TABLETTER 25 mg og 100 mg: Hver tablett inneh.: Klozapin 25 mg, resp. 100 mg, laktose, hjelpestoffer.


Indikasjoner

Behandlingsresistent schizofreni. Behandling av schizofrene pasienter som ved bruk av andre antipsykotika, inkl. et atypisk antipsykotikum, har fått alvorlige nevrologiske bivirkninger som ikke lar seg behandle. Behandlingsresistens defineres som mangel på tilfredsstillende klinisk forbedring til tross for bruk av adekvate doser av minst 2 antipsykotika, inkl. et atypisk antipsykotikum, forskrevet i tilstrekkelig lang tid. Psykotiske lidelser som oppstår ved Parkinsons sykdom, i tilfeller der standardbehandling har sviktet.

Dosering

Behandlingen skal være instituert av spesialist i psykiatri, og for den videre forskrivning bør det foreligge erklæring fra psykiatrisk sykehus, avdeling eller poliklinikk eller av spesialist i psykiatri om at det er indisert å fortsette behandlingen ambulant. For fortsatt forskrivning ut over 1 år bør det foreligge årlig fornyet erklæring fra instans som nevnt. Dosering tilpasses individuelt til lavest mulig effektive dose. Forsiktig titrering og en fordelt doseringsplan er nødvendig for å minimere risikoen for hypotensjon, epileptiske anfall og sedasjon. Ved overgang fra andre antipsykotika: Kombinasjon med andre antipsykotika anbefales normalt ikke. Når behandling med klozapin igangsettes hos pasienter som behandles med orale antipsykotika, anbefales det at andre antipsykotika trappes ned og seponeres først.
Behandlingsresistente schizofrene pasienter: Initialt: 12,5 mg gitt 1 eller 2 ganger 1. dag. 2. dag økes dosen til 25-50 mg. Dersom preparatet tolereres godt, kan daglig dose økes langsomt med 25-50 mg slik at dosenivå på 300 mg pr. døgn nås i løpet av 2-3 uker. Deretter kan den daglige dosen økes ved behov med 50-100 mg. Det bør gå 1/2 eller helst 1 uke mellom hver doseøkning. Terapeutiske dosenivåer: Hos de fleste pasienter oppnås tilfredsstillende effekt ved doser på 200-450 mg/døgn gitt som flere enkeltdoser. Døgndosen kan fordeles ujevnt, og høyeste dose gis ved sengetid. Maks. dose: 900 mg/døgn. Doseøkningen skal ikke overstige 100 mg/døgn. En må også være oppmerksom på at bivirkningsfrekvensen kan øke ved doser over 450 mg/døgn (særlig kramper). Vedlikeholdsdose: Etter å ha oppnådd maks. terapeutisk effekt kan behandlingen ofte fortsette med lavere vedlikeholdsdose. Forsiktig nedtitrering anbefales. Total behandlingstid bør være minst 6 måneder. Døgndoser inntil 200 mg kan gis som én dose om kvelden. Seponering: Ved planlagt seponering reduseres dosen gradvis i løpet av 1-2 uker. Dersom brå seponering skulle være nødvendig (f.eks. pga. leukopeni), må pasienten observeres nøye mht. forekomst av seponeringssymptomer. Gjenoppstart av behandling: Hos pasienter hvor det er gått mer enn 2 dager siden siste dose, skal ny behandling startes med 12,5 mg gitt 1 eller 2 ganger 1. dag. Dersom denne dosen tolereres godt, er det mulig å titrere dosen opp til terapeutisk nivå noe raskere enn anbefalt ved førstegangsbehandling. Hos pasienter som tidligere har opplevd respiratorisk stans eller hjertestans i forbindelse med initial behandling, men som med godt resultat kunne titreres til terapeutisk dose, må ny behandling titreres med ekstrem forsiktighet.
Psykotiske lidelser som oppstår ved Parkinsons sykdom, og hvor standard behandling har sviktet: Initialt: Startdosen tas om kvelden og må ikke overskride 12,5 mg/døgn. Doseøkninger må være på 12,5 mg, maks. 2 doseøkninger ukentlig opptil en døgndose på 50 mg. Det anbefales at hele døgndosen gis som 1 enkelt kveldsdose. Doseøkninger skal begrenses eller utsettes dersom ortostatisk hypotensjon, uttalt sedasjon eller forvirring oppstår. Blodtrykket skal overvåkes de første ukene av behandlingen. Terapeutiske dosenivåer: Gjennomsnittlig effektiv dose er 25-37,5 mg/døgn. I tilfeller der behandling i minst 1 uke med en dose på 50 mg/døgn ikke gir tilfredsstillende terapeutisk respons, kan dosen med forsiktighet økes med 12,5 mg/uke. Vedlikeholdsdose: Dersom det har vært komplett remisjon av psykotiske symptomer i minst 2 uker, kan anti-parkinsonmedisineringen økes dersom dette er indisert på grunnlag av motorisk status. Dersom dette resulterer i at psykotiske symptomer på nytt oppstår, kan klozapindosen økes med 12,5 mg/uke opp til maks. 100 mg/døgn, tatt i 1 eller 2 doser. Maks. dose: 100 mg/døgn. Dosering på 50 mg/døgn skal bare overskrides i unntakstilfeller. Seponering: Det anbefales at dosen reduseres gradvis i trinn på 12,5 mg over en periode på minst 1 uke (helst 2).
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Gis med forsiktighet sammen med jevnlig overvåkning av leverfunksjonstester. Barn og ungdom <16 år: Skal ikke benyttes pga. manglende sikkerhets- og effektdata. Eldre: Initialdosen bør være spesielt lav, 12,5 mg gitt 1 gang 1. døgn. Videre doseøkninger bør begrenses til 25 mg/døgn.
Administrering: Tas med eller uten mat. Kan deles i 2 like doser (delestrek).

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Tilfeller der regelmessig blodkontroll ikke er gjennomførbart. Tidligere forekomst av toksisk eller idiosynkratisk granulocytopeni/agranulocytose (med unntak av granulocytopeni/agranulocytose fra tidligere kjemoterapi). Tidligere forekomst av klozapin-indusert agranulocytose. Behandling med Leponex må ikke startes samtidig med substanser som har et vesentlig potensiale til å forårsake agranulocytose; samtidig bruk med depot-antipsykotika frarådes. Svekket benmargsfunksjon. Ukontrollert epilepsi. Alkohol- og toksisk utløste psykoser, legemiddelforgiftninger, komatøse tilstander. Sirkulatorisk kollaps og/eller CNS-depresjon, uansett årsak. Alvorlig nyre- eller hjertesykdom (f.eks. myokarditt). Aktiv leversykdom assosiert med kvalme, anoreksi eller gulsott; progressiv leversykdom, leversvikt. Paralytisk ileus.

Forsiktighetsregler

Kan forårsake agranulocytose. Forekomsten av agranulocytose og dødeligheten hos de som utvikler agranulocytose har avtatt betydelig siden opprettingen av blodmonitorering. Følgende forsiktighetsregler knyttet til blodmonitorering er derfor obligatoriske: Før behandling initieres må legen forsikre seg om at pasienten ikke har hatt en hematologisk reaksjon på klozapin tidligere, som har krevd seponering. Skal ikke forskrives for lengre periode enn intervallet mellom 2 blodkontroller. Før behandling initieres skal det tas opp anamnese og gjøres en somatisk undersøkelse. Pasienter med tidligere hjertesykdom eller med unormale kardiale funn må henvises til spesialist for videre undersøkelser, som kan inkludere EKG. Pasienten skal bare behandles dersom forventet nytte tydelig oppveier risikoen. Behandlende lege bør vurdere EKG før behandling. Pasienter med tidligere forekomst av primære benmargsforstyrrelser bør kun behandles dersom terapeutiske fordeler oppveier risikoen. Denne pasientgruppen bør nøye undersøkes av en hematolog før behandlingen starter. Det bør tas spesielt hensyn til pasienter med lavt antall leukocytter som følge av godartet etnisk nøytropeni, og behandlingsstart skal kun skje i samråd med hematolog. Blodmonitorering: Det skal foretas telling av hvite blodceller og differensialtelling innen 10 dager før behandlingsstart. Skal bare gis til pasienter med normalt antall hvite blodceller (≥3,5 × 109/liter) og normalt antall nøytrofile granulocytter (≥2,0 × 109/liter). Telling av hvite blodceller og antall nøytrofile granulocytter skal foretas ukentlig de første 18 behandlingsukene og deretter minst hver 4. uke så lenge behandlingen pågår. Blodkontroller skal fortsette i minst 4 uker etter en ev. seponering, eller til normalverdier er gjenopprettet. Pasienten skal ved hver konsultasjon gjøres oppmerksom på at lege må kontaktes så fort tegn på infeksjon, feber, sår hals eller andre forkjølelseslignende symptomer oppstår. Kontroll av hvite blodceller og differensialtelling må utføres umiddelbart dersom det oppstår symptomer på eller tegn til infeksjon. Dersom antall hvite blodceller faller til mellom 3,5-3,0 × 109/liter eller antall nøytrofile granulocytter faller til mellom 2,0-1,5 × 109/liter er det nødvendig med minst 2 blodkontroller i uken inntil antall hvite blodceller og antall nøytrofile granulocytter er stabile, hhv. i områdene 3,0-3,5 × 109/liter og 1,5-2,0 × 109/liter eller høyere. Skal seponeres straks dersom antall hvite blodceller synker til under 3,0 × 109/liter eller antall nøytrofile granulocytter synker til under 1,5 × 109/liter på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen. Det anbefales at de hematologiske verdiene bekreftes ved at det utføres 2 blodtellinger på 2 påfølgende dager. Behandlingen skal imidlertid seponeres etter første telling. Telling av hvite blodceller og differensialtelling bør i slike tilfeller utføres daglig og pasienten bør overvåkes nøye, særlig med henblikk på tegn på infeksjon og influensalignende symptomer. Etter seponering må hematologiske evalueringer foretas helt til normaltilstand er gjenopprettet. Dersom antall hvite blodceller, til tross for seponering, faller til under 2,0 × 109/liter og/eller antall nøytrofile granulocytter faller til under 1,0 × 109/liter, må tilstanden håndteres under veiledning av en erfaren hematolog. Pasienter som tidligere har avsluttet behandling med klozapin som følge av nedsatt antall hvite blodceller eller nedsatt antall nøytrofile granulocytter (se ovenfor), skal ikke re-eksponeres for klozapin. Pasienter som er behandlet i mer enn 18 uker, og som har avbrutt behandlingen i mer enn 3 dager, men mindre enn 4 uker, skal følges opp med måling av antall hvite blodceller og, om mulig, antall nøytrofile granulocytter ukentlig i ytterligere 6 uker. Dersom ingen hematologiske uregelmessigheter observeres, kan blodkontrollen fortsettes hver 4. uke. Dersom behandlingen har vært avbrutt i 4 uker eller lengre må dosen retitreres, og det er nødvendig med ukentlig blodkontroll i 18 uker. Ved tilfeller av eosinofili anbefales seponering dersom eosinofiltallet øker til over 3,0 × 109/liter. Behandlingen kan gjenopptas etter at eosinofiltallet har sunket til under 1,0 ×109/liter. Seponering anbefales også ved tilfeller av trombocytopeni dersom platetallet faller til under 50 × 109/liter. Ortostatisk hypotensjon, med eller uten synkope, kan oppstå under behandlingen. I sjeldne tilfeller kan alvorlig kollaps, som kan være fulgt av hjertestans og/eller respirasjonsstans, oppstå. Slike tilfeller oppstår mer sannsynlig ved samtidig bruk av et benzodiazepin eller andre psykotrope midler, samt i løpet av initial titrering i sammenheng med rask doseøkning. For pasienter med Parkinsons sykdom må blodtrykket måles i både stående og liggende stilling de første ukene av behandlingen. Forbundet med en økt risiko for myokarditt, særlig de første 2 månedene av behandlingen. Noen tilfeller av myokarditt har vært fatale. Perikarditt/perikardial effusjon og kardiomyopati er rapportert, inkl. fatale tilfeller. Myokarditt eller kardiomyopati må mistenkes hos pasienter som opplever vedvarende takykardi ved hvile (særlig de første 2 månedene av behandlingen), og/eller palpitasjoner, arytmier, brystsmerter og andre tegn og symptomer på hjertesvikt (f.eks. uforklarlig tretthet, dyspné, takypné), eller symptomer som ligner på hjerteinfarkt. Andre symptomer, inkl. influensalignende symptomer, kan oppstå i tillegg. Dersom myokarditt eller kardiomyopati mistenkes må behandlingen med klozapin raskt seponeres og pasienten må umiddelbart henvises til kardiolog. Pasienter som får kardiomyopati under klozapinbehandling har potensiale for å utvikle mitralinsuffisiens. Slike relaterte tilfeller er rapportert og inkl. enten mild eller moderat mitral regurgitasjon ved todimensjonal ekkokardiografi (2DEcho). Pasienter med klozapinindusert myokarditt eller kardiomyopati skal ikke reeksponeres for klozapin. Hjerteinfarkt, inkl. fatale tilfeller, er rapportert etter markedsføring. Årsakssammenhengen er i de fleste tilfellene vanskelig å vurdere pga. alvorlig preeksisterende hjertesykdom og sannsynlige alternative årsaker. Forsiktighet skal utvises ved kjent kardiovaskulær sykdom eller QT-forlengelse i familiehistorien, og ved forskrivning sammen med legemidler som øker QTC-intervallet eller gir elektrolyttforstyrrelser. Tilnærmet 3 × økt risiko for cerebrovaskulære bivirkninger med noen atypiske antipsykotika er sett hos demente. Økt risiko for andre antipsykotika eller andre pasientpopulasjoner kan ikke utelukkes. Skal brukes med forsiktighet ved risikofaktorer for slag. Kan være assosiert med tromboemboli og immobilisering må unngås. Tilfeller av venøs tromboembolisme (VTE) er rapportert ved bruk av antipsykotika. Risikofaktorer for VTE bør identifiseres før og under klozapinbehandling, og forebyggende tiltak igangsettes. Pasienter med tidligere forekomst av epilepsi skal overvåkes nøye, da doserelaterte kramper er rapportert. I slike tilfeller skal dosen reduseres, og dersom nødvendig skal antikonvulsiv behandling initieres. Klozapin har antikolinerg aktivitet. Forsiktighet må utvises ved behandling av pasienter med forstørret prostata og trangvinklet glaukom. Klozapin er assosiert med ulik grad av svekket tarmperistaltikk som spenner fra obstipasjon til tarmobstruksjon, fekal opphopning, paralytisk ileus, megakolon og tarminfarkt/-iskemi. I sjeldne tilfeller har disse vært fatale. Det må utvises spesiell forsiktighet hos pasienter som samtidig bruker legemidler som kan forårsake forstoppelse (særlig legemidler med antikolinerge egenskaper, slik som noen antipsykotika, antidepressiver og antiparkinson-legemidler), eller har hatt sykdom i kolon eller operative inngrep i nedre abdomen, da dette kan forverre situasjonen. Det er viktig at forstoppelse oppdages og behandles. Ved klozapinbehandling kan pasienten oppleve en forbigående temperaturøkning til >38°C, som regel innen de 3 første ukene. Denne feberen er vanligvis benign. Den kan i noen tilfeller følges av en økning eller senkning i antall hvite blodceller. Pasienter med feber må observeres nøye for å utelukke muligheten for underliggende infeksjon eller utvikling av agranulocytose. Ved høy feber må muligheten for malignt nevroleptikasyndrom vurderes. Dersom malignt nevroleptikasyndrom bekreftes skal klozapin seponeres umiddelbart og hensiktsmessig medisinsk behandling gis. Klozapin kan forårsake anfall, somnolens, ortostatisk hypotensjon, samt motorisk og sensorisk ustabilitet som kan føre til fall med påfølgende frakturer/andre skader. Fullstendig fallrisikovurdering bør utføres hos pasienter med sykdom, tilstand eller legemidler som kan forverre disse effektene ved oppstart av antipsykotisk behandling. Vurdering bør utføres regelmessig ved behandling med antipsykotika over lengre tid. Klozapin er forbundet med metabolske forandringer som kan øke kardiovaskulær/cerebrovaskulær risiko (inkl. hyperglykemi, dyslipidemi og vektøkning). Redusert glukosetoleranse og/eller utvikling eller forverring av diabetes mellitus forekommer i sjeldne tilfeller. Svært sjeldne tilfeller av alvorlig hyperglykemi med ketoacidose eller hyperosmolært koma er rapportert hos pasienter som ikke har hatt hyperglykemi tidligere, noen av tilfellene har vært fatale. Pasienter med etablert diabetesdiagnose og som begynner med klozapin, skal følges jevnlig opp mhp. forverring av glukosekontroll. Pasienter med risikofaktorer for diabetes og pasienter som utvikler symptomer på hyperglykemi under klozapinbehandling, bør gjennomgå fastende blodglukosetesting ved behandlingsoppstart og periodevis under behandlingen. I noen tilfeller har hyperglykemi opphørt ved klozapinseponering. Noen pasienter har imidlertid behov for å fortsette med antidiabetika til tross for seponering. Klozapinseponering bør overveies når medisinsk behandling av hyperglykemi ikke lykkes. Uønskede endringer i lipider er observert under klozapinbehandling. Klinisk overvåkning, inkl. baseline og periodisk oppfølging av lipidevaluering, er anbefalt. Vektøkning er observert og overvåkning av vekten anbefales. Akutte seponeringsreaksjoner er rapportert etter brå klozapinseponering, og gradvis seponering anbefales. Dersom brå seponering skulle være nødvendig (f.eks. pga. leukopeni), må pasienten observeres nøye mht. tilbakevendende psykotiske symptomer og symptomer relatert til kolinerg rebound-effekt som uttalt svetting, hodepine, kvalme, oppkast og diaré. Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Pasienter med stabile preeksisterende leverforstyrrelser kan behandles, men under nøye kontroll av leverfunksjonen. Leverfunksjonstester bør utføres umiddelbart ved symptomer på mulig nedsatt leverfunksjon; kvalme, oppkast og/eller anoreksi. Behandlingen skal avsluttes ved klinisk relevant (>3 × øvre normalgrense) økning i leverenzymer, eller ved symptomer på gulsott. Når leverfunksjonstestene igjen er normalisert, kan behandlingen gjenopptas, men da kun under nøye kontroll av leverfunksjonen. Eldre: Se Dosering. Ortostatisk hypotensjon kan forekomme. Det er rapportert om tilfeller av takykardi. Eldre pasienter, særlig de med kardiovaskulær lidelse, kan være mer påvirkelige for disse effektene. Eldre pasienter kan også være særlig følsomme for de antikolinerge effektene av klozapin, som urinretensjon og obstipasjon. Eldre med demens som behandles med antipsykotika har en liten økt risiko for død sammenlignet med de som ikke behandles. Ikke godkjent til behandling av demensrelaterte atferdsforstyrrelser. Bilkjøring og bruk av maskiner: Kan forårsake sedasjon og mulig redusert krampeterskel. Bør unngås, spesielt de første behandlingsukene.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Skal ikke brukes samtidig med substanser som kan hemme benmargsfunksjonen. Det anbefales at forsiktighet utvises ved samtidig bruk med CNS-aktive stoffer (f.eks. alkohol, MAO-hemmere, CNS-hemmere). Pasienten må gjøres oppmerksom på mulige additive effekter og bør frarådes å bruke maskiner eller kjøre bil. Det bør utvises særlig forsiktighet når behandling med klozapin initieres hos pasienter som benytter et benzodiazepin eller en annen psykotrop substans. Disse pasientene kan ha økt risiko for sirkulatorisk kollaps, som i sjeldne tilfeller kan være uttalt og føre til hjerte- og/eller respirasjonsstans. Pga. mulighetene for additive effekter, skal det utvises forsiktighet ved samtidig inntak av substanser med antikolinerg, hypotensiv eller respirasjonshemmende effekt. Klozapins anti-alfa-adrenerge egenskaper kan redusere den blodtrykksøkende effekten av noradrenalin eller andre overveiende alfa-adrenerge substanser og reversere adrenalins effekt på blodtrykket. Det anbefales forsiktighet ved samtidig bruk av antihypertensiver. Pasienten må gjøres oppmerksom på risiko for hypotensjon, særlig i begynnelsen av dosetitreringen. Samtidig bruk av substanser som hemmer CYP450-isoenzymene, kan øke plasmanivået av klozapin, og det kan være nødvendig å redusere klozapindosen. Dette er viktigst for CYP1A2-hemmere som koffein, perazin og fluvoksamin (SSRI). Forsiktighet er nødvendig ved seponering av samtidig behandling med CYP1A2- eller CYP3A4-hemmere, siden klozapinnivået da reduseres. Plasmakonsentrasjonen av klozapin kan synke med 50% etter en koffeinfri periode på 5 dager, og det kan være nødvendig med dosejustering når vanene for koffeininntak endres. Hormonelle prevensjonsmidler (inkl. kombinasjoner av østrogen og progesteron eller progesteron alene) er CYP1A2-, CYP3A4- og CYP2C19-hemmere. Oppstart eller seponering av hormonelle prevensjonsmidler kan derfor kreve dosejustering av klozapin etter individuelt klinisk behov. I tilfelle plutselig opphør av røyking kan plasmakonsentrasjonen av klozapin øke og dermed føre til en økning i bivirkninger. Det er rapportert tilfeller av interaksjoner mellom citalopram og klozapin, som kan øke risikoen for bivirkninger assosiert med klozapin. Samtidig administrering av substanser som induserer CYP450-enzymer kan redusere plasmanivået av klozapin og gi redusert effekt. Det er rapportert om interaksjoner med bl.a. karbamazepin (skal ikke brukes samtidig med klozapin pga. myelosuppressivt potensiale), fenytoin og rifampicin. Kjente CYP1A2-induktorer kan redusere plasmanivået av klozapin og mulig redusert effekt av klozapin bør vurderes. Klozapin kan pga. fortrengning fra plasmaproteiner, gi økt plasmakonsentrasjon av substanser med høy grad av proteinbinding. Samtidig bruk av litium eller andre CNS-aktive substanser kan øke risikoen for utvikling av malignt nevroleptikasyndrom. Det er rapportert om sjeldne, men alvorlige tilfeller av epileptiske anfall, inkl. anfall hos ikke-epileptikere, samt isolerte tilfeller av delirium når klozapin er gitt samtidig med valproinsyre.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Begrensede kliniske data tilgjengelig. Dyrestudier indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige effekter mhp. graviditet, embryonal/føtal utvikling, fødsel eller postnatal utvikling. Forsiktighet må utvises ved forskrivning til gravide. Nyfødte eksponert for antipsykotika i løpet av 3. trimester av graviditeten risikerer bivirkninger, inkl. ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer av varierende varighet og alvorlighetsgrad. Rastløshet, hypertoni, hypotoni, tremor, søvnighet, pustevansker og spiseforstyrrelser er rapportert. Nyfødte skal derfor overvåkes nøye.
Amming: Bør unngås. Dyrestudier antyder at klozapin utskilles i morsmelk.
Fertilitet: Bytte fra andre antipsykotika kan gjenopprette normal menstruasjonssyklus. Fertile kvinner må derfor benytte sikker prevensjon under behandling.

Bivirkninger

Mest alvorlig er agranulocytose, epileptiske anfall, kardiovaskulære effekter og feber. Mest vanlig er søvnighet/sedasjon, svimmelhet, takykardi, obstipasjon og økt spyttsekresjon. Mest vanlige hendelser som ble vurdert å føre til seponering er leukopeni, somnolens, svimmelhet (ekskl. vertigo) og psykotiske lidelser. Risiko for utvikling av granulocytopeni og agranulocytose, som vanligvis reverseres ved seponering av behandling. Agranulocytose kan resultere i sepsis og kan være fatal. Umiddelbar seponering er nødvendig for å forhindre utvikling av livstruende agranulocytose, og det er obligatorisk med kontinuerlig kontroll av antall hvite blodceller. Kan gi endringer i EEG, inkl. forekomster av «spike and wave»-komplekser. Krampeterskelen reduseres doseavhengig, og myokloniske rykninger eller generaliserte anfall kan induseres. Disse symptomene inntreffer mer sannsynlig ved raske doseøkninger og hos pasienter med preeksisterende epilepsi. I slike tilfeller bør dosen reduseres og, dersom nødvendig, antikonvulsiv behandling initieres. Takykardi og postural hypotensjon, med eller uten synkope, kan inntreffe, særlig de første ukene av behandlingen. Prevalensen og alvorlighetsgraden av hypotensjonen påvirkes av titreringshastigheten og størrelsen på doseøkningene. Tilfeller av sirkulatorisk kollaps som en følge av uttalt hypotensjon er rapportert, særlig i forbindelse med for rask doseøkning. Mulige alvorlige konsekvenser av dette er hjerte- eller respirasjonsstans. Isolerte tilfeller av hjertearytmier, perikarditt/perikardial effusjon og myokarditt er observert, noen av tilfellene har vært fatale. Flertallet av myokarditt-tilfellene oppstår innenfor de første 2 månedene av behandlingen. Kardiomyopati oppstår generelt senere i behandlingen. Tegn og symptomer på myokarditt eller kardiomyopati inkluderer vedvarende takykardi ved hvile, palpitasjoner, arytmier, brystsmerter og andre tegn eller symptomer på hjertesvikt (f.eks. uforklarlig tretthet, dyspné, takypné), eller symptomer som ligner på hjerteinfarkt. Akutte seponeringsreaksjoner er rapportert. Andre symptomer som kan være tilstede inkluderer influensalignende symptomer. Svært vanlige (≥1/10): Gastrointestinale: Økt spyttsekresjon, obstipasjon. Hjerte/kar: Takykardi. Nevrologiske: Søvnighet, sedasjon, svimmelhet. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Leukopeni/nøytropeni, eosinofili, leukocytose. Gastrointestinale: Munntørrhet, kvalme, oppkast og anoreksi. Hjerte/kar: EKG-forandringer, hypertensjon, postural hypotensjon, synkope. Lever/galle: Forhøyede leverenzymer. Nevrologiske: Epileptiske anfall/kramper/myokloniske rykninger, ekstrapyramidale symptomer, akatisi, tremor, rigiditet, hodepine. Nyre/urinveier: Urininkontinens og urinretensjon. Psykiske: Dysartri. Stoffskifte/ernæring: Vektøkning. Øye: Tåkesyn. Øvrige: Fatigue, feber, benign hypertermi, forstyrrelser i svette/temperaturreguleringen. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Agranulocytose. Nevrologiske: Malignt nevroleptikasyndrom. Psykiske: Stamming. Øvrige: Fall (assosiert med klozapin-induserte anfall, somnolens, ortostatisk hypotensjon, motorisk og sensorisk ustabilitet)1. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Blod/lymfe: Anemi. Gastrointestinale: Dysfagi. Hjerte/kar: Sirkulatorisk kollaps, arytmier, myokarditt, perikarditt/perikardial effusjon, tromboembolisme. Lever/galle: Hepatitt, kolestatisk gulsott, pankreatitt. Luftveier: Aspirasjon av mat, pneumoni og infeksjon i nedre luftveier som kan være fatal, søvnapnésyndrom1. Nevrologiske: Forvirring, delirium. Psykiske: Rastløshet, agitasjon. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt glukosetoleranse, diabetes mellitus, overvekt1. Undersøkelser: Økt CK. Svært sjeldne (<1/10 000): Blod/lymfe: Trombocytopeni, trombocytemi. Gastrointestinale: Forstørrelse av parotis, intestinal obstruksjon, paralytisk ileus, fekal opphopning. Hjerte/kar: Kardiomyopati, hjertestans. Hud: Hudreaksjoner. Kjønnsorganer/bryst: Priapisme. Lever/galle: Fulminant hepatisk nekrose. Luftveier: Respirasjonshemming/-stans. Nevrologiske: Tardive dyskinesier, obsessiv-kompulsive symptomer. Nyre/urinveier: Interstitiell nefritt. Stoffskifte/ernæring: Ketoacidose, hyperosmolært koma, uttalt hyperglykemi, hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi. Øvrige: Plutselig uforklarlig død. Ukjent frekvens: Endokrine: Pseudofeokromocytom1. Gastrointestinale: Megakolon (noen ganger fatalt)1, tarminfarkt/-iskemi (noen ganger fatalt)1, diaré1, abdominalt ubehag/halsbrann/dyspepsi1, kolitt1. Hud: Pigmentforstyrrelser1. Immunsystemet: Angioødem1, leukocytoklastisk vaskulitt1. Infeksiøse: Sepsis1. Kjønnsorganer/bryst: Retrograd ejakulasjon1. Lever/galle: Hepatisk steatose1, hepatisk nekrose1, hepatotoksisitet1, hepatisk fibrose1, hepatisk cirrhose1, lidelser i leveren inkl. hendelser som fører til livstruende konsekvenser som f.eks. skade på lever (hepatisk, kolestatisk og blandet), leversvikt som kan være fatal og levertransplantasjon1. Muskel-skjelettsystemet: Rabdomyolyse1, muskelsvakhet1, muskelspasmer1, muskelsmerte1, systemisk lupus erythematosus1. Nevrologiske: Kolinergt syndrom (etter brå seponering)1, EEG-forandringer1, pleurototonus1, restless legs-syndrom1. Nyre/urinveier: Nyresvikt1, nattlig enurese1. Hjerte/kar: Hypotensjon1, venøs tromboembolisme, hjerteinfarkt (noen ganger fatalt)1, myokarditt (noen ganger fatalt)1, brystsmerter/angina pectoris1, atrieflimmer1, palpitasjoner1, mitralinsuffisiens forbundet med klozapinrelatert kardiomyopati1. Luftveier: Pleuraeffusjon1, nesetetthet1. Øvrige: Polyserositt1. Abstinenssyndrom hos nyfødte. Svært sjeldne tilfeller av ventrikulær takykardi og QT-forlengelse som kan være assosiert med torsades de pointes er observert. Sammenheng med bruk av preparatet er ikke påvist. 1Bivirkninger rapportert etter markedsføring.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

De fleste av dødsfallene som følge av akutt overdosering er knyttet til hjertestans eller pneumoni forårsaket av aspirasjon, og er observert etter inntak av doser på over 2000 mg. Det er rapportert om pasienter som har overlevd inntak av mer enn 10 000 mg. Hos noen få voksne individer, de færreste av disse hadde vært eksponert for klozapin tidligere, førte imidlertid doser helt ned til 400 mg til livstruende komatøse tilstander, og i et tilfelle, til død. Hos små barn har inntak av 50-200 mg klozapin ført til kraftig sedasjon eller koma, men dødsfall er ikke rapportert.
Symptomer: Tretthet, døsighet, arefleksi, koma, forvirring, hallusinasjoner, agitasjon, delirium, ekstrapyramidale symptomer, hyperrefleksi, kramper, økt spyttsekresjon, mydriasis, tåkesyn, termolabilitet, hypotensjon, kollaps, takykardi, hjertearytmier, aspirasjonspneumoni, dyspné, respirasjonshemming eller -svikt.
Behandling: Ventrikkeltømming og/eller aktivt kull innen 6 timer etter inntak. Peritoneal dialyse og hemodialyse er sannsynligvis uten effekt. Symptomatisk behandling med kontinuerlig overvåkning av hjerte, respirasjon, syre-basebalanse og elektrolytter. Ved behandling av hypotensjon bør adrenalin ikke brukes pga. mulig paradoksal adrenalin effekt. Nøye overvåkning er nødvendig i minst 5 dager pga. mulige senreaksjoner.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Ikke fullstendig klarlagt. Hemmer alfa-adrenerge, kolinerge og histaminerge reseptorer. Antiserotoninerg og antidopaminerg effekt. Lav affinitet til dopamin D1-, D2-, D3- og D5-reseptorer, men viser høy affinitet til D4-reseptorer. Klinisk gir klozapin rask og uttalt sedasjon og antipsykotisk effekt. Har vist effekt på både positive og negative schizofrene symptomer. Forbedring av noen aspekter av kognitiv dysfunksjon er også beskrevet. Har i farmakologiske forsøk ikke forårsaket katalepsi eller hemmet apomorfin- eller amfetamininduserte stereotypreaksjoner. Det sees lav eller ingen økning i prolaktinsekresjonen. Av denne grunn unngås gynekomasti, amenoré, galaktoré og impotens.
Absorpsjon: 90-95%, påvirkes ikke av samtidig matinntak. Absolutt biotilgjengelighet: 50-60%. Tmax ca. 2,1 timer (0,4-4,2 timer) ved steady state-forhold.
Proteinbinding: Ca. 95%.
Fordeling: Vd 1,6 liter/kg.
Halveringstid: Elimineres i 2 faser. Terminal t1/2 er ca. 12 timer (variasjon: 6-26 timer).
Metabolisme: Nesten fullstendig. En av hovedmetabolittene (demetylklozapin) er farmakologisk aktiv, men har betydelig svakere og mer kortvarig effekt.
Utskillelse: Ca. 50% som metabolitter via urin, ca. 30% via feces.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Leponex, TABLETTER:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
25 mg100 stk. (glassbeholder)
030635
Blå resept
Byttegruppe
184,70 (trinnpris 111,60)C
100 mg100 stk. (glassbeholder)
030627
Blå resept
Byttegruppe
484,40 (trinnpris 300,30)C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 05.11.2018
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

02.10.2018