilfeller kan leukopeni vende tilbake 12-21 dager etter administreringen. Metotreksatbehandling skal kun fortsettes hvis fordelene overgår risikoen for alvorlig myelosuppresjon. Hematopoetisk suppresjon: Hematopoetisk suppresjon indusert av metotreksat kan oppstå plutselig og ved tilsynelatende trygge doser. Ved signifikant leukocytt- eller trombocyttreduksjon, må behandlingen seponeres omgående og egnet støttebehandling gis. Pasienter må anvises om å rapportere alle tegn og symptomer som kan tyde på infeksjon. Ved samtidig bruk av hematotoksiske legemidler (f.eks. leflunomid), må blodtelling og trombocytter overvåkes nøye. Tester av leverfunksjon: Vær spesielt oppmerksom på utvikling av levertoksisitet. Behandling bør ikke initieres, eller bør seponeres, hvis unormale leverfunksjonstester eller leverbiopsier foreligger eller utvikles under behandlingen. Slike tilstander skal normaliseres innen 2 uker. Deretter kan behandlingen gjenopptas etter legens skjønn. Ytterligere forskning er nødvendig for å fastslå om flere leverkjemitester eller propeptid av type III er tilstrekkelig for å påvise hepatotoksisitet. Evalueringen skal differensiere mellom pasienter med og uten risikofaktorer, f.eks. tidligere høyt alkoholforbruk, vedvarende forhøyning av leverenzymer, anamnese med leversykdom, familieanamnese med hereditære leversykdommer, diabetes mellitus, fedme og tidligere kontakt med hepatotoksiske legemidler eller kjemikalier, og langvarig metotreksatbehandling eller kumulative doser på ≥1,5 g. Screening for leverrelaterte enzymer i serum: En forbigående økning av transaminasenivåer til 2-3 × øvre normalgrense er rapportert med en frekvens på 13-20%. Ved konstant økning av leverrelaterte enzymer, bør dosereduksjon eller seponering vurderes. Insulinavhengig diabetes: Pasienter med insulinavhengig diabetes bør overvåkes nøye, siden levercirrhose og økte transaminasenivåer kan forekomme. Pga. mulig levertoksisk effekt, bør ikke ytterligere hepatotoksiske legemidler gis under behandling med metotreksat med mindre det er helt nødvendig, og forbruk av alkohol må unngås eller reduseres drastisk. Nærmere overvåkning av leverenzymer bør utføres ved samtidig bruk av andre hepatotoksiske legemidler (f.eks. leflunomid). Det samme bør også vurderes ved samtidig administrering av hematotoksiske legemidler. Maligne lymfomer kan oppstå hos pasienter som får lavdose metotreksat, og i slike tilfeller må metotreksat seponeres. Hvis lymfomer ikke går tilbake spontant, må cytotoksisk behandling initieres. Nyrefunksjon: Ved nedsatt nyrefunksjon må metotreksatbehandlingen overvåkes vha. tester av nyrefunksjon og urinanalyse, siden nedsatt nyrefunksjon reduserer eliminasjonen av metotreksat, hvilket kan føre til alvorlige bivirkninger. Ved risiko for nedsatt nyrefunksjon (f.eks. hos eldre), må nyrefunksjonen overvåkes nøye. Dette gjelder spesielt ved samtidig administrering av legemidler som påvirker ekskresjon av metotreksat, forårsaker nyreskade (f.eks. NSAID) eller potensielt kan føre til hematopoetisk sykdom. Dehydrering kan også forsterke toksisiteten av metotreksat. Alkalisering av urinen og høy diurese er anbefalt. Respirasjonssystem: Akutt eller kronisk interstitiell pneumonitt, ofte forbundet med blodeosinofili, kan oppstå, og dødsfall er rapportert. Typiske symptomer inkluderer dyspné, hoste (spesielt tørr, ikke-produktiv) og feber. Pasienter med slike symptomer bør overvåkes ved hver oppfølgningskonsultasjon. Pasienten skal underrettes om risikoen for pneumonitt, og rådes til å kontakte lege omgående ved utvikling av vedvarende hoste eller dyspné. Metotreksat bør seponeres ved pulmonale symptomer, og en grundig undersøkelse (inkl. røntgen av brystet) bør utføres for å utelukke infeksjon. Hvis metotreksatindusert lungesykdom mistenkes, bør behandling med kortikosteroider initieres og behandling med metotreksat bør ikke startes opp igjen. Pulmonale symptomer krever rask diagnostisering og seponering av metotreksat. Pneumonitt kan forekomme ved samtlige doseringer. Barn: Metotreksat bør brukes med forsiktighet hos barn. Behandling skal følge gjeldende publiserte behandlingsprotokoller for barn. Alvorlig nevrotoksisitet, hyppig manifestert som generaliserte eller fokale anfall, er rapportert med uventet økt frekvens hos barn med akutt lymfoblastisk leukemi som ble behandlet med i.v. metotreksat med medium dose (1 g​/​m2). Symptomatiske pasienter ble ofte påvist å ha leukoencefalopati og​/​eller mikroangiopatiske kalsifikasjoner i diagnostiske avbildningsstudier. Eldre: Pga. nedsatt lever- og nyrefunksjon i tillegg til reduserte folsyrelagre, bør relativt lave doser vurderes til eldre. Eldre må overvåkes nøye for tidlige tegn på toksisitet. Natrium: Inneholder 345,59 mg natrium pr. maks. anbefalt døgndose, tilsv. 17,27% av WHOs anbefalte maks. daglige inntak for voksne. Bilkjøring og bruk av maskiner: Pga. bivirkninger som fatigue og svimmelhet kan reaksjons- og dømmeevnen reduseres, hvilket bør tas i betraktning f.eks. ved kjøring eller arbeid som krever høy presisjon.

Interaksjoner

Ciprofloksacin: Reduserer muligens utskillelse av metotreksat (økt risiko for toksisitet). NSAID: NSAID skal ikke gis før eller samtidig med høydose metotreksat brukt til behandling av tilstander som osteosarkom, da dette er rapportert å forhøye og forlenge metotreksatnivåer i serum, med påfølgende dødsfall grunnet alvorlig hematologisk og gastrointestinal toksisitet. NSAID og salisylater reduserer tubulær sekresjon av metotreksat hos dyr, og kan øke toksisiteten ved å øke metotreksatnivåer. Samtidig behandling med NSAID og lavdose metotreksat må derfor administreres med forsiktighet. Dinitrogenoksid: Samtidig bruk øker effekten av metotreksat på folatmetabolismen og gir økt toksisitet som alvorlig, uforutsigbar myelosuppresjon og stomatitt samt økt alvorlig, uforutsigbar nevrotoksisitet ved intratekal administrering. Selv om effekten kan reduseres ved administrering av kalsiumfolinat, bør samtidig bruk av dinitrogenoksid og metotreksat unngås. Leflunomid: Kombinasjon med leflunomid kan øke risikoen for pancytopeni. Probenecid: Renal tubulær transport reduseres med probenecid, og samtidig bruk med metotreksat må derfor unngås. Penicilliner: Penicilliner kan redusere renal clearance av metotreksat. Hematologisk og gastrointestinal toksisitet er observert i kombinasjon med høy- og lavdose metotreksat. Orale antibiotika: Orale antibiotika som tetrasyklin, kloramfenikol og ikke-absorberbare bredspektrede antibiotika kan redusere intestinal absorpsjon av metotreksat og forstyrre det enterohepatiske kretsløpet ved å hemme tarmfloraen og dermed bakterieindusert metabolisme av metotreksat. I isolerte tilfeller er trimetoprim​/​sulfametoksazol rapportert å øke myelosuppresjon hos pasienter behandlet med metotreksat, antageligvis grunnet redusert tubulær sekresjon og​/​eller additiv antifolateffekt. Kjemoterapeutiske legemidler: Økt renal toksisitet kan observeres når høydose metotreksat gis i kombinasjon med potensielt nefrotoksiske kjemoterapeutiske legemidler (f.eks. cisplatin). Cytarabin: Samtidig behandling med cytarabin kan øke risikoen for alvorlige nevrologiske bivirkninger, fra hodepine til paralyse, koma og slaglignende episoder. Hepatotoksiske legemidler: Risikoen for økt hepatotoksisitet ved samtidig bruk av andre hepatotoksiske legemidler er ikke studert. Hepatotoksisitet er imidlertid rapportert i slike tilfeller. Pasienter som får samtidig behandling med legemidler med hepatotoksisk effekt (f.eks. leflunomid, azatioprin, sulfasalazin, retinoider) må overvåkes nøye for tegn på økt hepatotoksisitet. Teofyllin: Metotreksat kan redusere teofyllinclearance. Teofyllinnivå må derfor overvåkes ved samtidig metotreksatbehandling. Merkaptopurin: Metotreksat øker plasmainnholdet av merkaptopurin. Kombinasjonen kan derfor nødvendiggjøre dosejustering. Legemidler med høy plasmaproteinbinding: Metotreksat er delvis bundet til serumalbumin. Andre sterkt bundede legemidler som salisylater, fenylbutazon, fenytoin og sulfonamider kan øke toksisiteten av metotreksat ved fortrengning. Furosemid: Samtidig administrering av furosemid kan føre til økt metotreksatnivå grunnet kompetitiv hemming av tubulær sekresjon. Vitaminer: Vitaminpreparater eller andre preparater som inneholder folsyre, folinsyre eller derivater av disse, kan redusere effekten til metotreksat. Tilstander med folsyremangel kan derimot øke risikoen for metotreksattoksisitet. Protonpumpehemmere: Samtidig bruk av protonpumpehemmere og metotreksat, spesielt i høye doser, kan føre til økte og langvarige plasmanivåer av metotreksat og​/​eller dets metabolitt. Dette kan muligens føre til metotreksattoksisitet.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetKontraindisert ved ikke-onkologiske indikasjoner. Hvis graviditet forekommer under og inntil 6 måneder etter endt behandling, bør medisinsk rådgivning gis om risiko for skadelige effekter på barnet. Ultralydundersøkelser må utføres for å bekrefte at fosteret utvikler seg normalt. Reproduksjonstoksisitet er vist i dyrestudier, spesielt i 1. trimester. Fosterskadelig effekt på mennesker er vist. Fosterdød, spontanabort og​/​eller medfødte misdannelser (f.eks. kraniofaciale, kardiovaskulære, i sentralnervesystemet og i ekstremiteter) er sett. Metotreksat har en kraftig teratogen effekt ved eksponering under graviditet, med økt risiko for spontanabort, intrauterin veksthemming og medfødte misdannelser. Utilstrekkelige data for metotraksateksponering på >30 mg​/​uke under graviditet, men det forventes høyere forekomst av spontanabort og medfødte misdannelser. Når bruk av metotreksat er avbrutt før unnfangelse, er det rapportert om normale svangerskap. Når metotreksat brukes ved onkologiske indikasjoner, bør det ikke gis under graviditet, særlig i 1. trimester. I hvert enkelt tilfelle bør fordelene ved behandling veies opp mot risiko for fosteret. Fertile kvinner​/​prevensjon hos kvinner: Skal ikke bli gravide under behandling. Effektiv prevensjon skal brukes under og i minst 6 måneder etter endt behandling. Skal, før behandlingsstart, informeres om risiko for misdannelser, og graviditet skal utelukkes. Under behandling skal graviditetstester gjentas når det er klinisk indisert. Skal veiledes om prevensjon og familieplanlegging. Prevensjon hos menn: Ukjent om metotreksat finnes i sædvæske. Gentoksisk effekt på sædceller kan ikke utelukkes. Seksuelt aktive mannlige pasienter eller deres kvinnelige partnere anbefales å bruke sikker prevensjon under og i minst 3 måneder etter endt behandling. Sæddonasjon under og inntil 3 måneder etter endt behandling bør unngås.
AmmingUtskilles i morsmelk i mengder som medfører risiko for barnet, selv ved terapeutiske doser. Amming må derfor avbrytes før behandling.
FertilitetPåvirker spermatogenese og oogenese, og kan gi nedsatt fertilitet. Oligospermi, menstruasjonsforstyrrelser og amenoré er sett. I de fleste tilfeller er disse effektene reversible når behandling avbrytes. Ved onkologiske indikasjoner skal alle kvinner som ønsker å bli gravide rådes til å oppsøke genetisk rådgivning allerede før behandlingen påbegynnes hvis mulig, og menn bør forhøre seg om muligheten for oppbevaring av sæd før behandlingen påbegynnes, ettersom metotreksat kan være gentoksisk ved høyere doser.

 

Bivirkninger

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1​/​10), vanlige (≥1/100 til <1​/​10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1​/​100), sjeldne (≥1/10 000 til <1​/​1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering​/​Forgiftning

Erfaring med overdosering er generelt forbundet med oral og intratekal behandling, selv om det også er rapportert etter i.v. og i.m. administrering.
SymptomerSymptomer som ofte rapporteres etter oral overdosering inkluderer symptomer og tegn observert ved farmakologiske doser, spesielt hematologiske og gastrointestinale reaksjoner som leukopeni, trombocytopeni, anemi, pancytopeni, nøytropeni, myelosuppresjon, mukositt, stomatitt, oral ulcerasjon, kvalme, oppkast, gastrointestinal ulcerasjon og gastrointestinal blødning. I enkelte tilfeller ble det ikke rapportert symptomer. Dødsfall er rapportert. I disse tilfellene ble det også rapportert tilstander som sepsis eller septisk sjokk, nyresvikt og aplastisk anemi. De vanligste symptomene ved intratekal overdosering er CNS-symptomer, herunder hodepine, kvalme og oppkast, anfall eller krampetrekninger og akutt toksisk encefalopati. I enkelte tilfeller ble det ikke rapportert symptomer. Dødsfall er rapportert etter intratekal overdosering. I disse tilfellene ble det også rapportert cerebellar herniering ledsaget av økt intrakranielt trykk og toksisk encefalopati.
BehandlingFolinsyre bør gis parenteralt med en dose som er minst like stor som metotreksatdosen, og bør initieres så raskt som mulig, om mulig innen 1 time. Jo lengre intervallet er mellom administrering av metotreksat og initiering av folinsyre, desto mindre effekt har folinsyre mht. å supprimere den toksiske effekten. Overvåkning av metotreksatkonsentrasjoner i serum er nødvendig for å kunne bestemme optimal folinsyredose og behandlingsvarighet. Ved kraftig overdosering kan hydrering og urinalkalisering være nødvendig for å forhindre utskillelsen av metotreksat og​/​eller dets metabolitter i nyretubuli. Hverken standard hemodialyse eller peritonealdialyse øker eliminasjonen av metotreksat. Akutt intermitterende hemodialyse med bruk av sterkt gjennomtrengelig dialysator kan forsøkes ved intoksikasjon med metotreksat. Intratekal overdosering kan kreve intensive systemiske støttetiltak, f.eks. systemisk administrering av høye doser med folinsyre, alkalisk diurese, akutt CSF-drenasje og ventrikulær lumbal perfusjon.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeFolsyreantagonist. Hemmer omdanning av folsyre til tetrahydrofolsyre. Dette fører til at DNA-syntese og ny celledannelse hemmes. Aktivt prolifererende vev, f.eks. maligne celler, benmarg, føtale celler, epitel og bukkal og intestinal mucosa, er generelt mest følsomme overfor metotreksat.
AbsorpsjonCmax nås etter ca. 0,5-1 time etter i.v. administrering. Det er stor inter- og intraindividuell variasjon, spesielt ved gjentatte doser. Metning av oral absorpsjon forekommer ved doser >30 mg​/​m2.
ProteinbindingCa. 50%.
FordelingProteinbindingen er reversibel, og metotreksat diffunderer lett inn i cellene, med den høyeste påviste konsentrasjonen oppnådd i leveren, milten og nyrene i form av polyglutamat, som kan vedvare i noen uker eller måneder. Metotreksat går også i mindre grad over i cerebrospinalvæsken.
HalveringstidCa. 3-10 timer med lavdosebehandling, og ca. 8-15 timer med høydosebehandling.
UtskillelseEliminasjon fra plasma er trifasisk, og metotreksatet utskilles primært uendret i urin i løpet av 24 timer.

Oppbevaring og holdbarhet

Brukes umiddelbart etter åpning. Kjemisk og fysisk stabilitet av fortynnet oppløsning er påvist i 24 timer. Fra et mikrobiologisk ståsted bør den fortynnede oppløsningen brukes omgående. Hvis den ikke brukes omgående, er oppbevaringstid og -betingelser før bruk brukerens ansvar, og skal ikke være >24 timer ved 2-8°C, med mindre fortynning​/​rekonstituering er utført under kontrollerte og validerte aseptiske forhold. Oppbevares ved høyst 25°C.

Andre opplysninger

Ikke anvendt legemiddel, samt avfall, bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Det skal finnes egnede prosedyrer for utilsiktet kontaminering grunnet søl, og ansattes eksponering for antineoplastiske midler skal registreres og overvåkes.

 

Pakninger, priser og refusjon

Methotrexat Accord, INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning:

Styrke Pakning
Varenr.
Refusjon Pris (kr) R.gr.
25 mg/ml 2 ml (hettegl.)
051285

Blå resept

111,20 C

Individuell refusjon

Metotreksat
Legemidler: Ebetrex konsentrat til infusjonsvæske, Metex injeksjonsvæske, Methofil injeksjonsvæske, Methotrexat injeksjonsvæske, Metotrexat konsentrat til infusjonsvæske, Nordimet injeksjonsvæske
Indikasjon: Crohns sykdom hos barn og ungdom (til og med 17 år). Ulcerøs kolitt hos barn og ungdom (til og med 17 år). Uveitt (iridosyklitt, chorioretinal betennelse) - hos barn og ungdom (til og med 17 år). Tilleggsbehandling – ved behandling med adalimumab eller infliksimab. Atopisk eksem/dermatitt - hos barn og ungdom (til og med 17 år).


For blåreseptsøknad og -vedtak, se Tjenesteportal for helseaktører


SPC (preparatomtale)

Methotrexat Accord INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 25 mg/ml

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU​/​EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

12.10.2023


Sist endret: 24.10.2023
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)