Leflunomide medac
Selektivt immunsuppressiv, DMARD med antiproliferative egenskaper.
TABLETTER, filmdrasjerte 10 mg og 20 mg: Hver tablett inneh.: Leflunomid 10 mg, resp. 20 mg, laktose, soyalecitin, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171).
Indikasjoner
Behandling av voksne med aktiv revmatoid artritt som et sykdomsmodifiserende antirevmatisk middel (DMARD) og aktiv psoriasisartritt. Nylig eller samtidig behandling med hepatotoksiske eller hematotoksiske DMARD (f.eks. metotreksat) kan føre til økt forekomst av alvorlige bivirkninger, og initiering av leflunomidbehandlingen må derfor vurderes nøye mht. disse nytte-/risikoaspektene. Bytte fra leflunomid til annen DMARD uten en forutgående utvaskingsprosedyre kan dessuten føre til økt risiko for alvorlige bivirkninger, selv lang tid etter byttet.Dosering
Behandlingen bør igangsettes og overvåkes av lege med erfaring i behandling av revmatoid artritt og psoriasisartritt. ALAT må kontrolleres og en telling av alle blodceller, inkl. differensialtelling av leukocytter og trombocytter, må foretas før behandlingsstart, hver 2. uke de første 6 måneder av behandling, deretter hver 8. uke. Innsettende terapeutisk effekt sees vanligvis etter 4-6 uker og kan forbedres i opptil 4-6 måneder.Revmatoid artritt: Voksne: Startdosering: 100 mg 1 gang daglig i 3 dager. Vedlikeholdsdosering: 10-20 mg 1 gang daglig, avhengig av hvor aktiv sykdommen er.
Psoriasisartritt: Voksne: Startdosering: 100 mg 1 gang daglig i 3 dager. Anbefalt vedlikeholdsdose: 20 mg 1 gang daglig.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt lever- og nyrefunksjon: Se Kontraindikasjoner. Ingen dosejustering anbefalt ved lett nyresvikt. Barn og ungdom <18 år: Anbefales ikke pga. sikkerhet og effekt ikke fastslått. Eldre >65 år: Ingen dosejustering nødvendig.
Administrering: Kan tas med eller uten mat. Bør svelges hele med tilstrekkelig mengde væske. Bør ikke knuses. Tabletter 20 mg: Kan deles i 2 like store deler (delestrek på den ene siden).
Kontraindikasjoner
Overfølsomhet (spesielt ved tidligere Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme) for leflunomid, teriflunomid (viktigste metabolitt), peanøtter eller soya, eller hjelpestoffene. Nedsatt leverfunksjon. Alvorlig immunsvikt (f.eks. aids). Signifikant nedsatt benmargsfunksjon eller signifikant anemi, leukopeni, nøytropeni eller trombocytopeni av andre grunner enn revmatoid artritt eller psoriasisartritt. Alvorlige infeksjoner. Moderat til alvorlig nyresvikt pga. manglende tilstrekkelig klinisk erfaring. Alvorlig hypoproteinemi, f.eks. nefrotisk syndrom. Gravide eller fertile kvinner som ikke bruker sikker prevensjon under behandling, og deretter så lenge plasmanivåene av aktiv metabolitt er >0,02 mg/liter, se Graviditet, amming og fertilitet. Graviditet må utelukkes før initiering av behandling. Amming.Forsiktighetsregler
Samtidig behandling med hepatotoksiske eller hematotoksiske DMARD (f.eks. metotreksat) frarådes. Pga. lang halveringstid (1-4 uker) til leflunomids aktive metabolitt A771726, kan alvorlige uønskede effekter, f.eks. hepatotoksisitet, hematotoksisitet eller allergiske reaksjoner, oppstå selv om behandlingen er avsluttet. Dersom slike tilstander inntreffer eller ved bytte til annen DMARD (f.eks. metotreksat), skal en utvaskingsprosedyre utføres, se nedenfor. Dette gjelder også ved ønske om graviditet eller ved utilsiktet graviditet. Leverpåvirkninger: Sjeldne tilfeller av alvorlig leverskade, inkl. tilfeller med fatal utgang, er rapportert, overveiende de første 6 måneder av behandling og som oftest assosiert med samtidig behandling med andre levertoksiske legemidler. Det er meget viktig at monitoreringsanbefalingene følges nøye. ALAT må kontrolleres før behandlingsstart samt hver 2. uke de første 6 måneder av behandling, deretter hver 8. uke. Ved forhøyet ALAT (mellom 2 og 3 ganger øvre normalverdi (ULN)), bør dosereduksjon til 10 mg vurderes og monitorering må foretas ukentlig. Hvis ALAT-økning >2 × ULN vedvarer, eller hvis ALAT øker til >3 × ULN, må leflunomid seponeres og utvaskingsprosedyre igangsettes. Det anbefales å fortsette monitoreringen av leverenzymer etter avsluttet leflunomidbehandling til leverenzymnivåene har sunket til det normale. Pga. risikoen for levertoksiske tilleggseffekter, anbefales det at alkoholinntak unngås under behandling. Hematologiske reaksjoner: Både ALAT og en telling av alle blodceller, inkl. differensialtelling av hvite blodceller og trombocytter må utføres før behandlingen innledes, hver 2. uke de første 6 månedene av behandlingen og deretter hver 8. uke. Risikoen for hematologiske forstyrrelser er økt hos pasienter som tidligere har hatt anemi, leukopeni og/eller trombocytopeni, og hos pasienter med nedsatt benmargsfunksjon eller som har risiko for benmargssuppresjon. Dersom slike effekter oppstår, bør en utvaskingsprosedyre vurderes. Ved alvorlige hematologiske reaksjoner, inkl. pancytopeni, må behandlingen med leflunomid og annen myelosuppressiv behandling som gis samtidig avbrytes, og utvaskingsprosedyre initieres. Bytte til annen behandling: Siden leflunomid forblir lenge i kroppen, kan bytte til et annet DMARD (f.eks. metotreksat), uten at en utvaskingsprosedyre er gjennomført (se nedenfor), øke muligheten for tilleggsrisiko selv lenge etter byttet (dvs. kinetiske interaksjoner, organtoksisitet). På lignende måte kan ny behandling med hepatotoksiske eller hematotoksiske legemidler (f.eks. metotreksat) føre til økt forekomst av bivirkninger. Initiering av leflunomidbehandlingen skal derfor vurderes nøye mht. disse nytte/risiko-aspektene, og det anbefales grundigere kontroll i den første perioden etter legemiddelbytte. Hud- og/eller slimhinnereaksjoner: Ved ulcerøs stomatitt bør leflunomid seponeres. Ved mistanke om alvorlige immunologiske/allergiske reaksjoner som Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse eller legemiddelutslett med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), skal leflunomidebehandlingen og andre mulige assosierte behandlinger avbrytes, og utvaskingsprosedyre av leflunomid straks initieres. Fullstendig utvasking er meget viktig i slike tilfeller og ny leflunomidbehandling er kontraindisert. Pustuløs psoriasis og forverret psoriasis er rapportert. Seponering kan vurderes ut i fra pasientens sykdom og sykdomshistorie. Infeksjoner: Immunsuppressiver kan føre til mer mottagelighet for infeksjoner, inkl. opportunistiske infeksjoner. Infeksjoner kan få et mer alvorlig forløp, og kan derfor kreve tidlig og aggressiv behandling. Hvis alvorlige, ukontrollerte infeksjoner skulle forekomme, kan det bli nødvendig å seponere leflunomid og utføre en utvasking. Sjeldne tilfeller av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er rapportert hos pasienter som fikk leflunomid sammen med andre immunosuppressiver. Alle pasienter bør sjekkes for aktiv og inaktiv (latent) tuberkulose iht. lokale retningslinjer før behandlingsstart. Dette kan inkludere medisinsk historie, mulig tidligere kontakt med tuberkulose, og/eller passende screening slik som røntgen, tuberkulintest og/eller interferon gamma release-assay (IGRA-test). Forskrivere må huske på risikoen for falske negative tuberkulintest-resultater, særlig hos pasienter som er alvorlig syke eller immunkompromitterte. Pasienter med tuberkulose i sykdomshistorien bør følges nøye opp pga. muligheten for reaktivering av infeksjonen. Respiratoriske reaksjoner: Interstitiell lungesykdom og sjeldne tilfeller av pulmonal hypertensjon er rapportert under behandling. Risikoen for at dette skal inntreffe er økt hos pasienter med interstitiell lungesykdom i anamnesen. Interstitiell lungesykdom er potensielt livstruende og kan oppstå akutt under behandling. Lungesymptomer som hoste og dyspné kan være grunnlag for seponering samt videre utredning. Perifer nevropati: Tilfeller av perifer nevropati er rapportert. Seponering førte til bedring hos de fleste pasientene, men det var stor variasjon i endelig utfall, dvs. hos noen gikk nevropatien helt tilbake, mens andre fikk vedvarende symptomer. Alder >60 år, samtidig bruk av nevrotoksiske legemidler og diabetes kan øke risikoen for perifer nevropati. Ved utvikling av perifer nevropati under behandlingen, bør seponering og utvaskingsprosedyre vurderes. Kolitt: Kolitt, inkl. mikroskopisk kolitt er rapportert under behandling. Ved uforklarlig kronisk diaré hos pasienten, bør egnede diagnostiske prosedyrer utføres. Blodtrykk: Blodtrykket må sjekkes før leflunomidbehandlingen starter, og deretter med jevne mellomrom. Reproduksjon (anbefaling for menn): Se Graviditet, amming og fertilitet. Utvaskingsprosedyre: Kolestyramin 8 g administreres 3 ganger daglig i 11 dager. Alternativt gis 50 g aktivt kull 4 ganger daglig i 11 dager. Varigheten av en fullstendig utvasking er vanligvis 11 dager, men kan endres avhengig av kliniske verdier og laboratoriefunn. Innvirkning på målt ionisert kalsiumnivå: Avhengig av analysemetode som brukes (f.eks. blodgassanalyse), kan måling av ionisert kalsiumnivå feilaktig vise nedsatte verdier ved behandling med leflunomid og/eller teriflunomid (den aktive metabolitten av leflunomid). Troverdigheten av observert, nedsatt ionisert kalsiumnivå må derfor vurderes. Ved tvilsomme verdier anbefales det å måle total albuminjustert serumkalsiumkonsentrasjon. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og skal ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Inneholder soyalecitin og skal ikke brukes ved overfølsomhet for peanøtter eller soya. Inneholder <1 mmol natrium (23 mg) i hver tablett, og er så godt som natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: I tilfeller hvor bivirkninger som svimmelhet inntreffer, skal bilkjøring eller betjening av maskiner unngås.Interaksjoner
Graviditet, amming og fertilitet
Graviditet: Den aktive metabolitten, A771726, mistenkes å forårsake alvorlige misdannelser ved bruk under graviditet. Fertile kvinner må bruke sikker prevensjon under behandlingen og opptil 2 år etter behandlingsstopp (ved behandlingspause) eller alternativ opptil 11 dager etter behandlingen (ved utvaskingsprosedyre). Fertile kvinner bør informeres om at en pause på 2 år etter behandlingsstopp er nødvendig før de kan bli gravide. Hvis en pause på opptil ca. 2 år med sikker prevensjon ikke anses som praktisk gjennomførbart, kan en profylaktisk utvaskingsprosedyre anbefales. Både kolestyramin og aktivt kull som brukes i utvaskingsprosedyren kan påvirke absorpsjonen av østrogener og progestogener, slik at sikker prevensjon ikke kan garanteres med p-piller under utvaskingsprosedyren. Alternative prevensjonsmetoder anbefales. Ved behandlingspause: Dersom graviditet er ønskelig, tas en pause på 2 år før plasmakonsentrasjon av aktiv metabolitt måles. Deretter måles plasmakonsentrasjonen etter 14 dager. Dersom begge er <0,02 mg/liter forventes ingen teratogen risiko. Ved utvaskingsprosedyre: Alternativt kan en utvaskingsprosedyre følges, se Forsiktighetsregler. Før befruktning er det da nødvendig med 2 separate plasmakonsentrasjonsmålinger med minst 14 dagers mellomrom og en pause på 11/2 måned fra første plasmakonsentrasjon er <0,02 mg/liter. Hvis graviditet bekreftes må utvaskingsprosedyre initieres med det samme. Kontakt produsenten for ytterligere informasjon om plasmakonsentrasjonstesten. Mannlige pasienter skal gjøres oppmerksom på risikoen for føtal toksisitet forårsaket av far under behandling, og sikker prevensjon må brukes under behandlingen. For å minimalisere ev. risiko, bør menn som ønsker å gjøre en kvinne gravid vurdere å seponere leflunomid samt følge utvaskingsprosedyren som beskrevet i avsnittet Forsiktighetsregler. I begge tilfeller foretas 1. måling av plasmakonsentrasjonen av A771726 etter avsluttet inntak av kull/kolestyramin. Deretter måles den igjen etter en periode på minst 14 dager. Hvis begge målingene viser plasmakonsentrasjoner <0,02 mg/liter, og behandlingspausen har vart i minst 3 måneder, er risikoen for føtal toksisitet svært lav. I en studie med 64 kvinner som ble gravide uten planlegging og som brukte leflunomid i inntil 3 uker etter befruktning etterfulgt av legemiddelutvaskning, ble det ikke sett signifikante forskjeller i totalantallet av store strukturelle misdannelser.
Amming: Kontraindisert. Dyrestudier indikerer at leflunomid og dets metabolitter utskilles i melk. Preparatet skal derfor ikke brukes under amming.
Fertilitet: Resultater fra fertilitetsstudier på dyr har ikke vist påvirkning på fertilitet hos hanner eller hunner, men bivirkninger på forplantningsorganer hos hanner ble sett i toksisitetsstudier med gjentatte doseringer.
Bivirkninger
Organklasse | Bivirkning |
Blod/lymfe | |
Vanlige | Leukopeni (leukocytter <2 g/liter) |
Mindre vanlige | Anemi, mild trombocytopeni (trombocytter <100 g/liter) |
Sjeldne | Eosinofili, leukopeni (leukocytter <2 g/liter), pancytopeni (antagelig via antiproliferativ mekanisme) |
Svært sjeldne | Agranulocytose (nylig eller samtidig behandling eller sammenhengende bruk av potensielle myelotoksiske legemidler kan være assosiert med økt risiko for hematologiske effekter) |
Gastrointestinale | |
Vanlige | Abdominalsmerte, diaré, kolitt (inkl. mikroskopisk kolitt, som lymfocytisk kolitt, kollagen kolitt), kvalme, oppkast, påvirkning av munnslimhinnen (f.eks. aftøs stomatitt, munnsår) |
Mindre vanlige | Smaksforstyrrelse |
Svært sjeldne | Pankreatitt |
Generelle | |
Vanlige | Anoreksi, asteni, redusert vekt (vanligvis ubetydelig) |
Hjerte | |
Vanlige | Mild økning av blodtrykket |
Sjeldne | Alvorlig økning av blodtrykket |
Hud | |
Vanlige | Eksem, kløe, tørr hud, utslett (inkl. makulopapuløst utslett), økt hårtap |
Mindre vanlige | Urticaria |
Svært sjeldne | Erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse |
Ukjent frekvens | DRESS, kutan lupus erythematosus, pustuløs psoriasis eller forverret psoriasis |
Immunsystemet | |
Vanlige | Milde allergiske reaksjoner |
Svært sjeldne | Alvorlige anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner, vaskulitt (inkl. kutan nekrotiserende vaskulitt) |
Infeksiøse | |
Sjeldne | Alvorlige infeksjoner (inkl. sepsis som kan være fatal) |
Ukjent frekvens | Kan øke mottageligheten for infeksjoner, inkl. opportunistiske infeksjoner, og den totale forekomsten av infeksjoner kan derfor øke (spesielt rhinitt, bronkitt og pneumoni) |
Kjønnsorganer/bryst | |
Ukjent frekvens | Marginal (reversibel) reduksjon av spermiekonsentrasjon, totalt spermieantall og hurtig progressiv bevegelighet |
Lever/galle | |
Vanlige | Forhøyede leverparametre (transaminaser (spesielt ALAT), sjeldnere γ-GT, alkalisk fosfatase, bilirubin) |
Sjeldne | Gulsott/kolestase, hepatitt |
Svært sjeldne | Potensielt fatal leverskade som leversvikt og akutt levernekrose |
Luftveier | |
Sjeldne | Interstitiell lungesykdom (inkl. interstitiell pneumonitt) potensielt livstruende |
Ukjent frekvens | Pulmonal hypertensjon |
Muskel-skjelettsystemet | |
Vanlige | Tenosynovitt |
Mindre vanlige | Seneruptur |
Nevrologiske | |
Vanlige | Hodepine, parestesi, perifer nevropati, svimmelhet |
Nyre/urinveier | |
Ukjent frekvens | Nyresvikt |
Psykiske | |
Mindre vanlige | Angst |
Stoffskifte/ernæring | |
Vanlige | Økt CK |
Mindre vanlige | Hyperlipidemi, hypofosfatemi, hypokalemi |
Sjeldne | Økt LDH |
Ukjent frekvens | Hypourikemi |
Svulster/cyster | |
Ukjent frekvens | Risiko for malignitet, særlig lymfoproliferative sykdommer, er økt under behandling med visse immunsuppressiver |
Frekvens | Bivirkning |
Vanlige | |
Blod/lymfe | Leukopeni (leukocytter <2 g/liter) |
Gastrointestinale | Abdominalsmerte, diaré, kolitt (inkl. mikroskopisk kolitt, som lymfocytisk kolitt, kollagen kolitt), kvalme, oppkast, påvirkning av munnslimhinnen (f.eks. aftøs stomatitt, munnsår) |
Generelle | Anoreksi, asteni, redusert vekt (vanligvis ubetydelig) |
Hjerte | Mild økning av blodtrykket |
Hud | Eksem, kløe, tørr hud, utslett (inkl. makulopapuløst utslett), økt hårtap |
Immunsystemet | Milde allergiske reaksjoner |
Lever/galle | Forhøyede leverparametre (transaminaser (spesielt ALAT), sjeldnere γ-GT, alkalisk fosfatase, bilirubin) |
Muskel-skjelettsystemet | Tenosynovitt |
Nevrologiske | Hodepine, parestesi, perifer nevropati, svimmelhet |
Stoffskifte/ernæring | Økt CK |
Mindre vanlige | |
Blod/lymfe | Anemi, mild trombocytopeni (trombocytter <100 g/liter) |
Gastrointestinale | Smaksforstyrrelse |
Hud | Urticaria |
Muskel-skjelettsystemet | Seneruptur |
Psykiske | Angst |
Stoffskifte/ernæring | Hyperlipidemi, hypofosfatemi, hypokalemi |
Sjeldne | |
Blod/lymfe | Eosinofili, leukopeni (leukocytter <2 g/liter), pancytopeni (antagelig via antiproliferativ mekanisme) |
Hjerte | Alvorlig økning av blodtrykket |
Infeksiøse | Alvorlige infeksjoner (inkl. sepsis som kan være fatal) |
Lever/galle | Gulsott/kolestase, hepatitt |
Luftveier | Interstitiell lungesykdom (inkl. interstitiell pneumonitt) potensielt livstruende |
Stoffskifte/ernæring | Økt LDH |
Svært sjeldne | |
Blod/lymfe | Agranulocytose (nylig eller samtidig behandling eller sammenhengende bruk av potensielle myelotoksiske legemidler kan være assosiert med økt risiko for hematologiske effekter) |
Gastrointestinale | Pankreatitt |
Hud | Erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse |
Immunsystemet | Alvorlige anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner, vaskulitt (inkl. kutan nekrotiserende vaskulitt) |
Lever/galle | Potensielt fatal leverskade som leversvikt og akutt levernekrose |
Ukjent frekvens | |
Hud | DRESS, kutan lupus erythematosus, pustuløs psoriasis eller forverret psoriasis |
Infeksiøse | Kan øke mottageligheten for infeksjoner, inkl. opportunistiske infeksjoner, og den totale forekomsten av infeksjoner kan derfor øke (spesielt rhinitt, bronkitt og pneumoni) |
Kjønnsorganer/bryst | Marginal (reversibel) reduksjon av spermiekonsentrasjon, totalt spermieantall og hurtig progressiv bevegelighet |
Luftveier | Pulmonal hypertensjon |
Nyre/urinveier | Nyresvikt |
Stoffskifte/ernæring | Hypourikemi |
Svulster/cyster | Risiko for malignitet, særlig lymfoproliferative sykdommer, er økt under behandling med visse immunsuppressiver |
Overdosering/Forgiftning
Symptomer: Kronisk overdose ved daglig inntak av inntil 5 × anbefalt dose samt akutt overdose hos voksne og barn er rapportert. Hos et flertall ble ingen bivirkninger observert. I øvrige tilfeller var reaksjonene i samsvar med kjente bivirkninger: Abdominalsmerter, kvalme, diaré, forhøyede leverenzymer, anemi, leukopeni, pruritus og utslett.
Behandling: Det anbefales å gi kolestyramin eller aktivt kull for å fremskynde utskillelsen av den aktive metabolitten. Disse utvaskingsprosedyrene kan gjentas hvis klinisk nødvendig.
Egenskaper
Virkningsmekanisme: Den aktive metabolitten, A771726, hemmer det humane enzymet dihydroorotatdehydrogenase (DHODH). Enzymet inngår i celledelingsprosessen i lymfocytter. Dermed oppnås en cytostatisk effekt på lymfocytter og en dempet immunrespons.
Absorpsjon: Minst 82-95%. Omdannes hurtig og tilnærmet fullstendig til den aktive metabolitten via first pass-metabolisme i tarmveggen og i leveren. Cmax nås etter 1-24 timer.
Proteinbinding: >99%.
Fordeling: Vd: Ca. 11 liter.
Halveringstid: Ca. 2 uker. Plasmaclearance: 31 ml/time.
Terapeutisk serumkonsentrasjon: Ca. 35 μg/ml ved steady state. Lineær kinetikk i doseringsområdet.
Utskillelse: I lik grad i feces og i urin.
Pakninger, priser, refusjon og SPC
Leflunomide medac, TABLETTER, filmdrasjerte:
Styrke | Pakning Varenr. |
SPC1 | Refusjon2 Byttegruppe |
Pris (kr)3 | R.gr.4 |
---|---|---|---|---|---|
10 mg | 100 stk. (boks) 180708 |
Blå resept Byttegruppe |
2132,40 | C | |
20 mg | 30 stk. (boks) 042619 |
Blå resept Byttegruppe |
651,50 | C | |
100 stk. (boks) 572808 |
Blå resept Byttegruppe |
1965,80 | C |
Sist endret: 27.08.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)
Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:
06/2020