Leflunomide medac

Selektivt immunsuppressiv, DMARD med antiproliferative egenskaper.

Står ikke på WADAs dopingliste

Miljørisiko i Norge

L04A A13

Leflunomid

PNEC: 2,64 μg/liter

Salgsvekt: 9,2382 kg

Miljørisiko: Bruk av leflunomid gir ubetydelig risiko for miljøpåvirkning.

Bioakkumulering: Leflunomid har lavt potensiale for bioakkumulering.

Nedbrytning: Leflunomid er potensielt persistent.

Miljøinformasjonen (datert 09.04.2019) er utarbeidet av Sanofi AB.

Les mer på Fass

Se miljøinfo for virkestoff i samme ATC-gruppe

TABLETTER, filmdrasjerte 10 mg og 20 mg: Hver tablett inneh.: Leflunomid 10 mg, resp. 20 mg, laktose, soyalecitin, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171).

Indikasjoner

Behandling av voksne med aktiv revmatoid artritt som et sykdomsmodifiserende antirevmatisk middel (DMARD) og aktiv psoriasisartritt. Nylig eller samtidig behandling med hepatotoksiske eller hematotoksiske DMARD (f.eks. metotreksat) kan føre til økt forekomst av alvorlige bivirkninger, og initiering av leflunomidbehandlingen må derfor vurderes nøye mht. disse nytte-/risikoaspektene. Bytte fra leflunomid til annen DMARD uten en forutgående utvaskingsprosedyre kan dessuten føre til økt risiko for alvorlige bivirkninger, selv lang tid etter byttet.

Dosering

Behandlingen bør igangsettes og overvåkes av lege med erfaring i behandling av revmatoid artritt og psoriasisartritt. ALAT må kontrolleres og en telling av alle blodceller, inkl. differensialtelling av leukocytter og trombocytter, må foretas før behandlingsstart, hver 2. uke de første 6 måneder av behandling, deretter hver 8. uke. Innsettende terapeutisk effekt sees vanligvis etter 4-6 uker og kan forbedres i opptil 4-6 måneder.
Revmatoid artritt: Voksne: Startdosering: 100 mg 1 gang daglig i 3 dager. Vedlikeholdsdosering: 10-20 mg 1 gang daglig, avhengig av hvor aktiv sykdommen er.
Psoriasisartritt: Voksne: Startdosering: 100 mg 1 gang daglig i 3 dager. Anbefalt vedlikeholdsdose: 20 mg 1 gang daglig.

Spesielle pasientgrupper: Nedsatt lever- og nyrefunksjon: Se Kontraindikasjoner. Ingen dosejustering anbefalt ved lett nyresvikt. Barn og ungdom <18 år: Anbefales ikke pga. sikkerhet og effekt ikke fastslått. Eldre >65 år: Ingen dosejustering nødvendig.

Administrering: Kan tas med eller uten mat. Bør svelges hele med tilstrekkelig mengde væske. Bør ikke knuses. Tabletter 20 mg: Kan deles i 2 like store deler (delestrek på den ene siden).

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet (spesielt ved tidligere Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme) for leflunomid, teriflunomid (viktigste metabolitt), peanøtter eller soya, eller for noen av de andre innholdsstoffene. Nedsatt leverfunksjon. Alvorlig immunsvikt (f.eks. aids). Signifikant nedsatt benmargsfunksjon eller signifikant anemi, leukopeni, nøytropeni eller trombocytopeni av andre grunner enn revmatoid artritt eller psoriasisartritt. Alvorlige infeksjoner. Moderat til alvorlig nyresvikt pga. manglende tilstrekkelig klinisk erfaring. Alvorlig hypoproteinemi, f.eks. nefrotisk syndrom. Gravide eller fertile kvinner som ikke bruker sikker prevensjon under behandling, og deretter så lenge plasmanivåene av aktiv metabolitt er >0,02 mg/liter, se Graviditet, amming og fertilitet. Graviditet må utelukkes før initiering av behandling. Amming.

Forsiktighetsregler

Samtidig behandling med hepatotoksiske eller hematotoksiske DMARD (f.eks. metotreksat) frarådes. Pga. lang halveringstid (1-4 uker) til leflunomids aktive metabolitt A771726, kan alvorlige uønskede effekter, f.eks. hepatotoksisitet, hematotoksisitet eller allergiske reaksjoner, oppstå selv om behandlingen er avsluttet. Dersom slike tilstander inntreffer eller ved bytte til annen DMARD (f.eks. metotreksat), skal en utvaskingsprosedyre utføres, se nedenfor. Dette gjelder også ved ønske om graviditet eller ved utilsiktet graviditet. Leverpåvirkninger: Sjeldne tilfeller av alvorlig leverskade, inkl. tilfeller med fatal utgang, er rapportert, overveiende de første 6 måneder av behandling og som oftest assosiert med samtidig behandling med andre levertoksiske legemidler. Det er meget viktig at monitoreringsanbefalingene følges nøye. ALAT må kontrolleres før behandlingsstart samt hver 2. uke de første 6 måneder av behandling, deretter hver 8. uke. Ved forhøyet ALAT (mellom 2 og 3 ganger øvre normalverdi (ULN)), bør dosereduksjon til 10 mg vurderes og monitorering må foretas ukentlig. Hvis ALAT-økning >2 × ULN vedvarer, eller hvis ALAT øker til >3 × ULN, må leflunomid seponeres og utvaskingsprosedyre igangsettes. Det anbefales å fortsette monitoreringen av leverenzymer etter avsluttet leflunomidbehandling til leverenzymnivåene har sunket til det normale. Pga. risikoen for levertoksiske tilleggseffekter, anbefales det at alkoholinntak unngås under behandling. Hematologiske reaksjoner: Både ALAT og en telling av alle blodceller, inkl. differensialtelling av hvite blodceller og trombocytter må utføres før behandlingen innledes, hver 2. uke de første 6 månedene av behandlingen og deretter hver 8. uke. Risikoen for hematologiske forstyrrelser er økt hos pasienter som tidligere har hatt anemi, leukopeni og/eller trombocytopeni, og hos pasienter med nedsatt benmargsfunksjon eller som har risiko for benmargssuppresjon. Dersom slike effekter oppstår, bør en utvaskingsprosedyre vurderes. Ved alvorlige hematologiske reaksjoner, inkl. pancytopeni, må behandlingen med leflunomid og annen myelosuppressiv behandling som gis samtidig avbrytes, og utvaskingsprosedyre initieres. Bytte til annen behandling: Siden leflunomid forblir lenge i kroppen, kan bytte til et annet DMARD (f.eks. metotreksat), uten at en utvaskingsprosedyre er gjennomført (se nedenfor), øke muligheten for tilleggsrisiko selv lenge etter byttet (dvs. kinetiske interaksjoner, organtoksisitet). På lignende måte kan ny behandling med hepatotoksiske eller hematotoksiske legemidler (f.eks. metotreksat) føre til økt forekomst av bivirkninger. Initiering av leflunomidbehandlingen skal derfor vurderes nøye mht. disse nytte/risiko-aspektene, og det anbefales grundigere kontroll i den første perioden etter legemiddelbytte. Hud- og/eller slimhinnereaksjoner: Ved ulcerøs stomatitt bør leflunomid seponeres. Ved mistanke om alvorlige immunologiske/allergiske reaksjoner som Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse eller legemiddelutslett med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), skal leflunomidebehandlingen og andre mulige assosierte behandlinger avbrytes, og utvaskingsprosedyre av leflunomid straks initieres. Fullstendig utvasking er meget viktig i slike tilfeller og ny leflunomidbehandling er kontraindisert. Pustuløs psoriasis og forverret psoriasis er rapportert. Seponering kan vurderes ut i fra pasientens sykdom og sykdomshistorie. Infeksjoner: Immunsuppressiver kan føre til mer mottagelighet for infeksjoner, inkl. opportunistiske infeksjoner. Infeksjoner kan få et mer alvorlig forløp, og kan derfor kreve tidlig og aggressiv behandling. Hvis alvorlige, ukontrollerte infeksjoner skulle forekomme, kan det bli nødvendig å seponere leflunomid og utføre en utvasking. Sjeldne tilfeller av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er rapportert hos pasienter som fikk leflunomid sammen med andre immunosuppressiver. Alle pasienter bør sjekkes for aktiv og inaktiv (latent) tuberkulose iht. lokale retningslinjer før behandlingsstart. Dette kan inkludere medisinsk historie, mulig tidligere kontakt med tuberkulose, og/eller passende screening slik som røntgen, tuberkulintest og/eller interferon gamma release-assay (IGRA-test). Forskrivere må huske på risikoen for falske negative tuberkulintest-resultater, særlig hos pasienter som er alvorlig syke eller immunkompromitterte. Pasienter med tuberkulose i sykdomshistorien bør følges nøye opp pga. muligheten for reaktivering av infeksjonen. Respiratoriske reaksjoner: Interstitiell lungesykdom og sjeldne tilfeller av pulmonal hypertensjon er rapportert under behandling. Risikoen for at dette skal inntreffe er økt hos pasienter med interstitiell lungesykdom i anamnesen. Interstitiell lungesykdom er potensielt livstruende og kan oppstå akutt under behandling. Lungesymptomer som hoste og dyspné kan være grunnlag for seponering samt videre utredning. Perifer nevropati: Tilfeller av perifer nevropati er rapportert. Seponering førte til bedring hos de fleste pasientene, men det var stor variasjon i endelig utfall, dvs. hos noen gikk nevropatien helt tilbake, mens andre fikk vedvarende symptomer. Alder >60 år, samtidig bruk av nevrotoksiske legemidler og diabetes kan øke risikoen for perifer nevropati. Ved utvikling av perifer nevropati under behandlingen, bør seponering og utvaskingsprosedyre vurderes. Blodtrykk: Blodtrykket må sjekkes før leflunomidbehandlingen starter, og deretter med jevne mellomrom. Kolitt: Kolitt, inkl. mikroskopisk kolitt er rapportert under behandling. Ved uforklarlig kronisk diaré hos pasienten, bør egnede diagnostiske prosedyrer utføres. Reproduksjon (anbefaling for menn): Se Graviditet, amming og fertilitet. Utvaskingsprosedyre: Kolestyramin 8 g administreres 3 ganger daglig i 11 dager. Alternativt gis 50 g aktivt kull 4 ganger daglig i 11 dager. Varigheten av en fullstendig utvasking er vanligvis 11 dager, men kan endres avhengig av kliniske verdier og laboratoriefunn. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og skal ikke brukes ved sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Inneholder soyalecitin og skal ikke brukes ved overfølsomhet for peanøtter eller soya. Innvirkning på målt ionisert kalsiumnivå: Avhengig av analysemetode som brukes (f.eks. blodgassanalyse), kan måling av ionisert kalsiumnivå feilaktig vise nedsatte verdier ved behandling med leflunomid og/eller teriflunomid (den aktive metabolitten av leflunomid). Troverdigheten av observert, nedsatt ionisert kalsiumnivå må derfor vurderes. Ved tvilsomme verdier anbefales det å måle total albuminjustert serumkalsiumkonsentrasjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: I tilfeller hvor bivirkninger som svimmelhet inntreffer, skal bilkjøring eller betjening av maskiner unngås.

Interaksjoner

For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se L04A A13

Liste over interaksjoner (7 treff):

	Immunsuppressive midler L04 Vaksiner, levende J07A N01 - Tuberkulose, levende, svekket J07A P01 - Tyfoid, oral, levende, svekket J07B D52 - Meslinger, kombinasjoner med kusma og rubella, levende svekket J07B D54 - Meslinger, kombinasjoner med kusma, rubella og varicella, levende svekket J07B F02 - Poliomyelitt oral, trivalent, levende, svekket J07B H01 - Rotavirus, levende, svekket J07B H02 - Rotavirus, femverdig, levende, assorterte J07B K01 - Varicella, levende, svekket J07B K02 - Zoster, levende svekket J07B L01 - Gulfeber, levende, svekket J07B X02 - Ebolavirus, levende, svekket Vis detaljer Klinisk konsekvens Risiko for generalisert infeksjon ved bruk av levende, svekkede vaksiner. Interaksjonsmekanisme En direkte effekt av pasientens immunsuppresjon. Justering av doseringstidspunkt Vaksinasjon med levende vaksiner bør utsettes til minst 6-12 uker etter at det immunsuppressive midlet er seponert. Legemiddelalternativer Bruk vaksine som er inaktivert/inneholder renset antigen hvis det er tilgjenegelig mot aktuelt agens. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Folkehelseinstituttet. Vaksinasjonsveilederen for helsepersonell: Vaksinasjon og samtidig bruk av andre legemidler.
	Leflunomid L04A A13 Repaglinid A10B D14 - Metformin og repaglinid A10B X02 - Repaglinid Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av repaglinid (2-3 ganger, vist for den aktive leflunomidmetabolitten teriflunomid). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av repaglinid via CYP2C8, samt muligens også hemmet utpumping av repaglinid via transportpumpen OATP (organisk aniontransportør-polypeptid). Dosetilpasning Dosen av repaglinid bør reduseres til anslagsvis halvparten ved samtidig behandling med leflunomid. Pasienten bør i tillegg følges opp med med tanke på klinisk effekt og bivirkninger av repaglinid. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder SPC Arava
	Leflunomid L04A A13 Statiner C10A A - HMG-CoA-reduktasehemmere C10A A01 - Simvastatin C10A A02 - Lovastatin C10A A03 - Pravastatin C10A A04 - Fluvastatin C10A A05 - Atorvastatin C10A A06 - Cerivastatin C10A A07 - Rosuvastatin C10A A08 - Pitavastatin C10B A - HMG-CoA-reduktasehemmere i kombinasjon med andre lipidmodifiserende midler C10B A01 - Lovastatin og nikotinsyre C10B A02 - Simvastatin og ezetimib C10B A03 - Pravastatin og fenofibrat C10B A04 - Simvastatin og fenofibrat C10B A05 - Atorvastatin og ezetimib C10B A06 - Rosuvastatin og ezetimib C10B A07 - Rosuvastatin og omega-3 fettsyrer C10B A08 - Atorvastatin og omega-3 fettsyrer C10B A09 - Rosuvastatin og fenofibrat C10B X - HMG-CoA-reduktasehemmere, andre kombinasjoner C10B X01 - Simvastatin og acetylsalisylsyre C10B X02 - Pravastatin og acetylsalisylsyre C10B X03 - Atorvastatin og amlodipin C10B X04 - Simvastatin, acetylsalisylsyre og ramipril C10B X05 - Rosuvastatin og acetylsalisylsyre C10B X06 - Atorvastatin, acetylsalisylsyre og ramipril C10B X07 - Rosuvastatin, amlodipin og lisinopril C10B X08 - Atorvastatin og acetylsalisylsyre C10B X09 - Rosuvastatin og amlodipin C10B X10 - Rosuvastatin og valsartan C10B X11 - Atorvastatin, amlodipin og perindopril C10B X12 - Atorvastatin, Acetylsalisylsyre og Perindopril C10B X13 - Rosuvasstatin,perindopril og indapamid C10B X14 - Rosuvastatin, amlodipin og perindopril C10B X15 - Atorvastatin og perindopril C10B X16 - Rosuvastatin og fimasartan C10B X17 - Rosuvastatin og ramipril Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av statiner (2-3 ganger økning av plasmakonsentrasjonen er vist for rosuvastatin; variende grad av økning kan forventes for andre statiner). Effekten på rosuvastain er vist for den aktive leflunomidmetabolitten teriflunomid. Interaksjonsmekanisme Teriflunomid hemmer transportpumpen OATP1B1, som pupmer statiner inn i leverecellene. Dermed vil nivåene av statiner bli høyere i plasma, men lavere på virkstedet i leveren. Dette kan føre til en økt risiko for bivirkninger samtidig som effekten på kolesterolsenkningen kan bli mindre. Effekten vil trolig være størst for pravastatin, simvastatin, lovastatin og rosuvastatin, og mindre for atorvastatin og fluvastatin. Dosetilpasning En dosereduksjon av statinet vil redusere risikoen for muskelbivirkninger, men samtidig vil dette trolig gi enda mindre effekt på serumkolesterolkonsentrasjonen. For rosuvastatin er en halvering i dosering foreslått, og det samme kan være rimelig for pravastatin, simvastatin og lovastatin. Monitorering Pasienten bør, uansett statin, følges opp klinisk med tanke på muskelbivirkninger, samt med serumkolesterolmålinger. Legemiddelalternativer Atorvastatin og fluvastatin bør foretrekkes fremfor andre statiner hos pasienter som behandles med teriflunomid. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder SPC Arava
	Immunsuppressive midler L04 Vaksiner, inaktiverte J07A E01 - Kolera, inaktivert, helcelle J07A F01 - Difteritoksoid J07A G01 - Hemophilus influenzae B, renset antigen konjugert J07A H03 - Meningokokk A,C, divalent renset polysakkarid antigen J07A H04 - Meningokokk A,C,Y,W-135, tetravalent renset polysakkarid antigen J07A H07 - Meningokokk C, renset polysakkarid antigen konjugert J07A H08 - Meningokokk A,C,Y,W-135, tetravalent renset polysakkarid antigen konjugert J07A H09 - Meningokokk B, mulitkomponent vaksine J07A J51 - Kikhoste, inaktivert, helcelle, kombinasjoner med toksoider J07A J52 - Kikhoste, renset antigen, kombinasjoner med toksoider J07A L01 - Pneumokokk, renset polysakkarid antigen J07A L02 - Pneumokokk, renset polysakkarid antigen konjugert J07A L52 - Pneumokokk, renset polisakkarid antigen og Hemophilus influenzae, konjugert J07A M01 - Tetanustoksoid J07A M51 - Tetanustoksoid, kombinasjoner med difteritoksoid J07A P03 - Tyfoid, renset polysakkarid antigen J07B A01 - Encefalitt, skogflåttbåren, inaktivert helvirus J07B A02 - Japansk encefalitt, inaktivert helvirus J07B B01 - Influensa, inaktivert, helvirus J07B B02 - Influensa, renset antigen J07B C01 - Hepatitt B, renset antigen J07B C02 - Hepatitt A, inaktivert, helvirus J07B C20 - Kombinasjoner J07B F03 - Poliomyelitt, trivalent, inaktivert helvirus J07B G01 - Rabies, inaktivert, helvirus J07B M01 - Papillomavirus (human type 6,11,16,18) J07B M02 - Papillomavirus (human type 16,18) J07C A02 - Difteri-kikhoste-poliomyelitt-tetanus J07C A04 - Hemophilus influenzae B og poliomyelitt J07C A06 - Difteri-Hemophilus influenzae B-kikhoste-poliomyelitt-tetanus J07C A08 - Hemophilus influenzae B og hepatitt B J07C A09 - Difteri-Hemophilus influenzae B-kikhoste-poliomyelitt-tetanus-hepatitt B J07C A10 - Tyfoid-hepatitt A Vis detaljer Klinisk konsekvens Risiko for nedsatt vaksinerespons ved bruk av inaktiverte vaksiner/vaksiner med rensede antigener. Interaksjonsmekanisme En direkte effekt av pasientens immunsuppresjon. Monitorering Følg opp med måling av antistoffer mot aktuelle agens hvis mulig og vurder revaksinasjon ved lave titere. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Folkehelseinstituttet. Vaksinasjonsveilederen for helsepersonell: Vaksinasjon og samtidig bruk av andre legemidler.
	Leflunomid L04A A13 Warfarin B01A A03 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av warfarin, økt INR ifølge kasusrapporter. Redusert INR beskrives i preparatomalen for leflunomid. Interaksjonsmekanisme Leflunomids aktive metabolitt teriflunomid kan hemme metabolismen av warfarin via CYP2C9. Usikkert hvorfor redusert INR er beskrevet; en farmakodynamisk interaksjon kan mistenkes. Dosetilpasning Dosebehovet av warfarin kan være redusert eller økt i kombinasjon med leflunomid. Pasienten bør følges opp med INR-målinger og warfarindosen tilpasses ut fra dette. Kildegrunnlag Kasusrapporter Kilder Chonlahan J, Halloran MA, Hammonds A. Leflunomide and warfarin interaction: case report and review of the literature. Pharmacotherapy 2006; 26: 868–71. Lim V, Pande I. Leflunomide can potentiate the anticoagulant effect of warfarin. BMJ 2002; 325: 1333. SPC Arava
	Leflunomid L04A A13 Koffein N02B B51 - Fenazon, kombinasjoner ekskl. psykoleptika N02C A51 - Dihydroergotamin, kombinasjoner N02C A52 - Ergotamin, kombinasjoner unntatt psykoleptika N02C A72 - Ergotamin, kombinasjoner med psykoleptika N06B C01 - Koffein Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av koffein (50 %), vist for den aktive leflunomidmetabolitten teriflunomid. Interaksjonsmekanisme Teriflunomid øker metabolismen av koffein via CYP1A2. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder SPC Arava
	Leflunomid L04A A13 Prevensjonsmidler med østrogen G02B B01 - Vaginalring med progestogen og østrogen G03A A - Progestogener og østrogener, faste kombinasjoner G03A A01 - Etynodiol og etinyløstradiol G03A A02 - Kingestanol og etinyløstradiol G03A A03 - Lynestrenol og etinyløstradiol G03A A04 - Megestrol og etinyløstradiol G03A A05 - Noretisteron og etinyløstradiol G03A A06 - Norgestrel og etinyløstradiol G03A A07 - Levonorgestrel og etinyløstradiol G03A A08 - Medroksyprogesteron og etinyløstradiol G03A A09 - Desogestrel og etinyløstradiol G03A A10 - Gestoden og etinyløstradiol G03A A11 - Norgestimat og etinyløstradiol G03A A12 - Drospirenon og etinyløstradiol G03A A13 - Norelgestromin og etinyløstradiol G03A A14 - Nomegestrol og østradiol G03A A15 - Klormadinon og etinyløstradiol G03A A16 - Dienogest og etinyløstradiol G03A A17 - Medroksyprogesteron og østradiol G03A B - Progestogener og østrogener, sekvenspreparater G03A B01 - Megestrol og etinyløstradiol G03A B02 - Lynestrenol og etinyløstradiol G03A B03 - Levonorgestrel og etinyløstradiol G03A B04 - Noretisteron og etinyløstradiol G03A B05 - Desogestrel og etinyløstradiol G03A B06 - Gestoden og etinyløstradiol G03A B07 - Klormadinon og etinyløstradiol G03A B08 - Dienogest og østradiol G03A B09 - Norgestimat og etinyløstradiol G03C A01 - Etinyløstradiol G03H B - Antiandrogener og østrogener G03H B01 - Cyproteron og østrogen Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av etinyløstradiol (50-60 %) og levenorgestrel (40-50 %), vist for den aktive leflunomidmetabolitten teriflunomid. Interaksjonsmekanisme Mest trolig hemmer teriflunomid metabolismen av østrogener og gesteagener. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder SPC Arava

Samtidig behandling med hepatotoksiske eller hematotoksiske DMARD (f.eks. metotreksat) frarådes. Et økt antall bivirkninger kan forekomme ved ny eller samtidig behandling med levertoksiske eller hematotoksiske legemidler, eller hvis leflunomidbehandlingen etterfølges av slike legemidler uten en utvaskingsperiode på forhånd. Derfor er grundigere kontroll av leverenzymer og hematologiske parametre anbefalt i den første perioden etter legemiddelbytte. Samtidig bruk av teriflunomid og leflunomid er ikke anbefalt siden leflunomid er modersubstansen til teriflunomid. Vaksinasjon med levende vaksiner er ikke anbefalt. Det bør tas hensyn til leflunomids lange t_¹/₂, dersom vaksinasjon med levende vaksine etter seponering av leflunomide overveies. Påvirkning av andre legemidler på leflunomid: Det anbefales at pasienter som får leflunomid ikke behandles med kolestyramin eller aktivt kull, fordi dette fører til en rask og signifikant reduksjon i plasmakonsentrasjonen av den aktive metabolitten. Påvirkning av leflunomid på andre legemidler: Studier tyder på at A771726 er en CYP2C8-hemmer in vivo. Derfor anbefales oppfølging av pasienter som bruker legemidler som metaboliseres av CYP2C8 siden disse kan få økt eksponering. Studier tyder på at A771726 er en svak CYP1A2-induktor in vivo. Legemidler som metaboliseres av CYP1A2 bør brukes med forsiktighet under behandlingen, siden effekten av disse kan bli redusert. Studier tyder på at A771726 er en OAT3-hemmer in vivo. Forsiktighet er derfor påkrevd ved samtidig behandling med OAT3-substrater, f.eks. cefaklor, benzylpenicillin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat, zidovudin. Ved samtidig bruk av rosuvastastin bør dosen av rosuvastatin ikke overstige 10 mg 1 gang daglig. For andre BCRP-substrater (f.eks. metotreksat, topotekan, sulfasalazin, daunorubicin, doksorubicin) og OATP-familien, spesielt HMG-CoA-reduktasehemmere (f.eks. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampicin), bør forsiktighet utvises ved samtidig behandling. Pasienter bør følges nøye opp mht. tegn og symptomer på for høy eksponering for legemidlene, og dosereduksjon av disse legemidlene bør vurderes. A771726 interagerer med etinyløstradiol og levonorgestrel. Interaksjonen er ikke er antatt å påvirke effekten av orale prevensjonsmidler, men bør tas i betraktning ved valg av oralt prevensjonsmiddel. En 25% reduksjon i maks. nivå av INR ble sett ved samtidig bruk med warfarin. Nøye oppfølging og monitorering av INR anbefales derfor ved samtidig bruk av warfarin eller andre kumarinantikoagulanter.

Gå til interaksjonsanalyse

Graviditet, amming og fertilitet

Se Kontraindikasjoner.

Graviditet: Den aktive metabolitten, A771726, mistenkes å forårsake alvorlige misdannelser ved bruk under graviditet. Fertile kvinner må bruke sikker prevensjon under behandlingen og opptil 2 år etter behandlingsstopp (ved behandlingspause) eller alternativ opptil 11 dager etter behandlingen (ved utvaskingsprosedyre). Fertile kvinner bør informeres om at en pause på 2 år etter behandlingsstopp er nødvendig før de kan bli gravide. Hvis en pause på opptil ca. 2 år med sikker prevensjon ikke anses som praktisk gjennomførbart, kan en profylaktisk utvaskingsprosedyre anbefales. Både kolestyramin og aktivt kull som brukes i utvaskingsprosedyren kan påvirke absorpsjonen av østrogener og progestogener, slik at sikker prevensjon ikke kan garanteres med p-piller under utvaskingsprosedyren. Alternative prevensjonsmetoder anbefales. Ved behandlingspause: Dersom graviditet er ønskelig, tas en pause på 2 år før plasmakonsentrasjon av aktiv metabolitt måles. Deretter måles plasmakonsentrasjonen etter 14 dager. Dersom begge er <0,02 mg/liter forventes ingen teratogen risiko. Ved utvaskingsprosedyre: Alternativt kan en utvaskingsprosedyre følges, se Forsiktighetsregler. Før befruktning er det da nødvendig med 2 separate plasmakonsentrasjonsmålinger med minst 14 dagers mellomrom og en pause på 1¹/₂ måned fra første plasmakonsentrasjon er <0,02 mg/liter. Hvis graviditet bekreftes må utvaskingsprosedyre initieres med det samme. Kontakt produsenten for ytterligere informasjon om plasmakonsentrasjonstesten. Mannlige pasienter skal gjøres oppmerksom på risikoen for føtal toksisitet forårsaket av far under behandling, og sikker prevensjon må brukes under behandlingen. For å minimalisere ev. risiko, bør menn som ønsker å gjøre en kvinne gravid vurdere å seponere leflunomid samt følge utvaskingsprosedyren som beskrevet i avsnittet Forsiktighetsregler. I begge tilfeller foretas 1. måling av plasmakonsentrasjonen av A771726 etter avsluttet inntak av kull/kolestyramin. Deretter måles den igjen etter en periode på minst 14 dager. Hvis begge målingene viser plasmakonsentrasjoner <0,02 mg/liter, og behandlingspausen har vart i minst 3 måneder, er risikoen for føtal toksisitet svært lav. I en studie med 64 kvinner som ble gravide uten planlegging og som brukte leflunomid i inntil 3 uker etter befruktning etterfulgt av legemiddelutvaskning, ble det ikke sett signifikante forskjeller i totalantallet av store strukturelle misdannelser.

Amming: Kontraindisert. Dyrestudier indikerer at leflunomid og dets metabolitter utskilles i melk. Preparatet skal derfor ikke brukes under amming.

Leflunomid

Bivirkninger

Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Leukopeni (leukocytter <2 g/liter). Gastrointestinale: Diaré, kvalme, oppkast, påvirkning av munnslimhinnen (f.eks. aftøs stomatitt, munnsår), abdominalsmerter, kolitt, inkl. mikroskopisk kolitt, lymfocytisk kolitt, kollagen kolitt. Hjerte/kar: Mild økning av blodtrykket. Hud: Økt hårtap, eksem, utslett (inkl. makulopapuløst utslett), pruritus, tørr hud. Immunsystemet: Milde allergiske reaksjoner. Lever/galle: Forhøyede leverparametre (transaminaser (spesielt ALAT), sjeldnere γ-GT, alkalisk fosfatase, bilirubin). Muskel-skjelettsystemet: Tenosynovitt. Nevrologiske: Parestesi, hodepine, svimmelhet. Stoffskifte/ernæring: CK-økning. Øvrige: Anoreksi, vekttap (vanligvis ubetydelig), asteni. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Anemi, mild trombocytopeni (trombocytter <100 g/liter). Gastrointestinale: Smaksforstyrrelser. Hud: Urticaria. Muskel-skjelettsystemet: Seneruptur. Psykiske: Angst. Stoffskifte/ernæring: Hypokalemi, hyperlipidemi, hypofosfatemi. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Blod/lymfe: Pancytopeni (antagelig via antiproliferativ mekanisme), leukopeni (leukocytter <2 g/liter), eosinofili. Hjerte/kar: Alvorlig økning av blodtrykket. Infeksiøse: Alvorlige infeksjoner, inkl. sepsis som kan være fatal. Lever/galle: Hepatitt, gulsott/kolestase. Luftveier: Interstitiell lungesykdom (inkl. interstitiell pneumonitt) potensielt livstruende. Stoffskifte/ernæring: LDH-økning. Svært sjeldne (<1/10 000), ukjent: Blod/lymfe: Agranulocytose, nylig eller samtidig behandling eller sammenhengende bruk av potensielle myelotoksiske legemidler kan være assosiert med økt risiko for hematologiske effekter. Gastrointestinale: Pankreatitt. Hud: Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme, kutan lupus erythematosus, pustuløs psoriasis eller forverret psoriasis, legemiddelutslett med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS). Immunsystemet: Alvorlige anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner, vaskulitt, inkl. kutan nekrotiserende vaskulitt. Infeksiøse: Kan øke mottageligheten for infeksjoner, inkl. opportunistiske infeksjoner, og den totale forekomsten av infeksjoner kan derfor øke (spesielt rhinitt, bronkitt og pneumoni). Kjønnsorganer/bryst: Marginal (reversibel) reduksjon av spermiekonsentrasjon, totalt spermieantall og hurtig progressiv bevegelighet Lever/galle: Potensielt fatal leverskade som leversvikt og akutt levernekrose. Luftveier: Pulmonal hypertensjon. Nevrologiske: Perifer nevropati. Nyre/urinveier: Nyresvikt. Stoffskifte/ernæring: Hypourikemi. Svulster/cyster: Risiko for malignitet, særlig lymfoproliferative sykdommer, er økt under behandling med visse immunsuppressiver.

Rapportering av bivirkninger

Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Kronisk overdose ved daglig inntak av inntil 5 × anbefalt dose samt akutt overdose hos voksne og barn er rapportert. Hos et flertall ble ingen bivirkninger observert. I øvrige tilfeller var reaksjonene i samsvar med kjente bivirkninger: Abdominalsmerter, kvalme, diaré, forhøyede leverenzymer, anemi, leukopeni, pruritus og utslett.

Behandling: Det anbefales å gi kolestyramin eller aktivt kull for å fremskynde utskillelsen av den aktive metabolitten. Disse utvaskingsprosedyrene kan gjentas hvis klinisk nødvendig.

Se Giftinformasjonens anbefalinger: L04A A13

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Den aktive metabolitten, A771726, hemmer det humane enzymet dihydroorotatdehydrogenase (DHODH). Enzymet inngår i celledelingsprosessen i lymfocytter. Dermed oppnås en cytostatisk effekt på lymfocytter og en dempet immunrespons.

Absorpsjon: Minst 82-95%. Omdannes hurtig og tilnærmet fullstendig til den aktive metabolitten via first pass-metabolisme i tarmveggen og i leveren. C_max nås etter 1-24 timer.

Proteinbinding: >99%.

Fordeling: Vd: Ca. 11 liter.

Halveringstid: Ca. 2 uker. Plasmaclearance: 31 ml/time.

Terapeutisk serumkonsentrasjon: Ca. 35 μg/ml ved steady state. Lineær kinetikk i doseringsområdet.

Metabolisme: Omdannes til en aktiv metabolitt.

Utskillelse: I lik grad i feces og i urin.

Oppbevaring og holdbarhet

Hold beholderen tett lukket for å beskytte mot fuktighet.

Sist endret: 22.08.2017
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)

Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

06/2017

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

Leflunomide medac, TABLETTER, filmdrasjerte:

Styrke	Pakning Varenr.	Refusjon¹ Byttegruppe	Pris (kr)²	R.gr.³	SPC
10 mg	100 stk. (boks) 180708	Blå resept Byttegruppe	2132,40	C	SPC_ICON
20 mg	30 stk. (boks) 042619	Blå resept Byttegruppe	651,50	C	SPC_ICON
20 mg	100 stk. (boks) 572808	Blå resept Byttegruppe	1965,80	C	SPC_ICON

¹Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

²Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne * i kolonnen Pris. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

³Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.

Ordforklaringer til teksten

Ordforklaringer

absorpsjon: Opptak i kroppen. Virkestoff absorberes av kroppen for å kunne transporteres til de steder de skal virke. Opptak kan skje gjennom tarmvegg, hud og slimhinner.

agranulocytose: Drastisk reduksjon i antall granulocytter (en type hvite blodceller). Agranulocytose gir blant annet sterk mottakelighet for infeksjoner som kan føre til lungebetennelse, høy feber og vevsødeleggelse i svelget. Agranulocytose er en reversibel, men livstruende, tilstand.

aids (acquired immune deficiency syndrome): Aids skyldes humant immunsviktvirus (hiv). Kroppens immunforsvar blir alvorlig svekket slik at risikoen for infeksjoner øker betydelig. Mikroorganismer som kroppen normalt kan håndtere og uskadeliggjøre utgjør en alvorlig helserisiko, og infeksjonene kan være vanskelige å behandle og livstruende.

alat (alaninaminotransferase): Enzym som bl.a. finnes i lever og muskel. Blodnivået av ALAT stiger ved f.eks. et hjerteinfarkt eller ved leverbetennelse. Blodnivået av ALAT bestemmes ved å ta en blodprøve, og kan brukes for å stille diagnoser.

allergisk reaksjon: Kroppsreaksjon som inkluderer opphovning, rødhet, kløe, rennende nese og pustevansker når kroppen blir utsatt for noe den er allergisk mot, f.eks. pollen, legemidler, visse matvarer og pelsdyr. En alvorlig allergisk reaksjon kan føre til anafylaksi.

anamnese: Pasientens sykehistorie, basert på opplysninger gitt av pasienten selv eller pårørende.

anemi (blodmangel): Reduksjon i antall røde blodceller eller nivået av blodpigment, hemoglobin. Kan bl.a. forårsakes av blodtap eller arvelige faktorer.

angst (engstelse): Tilstand der hovedsymptomet er irrasjonell frykt.

bronkitt: Betennelse i lungenes bronkier, som er de største luftveiene i lungene. Kronisk bronkitt, som nesten alltid er forårsaket av røyking, er en besværlig sykdom med svært langvarig betennelse i luftveiene som gir hoste. Akutt bronkitt i forbindelse med en luftveisinfeksjon kan hos barn gi pustevansker.

ck (kreatinkinase, kreatinfosfokinase, cpk): Et enzym som finnes i muskelvev og som spalter kreatinfosfat. Finnes normalt i lav konsentrasjon i blod, men øker ved muskelskade, f.eks. ved hjerteinfarkt.

cyp1a2: Enzym som bryter ned legemidler til andre stoffer. Se også CYP1A2-hemmere og CYP1A2-induktorer.

cyp1a2-induktor: Legemiddel eller stoff som øker mengden av enzymet CYP1A2. Legemidler som tas samtidig og som nedbrytes av CYP1A2, kan få nedsatt virkning. Eksempler på induktorer av CYP1A2: Fenobarbital (fenemal), fenytoin, karbamazepin, rifampicin, johannesurt (naturlegemiddel), polysykliske aromatiske hydrokarboner (tobakksrøyking).

cyp2c8: Enzym som bryter ned legemidler til andre stoffer. Se også CYP2C8-hemmere og CYP2C8-induktorer.

cyp2c8-hemmer: Legemiddel eller stoff som nedsetter aktiviteten av enzymet CYP2C8. Legemidler som tas samtidig og som nedbrytes av CYP2C8, kan dermed få en høyere konsentrasjon i kroppen slik at bivirkninger oppstår. Eksempler på hemmere av CYP2C8: Gemfibrozil, montelukast, trimetoprim.

diaré (løs mage): Tyntflytende og hyppig avføring. Diaré som skyldes bakterie- eller virusinfeksjon kalles enteritt eller gastroenteritt.

dmard: (DMARD: Disease Modifying Antirheumatic Drugs) Sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler. En gruppe legemidler som brukes mot leddgikt.

dress (legemiddelindusert utslett med eosinofili og systemiske symptomer): Legemiddelindusert utslett med eosinofili og systemiske symptomer (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS) er en immunologisk overfølsomhetsreaksjon og alvorlig form for legemiddelreaksjon som kan være dødelig.

dyspné (tung pust, tungpustethet): Tung og anstrengende pust. Oppstår vanligvis ved anstrengelse, men ved visse hjerte- og lungesykdommer, selv ved hvile.

eksem: Samlebetegnelse for overflatiske hudbetennelser som vanligvis er langvarige og ikke-smittsomme. Vanligvis får man ett eller flere symptomer som rødhet, hevelser, småblemmer, hudfortykkelse og hudavflassing. Eksem kan ha flere årsaker som f.eks. arvelige faktorer, eller stoffer som kommer i kontakt med huden som nikkel og vaskemidler, såkalt kontakteksem.

enzym: Protein som katalyserer (øker hastigheten på) biokjemiske reaskjoner i en celle.

eosinofili: Økt forekomst av en type hvite blodceller som kalles eosinofiler. Tilstanden oppstår ved allergiske reaksjoner og parasittinfeksjoner.

erythema multiforme: En type akutt hudlidelse med rødt blemmelignende utslett som kan forårsakes av medisiner, infeksjoner eller sykdom.

fertilitet (fruktbarhet): Evnen til å få barn.

forgiftning: Tilstand som skyldes inntak av giftige stoffer, slik som legemidler, rusmidler, kjemikalier eller stoffer som finnes naturlig i dyr og planter, i en slik mengde at det kan føre til alvorlig skade.

glukose (dekstrose, dextrose): Glukose = dekstrose (dekstrose er en eldre betegnelse på glukose). I Felleskatalogen er disse ofte omtalt som oppløsningsvæsker for ulike preparater til parenteral bruk.

gulsott (ikterus): Opphopning av gallepigment i hud, slimhinner og hornhinne, noe som gir en gulaktig farge.

halveringstid (t1/2, t1/2): Tiden det tar til konsentrasjonen (mengden) av et virkestoff er halvert.

hmg-coa-reduktasehemmere (statiner): Legemiddelgruppe som hemmer enzymet hydroksymetylglutarylkoenzym A (HMG-CoA) i leveren og i andre vev. HMG-CoA er et enzym i tidlig fase av kolesterolsyntesen. Enzymet katalyserer og er hastighetsbegrensende i dannelse av forstadier til kolesterol og en rekke andre biologisk viktige substanser.

hyperlipidemi (hyperlipemi): Hyperlipidemi betyr et kontinuerlig høyt fettinnhold i blodet. Forhøyede nivåer av fettstoffer i blodet øker risikoen for hjerte-karsykdommer.

hypertensjon (høyt blodtrykk): Høyt blodtrykk er definert som overtrykk (systolisk trykk) over 140 og/eller undertrykk (diastoliske trykk) over 90 mm Hg.

hypofosfatemi (fosfatmangel): Unormalt lavt nivå av fosfat i blodet. Kan blant annet gi svakhet og kramper, og kan sees ved flere ulike sykdomstilstander.

immunsuppressivt (immunsuppressiv): Hvis noe er immunsuppressivt, betyr det at det reduserer kroppens immunforsvar. I noen tilfeller anbefales det å behandle med immundempende legemidler, blant annet etter transplantasjoner. Hvis dette ikke gjøres kan immunforsvaret avvise det transplanterte organet.

indikasjoner: I medisinsk sammenheng brukes indikasjoner for å beskrive grunner til å igangsette et bestemt tiltak, slik som legemiddelbehandling.

infeksjon (infeksjonssykdom): Når bakterier, parasitter, virus eller sopp trenger inn i en organisme og begynner å formere seg.

interstitiell lungesykdom (ils, ild): Interstitielle lungesykdommer er en heterogen gruppe av lungesykdommer. Diffuse lungeparenkymsykdommer er foretrukken betegnelse, i engelsk litteratur brukes "diffuse parenchymal lung disease" (DPLD).

kontraindikasjoner: Forhold som i et spesielt tilfelle taler imot en viss handlemåte, f.eks. en behandlingsmetode. I Felleskatalogtekstene må de forhold som angis tolkes som absolutte kontraindikasjoner, hvilket betyr at bruken skal unngås helt.

kvalme: Kvalme (nausea) er en ubehagsfornemmelse i mellomgulv og mage, som ofte er fulgt av en følelse av at en vil kaste opp. Kvalme kan forekomme f.eks. ved reisesyke, graviditet, migrene, sykdom i mage-tarmkanalen, forgiftninger, sykdom i hjernen/indre øret, skader i hodet/hjernen og bruk av legemidler (bivirkning).

lupus: Lupus er en kronisk autoimmun bindevevssykdom, som kan ramme stort sett alle vev i kroppen. Sykdommen kan gi mange ulike symptomer, men spesielt karakteristisk er det såkalte sommerfuglutslettet over nese/kinn.

metabolisme: Kjemiske prosesser i levende organismer som fører til omdannelse av tilførte (f.eks. legemidler) eller kroppsegne stoffer. Noen legemidler metaboliseres til inaktive metabolitter, mens andre metaboliseres til aktive metabolitter.

metabolitt: En metabolitt oppstår når et stoff (f.eks. legemiddel) omdannes som følge av kjemiske prosesser i levende organismer (metabolisme). Noen legemidler metaboliseres til inaktive metabolitter, mens andre metaboliseres til aktive metabolitter.

mikroskopisk kolitt: Betennelse i tykktarmen. Kjennetegnes ved langvarig, tyntflytende diaré uten blod. Det foreligger ikke infeksjon med bakterier eller virus. Røntgen og koloskopi er normal.

nefrotisk syndrom: Tilstand som kjennetegnes av store mengder protein i urinen, lavt albuminnivå i blodet og væskeansamling i kroppen. Skyldes ofte nyresykdom.

nøytropeni (neutropeni, mangel på nøytrofile granulocytter): Sykelig redusert antall nøytrofile granulocytter i blodet.

pneumoni (lungebetennelse): Betennelse i lungevevet som følge av en infeksjon med virus eller bakterier.

revmatoid artritt (leddgikt): Kronisk betennelse i kroppens bindevev, først og fremst i leddene. Symptomer er smerter, stivhet, hevelse i flere ledd, tretthet og eventuelt lett feber. Alle ledd kan bli angrepet, men håndledd og fingerledd er de vanligste stedene å få symptomer.

rhinitt: Betennelse i nesens slimhinne som gir utslag som tett nese, rennende nese, nysing, kløe og hodepine.

sepsis (septikemi, blodforgiftning): Blodforgiftning er en infeksjon med bakterier i blodet, høy feber og påvirket allmenntilstand.

steady state: Steady state (likevekt) er oppnådd når konsentrasjonen i blodet er stabil. Halveringstiden til et legemiddel påvirker tiden det tar før steady state oppnås.

stevens-johnsons syndrom (sjs): En sjelden sykdomstilstand med blant annet feber og sårdannelse på hud og slimhinner. Utløsende faktor kan være enkelte medisiner, men også virus- og bakterieinfeksjoner kan forårsake tilstanden.

stomatitt (munnhulebetennelse): Smertefulle sår i munnslimhinnen. Årsaken til stomatitt/munnhulebetennelse er ukjent. De antas å skyldes en autoimmun prosess, noe som innebærer at kroppens forsvarssystem reagerer på kroppens eget vev.

tenosynovitt (tendinitt, senebetennelse, seneskjedebetennelse): Senebetennelse er en tilstand med smerte og eventuelt lett hevelse i en muskelsene. Skyldes ofte overbelastning gjennom sport eller arbeid.

toksisk epidermal nekrolyse (ten, lyells syndrom): Svært alvorlig og livstruende legemiddelreaksjon der deler av huden faller av i store flak.

trombocytopeni (trombopeni, blodplatemangel): Redusert antall trombocytter (blodplater) i blodet.

trombocytter (blodplater): Trobocytter/blodplater er skiveformede fragmenter av store hvite blodceller som kalles megakarocytter. Blodplater har en viktig funksjon ved blødning, siden de inneholder stoffer som er nødvendige for at blod skal størkne. De kan også klebre seg sammen for å tette hullet i en blodårevegg hvis denne skades.

tuberkulose: Tuberkulose er en infeksjon som skyldes bakterien Mycobacterium tuberculosis. Infeksjonen rammer oftest lungene, men kan også ramme andre steder i kroppen.

uln: Øvre normalgrense.

urticaria (elveblest): Reaksjon i huden, gjerne over et stort hudområde. Sees som røde vabler.

utskillelse (ekskresjon): Hvordan kroppen skiller ut virkestoff og eventuelle metabolitter. Utskillelse av legemidler skjer hovedsakelig via nyrene eller via gallen.

vd (distribusjonsvolum, fordelingsvolum): Et teoretisk volum som beskriver hvordan et legemiddel fordeler seg i vev og blodbane. Ved et lavt distribusjonsvolum fordeler legemiddelet seg i liten grad utenfor blodbanen. Distribusjonsvolumet vil være ca. 5 liter hos et voksent menneske for et legemiddel som hovedsakelig befinner seg i plasma.

γ-gt (gammaglutamyltransferase, ggt): Er et enzym. Har betydning for transporten av aminosyrer inn i cellene (katalyserer hydrolyse av visse peptider og overføring av glutamylgrupper til aminosyrer og peptider).