Antiviralt middel, nukleosid revers transkriptasehemmere.

J05A R02 (Lamivudin, Abakavir)



TABLETTER, filmdrasjerte 600/300: Hver tablett inneh.: Abakavirsulfat tilsv. abakavir 600 mg, lamivudin 300 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Paraoransje (E 110), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Del av antiretroviral kombinasjonsbehandling for voksne, ungdom og barn ≥25 kg som er infisert med humant immunsvikt-virus (hiv). Alle pasienter, uavhengig av etnisitet, bør screenes for HLA-B*5701-allelet før initiering av behandling med abakavir (se Forsiktighetsregler). Pasienter med ukjent HLA-B*5701-status som tidligere har tolerert abakavir bør også screenes før gjenoppstart av abakavir. Kjente bærere av HLA-B*5701-allelet bør ikke bruke abakavir.

Dosering

Behandlingen bør forskrives av lege med erfaring i behandling av hiv-infeksjon.
Voksne, ungdom og barn ≥25 kg: Anbefalt dose 1 tablett daglig. Separate preparater av abakavir eller lamivudin bør benyttes ved seponering eller dosejustering.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ikke anbefalt ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon, med mindre det vurderes som nødvendig. Ved lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh 5-6) er det behov for grundig monitorering, inkl. monitorering av plasmanivået av abakavir om mulig. Nedsatt nyrefunksjon: Anbefales ikke ved ClCR <50 ml/minutt. Barn <25 kg: Ikke anbefalt. Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Eldre >65 år: Ingen data. Forsiktighet anbefales.
Administrering: Tas med eller uten mat. Svelges hele med litt vann.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Overfølsomhetsreaksjoner: Bærere av HLA-B*5701-allelet har økt risiko for overfølsomhetsreaksjoner for abakavir, men det kan også oppstå hos ikke-bærere. HLA-B*5701-status skal derfor alltid avklares før behandlingsstart. Pasienter med positiv HLA-B*5701-status, eller negativ HLA-B*5701-status som har hatt en mistenkt overfølsomhetsreaksjon under behandling med abakavir, skal ikke bruke Kivexa. Seponeres umiddelbart ved mistanke om overfølsomhetsreaksjon, og behandling med abakavir må aldri gjenopptas. Forsinket avbrudd i behandling etter utbruddet av overfølsomhet, kan resultere i en livstruende reaksjon. Etter en mistenkt overfølsomhetsreaksjon overfor abakavir, kan gjenopptagelse av abakavirbehandling medføre at symptomene kommer raskt tilbake (i løpet av noen timer). Tilbakefallet er vanligvis alvorligere enn den innledende reaksjonen, og kan omfatte livstruende hypotensjon og død. Symptomer på overfølsomhetsreaksjoner kan forekomme når som helst under behandlingen, men er vanligst de første 6 ukene. Nesten alle overfølsomhetsreaksjoner mot abakavir omfatter feber og/eller utslett. Andre symptomer er beskrevet nærmere under Bivirkninger, bl.a. luftveissymptomer og gastrointestinale symptomer, som kan føre til feildiagnostisering av en overfølsomhetsreaksjon som luftveissykdom (lungebetennelse, bronkitt, faryngitt) eller gastroenteritt. I meget sjeldne tilfeller er det sett overfølsomhetsreaksjoner hos pasienter som gjenopptok abakavirbehandling, og som ikke hadde forutgående symptomer på overfølsomhetsreaksjon. Hvis behandlingen skal gjenopptas hos slike pasienter, må medisinsk assistanse være lett tilgjengelig. Vekt og metabolske parametre: Vektøkning og økning i lipid- og glukosenivåene i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. For monitorering av lipidnivåer og glukose i blodet, vises det til etablerte retningslinjer for hiv-behandling. Lipidforstyrrelser skal behandles slik det anses klinisk hensiktsmessig. Mitokondriell dysfunksjon etter eksponering in utero: Se Graviditet, amming og fertilitet. Pankreatitt: Er rapportert. Virologisk svikt: Høy forekomst av virologisk svikt og tidlig resistensutvikling er rapportert ved kombinasjon av abakavir og lamivudin med tenofovirdisoproksilfumarat som 1 gang daglig doseringsregime. Risiko for virologisk svikt kan være høyere ved bruk av Kivexa enn ved andre behandlingsalternativer. Leversykdom: Sikkerhet og effekt er ikke kjent hos pasienter med signifikant underliggende leversykdom. Ikke anbefalt ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. Pasienter med nedsatt leverfunksjon, inkl. kronisk aktiv hepatitt, har økt forekomst av abnormal leverfunksjon ved antiretroviral kombinasjonsbehandling, og må monitoreres. Ved tegn på forverring av leversykdom hos slike pasienter, må opphold eller seponering vurderes. Pasienter med kronisk hepatitt B eller C og som behandles med antiretroviral kombinasjonsterapi, har økt risiko for alvorlige og potensielt fatale leverbivirkninger. Ved seponering hos pasienter som er ko-infisert med hepatitt B-virus anbefales periodisk monitorering av både leverfunksjonstester og markører for HBV-replikasjon, ettersom seponering av lamivudin kan resultere i en akutt forverring av hepatitt. Immunt reaktiveringssyndrom: De første ukene eller månedene kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener oppstå hos pasienter med alvorlig immunsvikt. Dette kan medføre alvorlige kliniske tilstander eller forverring av symptomer, f.eks. cytomegalovirus retinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterieinfeksjoner og Pneumocystis jirovecii-pneumonier (PCP). Ethvert symptom på inflammasjon bør utredes ev. behandles. Autoimmune sykdommer (f.eks. Graves sykdom og autoimmun hepatitt) er rapportert i den immune reaktiveringsfasen. Tidspunkt for utbrudd er imidlertid variabelt, og disse hendelsene kan forekomme mange måneder etter behandlingsstart. Osteonekrose: Rapportert i særlig grad hos pasienter med fremskreden hiv-sykdom og/eller langtidseksponering overfor antiretroviral kombinasjonsbehandling. Pasienten bør rådes til å kontakte lege ved leddverk og smerte, leddstivhet eller bevegelsesproblemer. Opportunistiske infeksjoner: Pasienter som får antiretroviral behandling kan fremdeles utvikle opportunistiske infeksjoner og andre komplikasjoner som følge av hiv-infeksjon, og bør følges nøye av leger med erfaring i behandling av hiv-sykdom. Overføring av hiv: Selv om effektiv viral suppresjon med antiretroviral behandling har vist å redusere risikoen for seksuell overføring av hiv-infeksjon betraktelig, kan en gjenværende risiko ikke utelukkes. Forholdsregler for å forhindre overføring bør tas iht. nasjonale retningslinjer. Myokardinfarkt: Observasjonsstudier har vist en forbindelse mellom myokardinfarkt og bruk av abakavir. Data fra observasjonelle kohorts og randomiserte studier kan verken avkrefte eller bekrefte en årsakssammenheng mellom abakavirbehandling og risiko for myokardinfarkt. Nødvendige forholdsregler bør tas for å redusere alle risikofaktorer som kan påvirkes (f.eks. røyking, hypertensjon og hyperlipidemi). Skal ikke tas sammen med andre legemidler som inneholder lamivudin eller emtricitabin. Preparatet inneholder fargestoffet paraoransje som kan gi allergiske reaksjoner.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Ingen klinisk signifikant interaksjon mellom abakavir og lamivudin. Abakavir metaboliseres via UGT-enzymer og alkohol dehydrogenase. Samtidig administrering av induktorer eller inhibitorer av UGT-enzymer eller legemidler som elimineres via alkohol dehydrogenase kan endre eksponeringen av abakavir. Lamivudin utskilles renalt. Aktiv renal sekresjon av lamivudin i urin skjer via OCT. Samtidig administrering av OCT-inhibitorer kan øke lamivudineksponeringen. Abakavir og lamivudin metaboliseres ikke i betydelig grad via CYP450, og inhiberer eller induserer heller ikke dette enzymsystemet. Det er derfor liten risiko for interaksjoner med antiretrovirale proteasehemmere, ikke-nukleosider og andre legemidler som metaboliseres via de viktigste CYP450-enzymene. Interaksjonsstudier er kun utført hos voksne. Ved kombinasjon med kotrimoksazol øker lamivudin AUC med 40%. Det bør gå minst 2 timer mellom administrering av Kivexa og klaritromycin. Dosejustering av Kivexa ved kombinasjon med kotrimoksazol ved nedsatt nyrefunksjon. Når samtidig administrering av kotrimoksazol er nødvendig, må pasienten monitoreres klinisk. Høye doser av trimetoprim-sulfametoksazol til behandling av Pneumocystis jirovecii-pneumoni (PCP) og toksoplasmose er ikke undersøkt, og bør unngås. Lamivudin hemmer intracellulær fosforylering av kladribin in vitro, og kan medføre en mulig risiko for effekttap av kladribin. Samtidig bruk er derfor ikke anbefalt. I kombinasjon med metadon reduseres Cmax for abakavir med 35% og clearance (Cl/F) for metadon øker med 22%. Dosejustering av metadon er primært ikke nødvendig, men hos enkelte kan det være nødvendig å retitrere. AUC for abakavir øker med 41% ved kombinasjon med etanol, men dosejustering er ikke nødvendig. I kombinasjon med sorbitoloppløsning (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) og 300 mg enkeltdose av lamivudin mikstur, oppløsning synker AUC og Cmax for lamivudin med hhv. 14%, 32% og 36% og 28%, 52%, 55%. Unngå langvarig bruk sammen med legemidler som inneholder sorbitol eller andre osmotisk virkende sukkerholdige alkoholer (f.eks. xylitol, mannitol, laktitol, maltitol) når det er mulig. Vurder hyppigere overvåkning av virusmengden av hiv-1 når samtidig langvarig bruk ikke kan unngås. Se preparatomtalen for ytterligere informasjon om interaksjoner.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: For abakavir er det sett toksisitet for embryoet under utvikling og fosteret hos rotte, men ikke hos kanin. For lamivudin er det sett økning i tidlig embryodød hos kanin, men ikke hos rotter. Abakavir og lamivudin kan hemme cellulær DNA-replikasjon, og abakavir er vist karsinogent i dyremodeller. Klinisk relevans av disse funnene er ukjent. Det foreligger ingen data på bruk av Kivexa hos gravide. Abakavir og lamivudin krysser placenta. Risikoen for medfødte misdannelser eller føto-/neonatal toksisitet hos mennesker er ikke sannsynlig basert på data fra gravide behandlet med abakavir eller lamivudin. Hvis pasienter som er smittet med hepatitt og samtidig behandles med lamivudin blir gravide, skal det tas hensyn til muligheten for tilbakefall av hepatitt ved seponering av lamivudin. Nukleosid- og nukleotidanaloger kan påvirke mitokondriefunksjonen i varierende grad, noe som er mest tydelig med stavudin, didanosin og zidovudin. Mitokondriell dysfunksjon er sett hos hiv-negative spedbarn eksponert in utero og/eller postnatalt for hovedsakelig regimer som inneholder zidovudin. Disse funnene påvirker ikke gjeldende nasjonale retningslinjer for bruk av antiretroviral behandling til gravide for å forhindre vertikal overføring av hiv.
Amming: Abakavir og lamivudin utskilles i morsmelk. Ingen tilgjengelige data angående sikkerhet ved bruk av abakavir og lamivudin hos spedbarn <3 måneder. Det anbefales at hiv-infiserte mødre ikke under noen omstendigheter ammer sine spedbarn, for å unngå overføring av hiv.
Fertilitet: Dyrestudier indikerer ingen effekt på fertilitet.

Bivirkninger

For mange av bivirkningene er det uklart om de skyldes abakavir, lamivudin, andre legemidler som tas samtidig eller den underliggende sykdommen. Abakavir: Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Kvalme, oppkast, diaré. Hud: Utslett. Metabolske: Anoreksi. Nevrologiske: Hodepine. Øvrige: Feber, hypersensitivitet, letargi, tretthet. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Gastrointestinale: Pankreatitt. Svært sjeldne (<1/10 000), ukjent: Hud: Mangeformet erytem, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Stoffskifte/ernæring: Laktacidose. Lamivudin: Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Kvalme, diaré, oppkast, magesmerter eller kramper. Hud: Utslett, alopesi. Luftveier: Nesesymptomer, hoste. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, muskelsykdommer. Nevrologiske: Hodepine, søvnløshet. Øvrige: Tretthet, utilpasshet, feber. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod: Nøytropeni og anemi (begge i noen tilfeller alvorlig), trombocytopeni. Lever: Forbigående økning i leverenzymer (ASAT, ALAT). Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Blod: Aplasi av røde blodlegemer. Gastrointestinale: Økning i serumamylase. Tilfeller av pankreatitt. Hud: Angioødem. Lever: Hepatitt. Muskel-skjelettsystemet: Rabdomyolyse. Svært sjeldne (<1/10 000), ukjent: Nevrologiske: Tilfeller med perifer nevropati (eller parestesi). Stoffskifte/ernæring: Laktacidose. Utvalgte bivirkninger: Vær spesielt oppmerksom på følgende bivirkninger/parametre og se under Forsiktighetsregler hvordan disse skal håndteres: Overfølsomhetsreaksjoner, metabolske parametre, osteonekrose og immunt reaktiveringssyndrom. Sikkerhetsprofilen hos barn er lik den hos voksne. Symptomer på overfølsomhet for abakavir: Nesten alle pasienter utvikler feber og/eller utslett (vanligvis makulopapuløst eller urticarialignende) som en del av syndromet. Andre symptomer omfatter kvalme, oppkast, diaré, abdominal smerte, munnsår, dyspné, hoste, sår hals, adult respiratory distress syndrome (ARDS), respirasjonssvikt, feber, letargi, utilpasshet, ødem, lymfadenopati, hypotensjon, konjunktivitt, anafylakse, hodepine, parestesi, lymfopeni, økte leverfunksjonsverdier, hepatitt, leversvikt, myalgi, i sjeldne tilfeller myolyse, artralgi, forhøyet kreatinfosfokinase, forhøyet kreatinin, nyresvikt.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Lamivudin er dialyserbar og kontinuerlig hemodialyse kan forsøkes, men behandlingen er ikke undersøkt. Pasienten bør overvåkes og gis støttende behandling.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Abakavir og lamivudin er potente og selektive hemmere av hiv-1- og hiv-2. Metaboliseres intracellulært til lamivudin-TP og karbovir-TP som hemmer hiv-revers transkriptase og gir kjedeterminering av viralt DNA. Høy grad av synergisme med kombinasjon av lamivudin og zidovudin, der replikasjon av hiv i cellekultur hemmes. Abakavir utviser synergi in vitro i kombinasjon med nevirapin og zidovudin, og additiv effekt i kombinasjon med didanosin, stavudin og lamivudin. Hiv-1-resistens mot lamivudin in vitro involverer utvikling av en M184I eller M184V (mer vanlig) aminosyreforandring. In vitro-data antyder at fortsatt lamivudinbehandling kan gi gjenværende antiretroviral aktivitet. Initiering av behandling med følsomme nukleosid revers transkriptasehemmere bør imidlertid alltid foretrekkes fremfor å opprettholde lamivudinbehandlingen. Fortsatt lamivudinbehandling bør kun vurderes i tilfeller der ingen andre aktive nukleosid revers transkriptasehemmere er tilgjengelige. Viral resistens overfor abakavir er forbundet med spesifikke genotypiske forandringer i revers transkriptases kodon M184V, K65R, L74V og Y115F. Dette utvikles relativt langsomt, og krever flere mutasjoner for en klinisk relevant stigning i EC50 i forhold til villtype-virus. Fenotypisk resistens mot abakavir krever M184V med minst en annen abakavir-selektert mutasjon, eller M184V med flere tymidinanaloge mutasjoner. Fenotypisk kryssresistens mot andre nukleosid revers transkriptasehemmere med M184V eller M184I-mutasjon alene er begrenset. Zidovudin, didanosin, stavudin, og tenofovir opprettholder antiretroviral aktivitet mot slike hiv-1-varianter.
Absorpsjon: Hurtig og god. Biotilgjengelighet av peroralt abakavir og lamivudin hos voksne er hhv. 83% og 80-85%. Biotilgjengelighet av lamivudin (ca. 58-66%) er lavere og mer variabel hos barn <12 år. Tmax for av abakavir og lamivudin er hhv. 1,5 time og 1 time.
Proteinbinding: Begrenset til moderat omfang (49% abakavir, 36% lamivudin).
Fordeling: Gjennomsnittlig Vd for abakavir og lamivudin gitt intravenøst er hhv. 0,8 liter/kg og 1,3 liter/kg. Lamivudin har lineær kinetikk innenfor terapeutisk doseområde. Data viser at abakavir og lamivudin penetrerer sentralnervesystemet og går over i cerebrospinalvæsken. Abakavirs fordelingsforhold mellom CSF og plasma AUC er 30-44%. Gjennomsnittlig forhold av CSF/serum lamivudinkonsentrasjon 2-4 timer etter peroral administrering er omtrent 12%.
Halveringstid: Ca. 1,5 time for abakavir, ca. 5-7 timer for lamivudin.
Metabolisme: Abakavir: Ca. 66% omdannes i lever.
Utskillelse: Lamivudin: Primært uforandret via nyrene; systemisk clearance ca. 0,32 liter/time/kg. Abakavir: Metabolitter og uomdannet abakavir utgjør 83% av inntatt dose. Resten elimineres i feces.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Kivexa, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
600/30030 stk. (blister)
019938
H-resept
Byttegruppe
4307,40C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 22.11.2018
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

24.10.2018