Kalsiumfolinat

Pfizer


Folsyrederivat.

V03A F03 (Kalsiumfolinat)



INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 10 mg/ml: 1 ml inneh.: Kalsiumfolinat tilsv. folinsyre 10 mg, natriumklorid, natriumhydroksid eller saltsyre, vann til injeksjonsvæsker.


Indikasjoner

Antidot etter høydose metotreksat. I kombinasjon med 5-fluorouracil (5-FU) til behandling av kolorektalcancer i avansert stadium.

Dosering

Ved metotreksatbehandling: Doseringen vil være avhengig av mengden metotreksat. Ved høydose metotreksatterapi (>1 g til voksen) skal informasjon vedrørende folinsyredosering innhentes fra tilgjengelig litteratur. Følgende retningslinjer kan likevel gis: Behandling med kalsiumfolinat skal starte 24 timer etter påbegynt metotreksatbehandling. Normal dosering av kalsiumfolinat er 10 mg pr. m2 kroppsflate (ca. 15 mg) gitt hver 6. time 10 ganger. Dette vil være tilstrekkelig for å oppheve de toksiske effektene av metotreksat. Serumnivået av metotreksat bør kontrolleres, spesielt ved mistanke om forsinket eliminasjon. Dersom serumnivået av metotreksat 24 timer etter tilførsel av metotreksat overstiger 2 × 10-5 M eller om den etter 48 timer etter tilførsel av metotreksat overstiger 2× 10-6 M skal kalsiumfolinatdosen økes og gis som i.v. infusjon. Om metotreksatkonsentrasjonen etter 72 timer overstiger 2 × 10-7 M skal ytterligere 4 doser kalsiumfolinat à 15 mg gis hver 6. time. Behandling med folinsyre bør fortsette til metotreksatkonsentrasjonen er <5 × 10-8 M. Hvis betydelig klinisk toksisitet ses skal kalsiumfolinat gis ytterligere i 24 timer (totalt 14 doser i løpet av 84 timer). Pasienter med forlenget eliminasjon av metotreksat kan utvikle reversibel nyreinsuffisiens. Foruten adekvat folinsyredosering krever disse pasientene kontinuerlig hydrering og alkalisering av urinen, samt nøye kontroll av væske- og elektrolyttstatus til serumnivået av metotreksat er kommet <5 × 10-8 og nyreinsuffisiens er opphørt. Ved unormale laboratorieverdier eller klinisk toksisitet er det viktig å undersøke for legemidler som interagerer med metotreksat (som interagerer med metotreksateliminasjonen eller bindes til serumalbumin).
Ved overdosering av metotreksat: Kalsiumfolinat bør gis parenteralt og dosen bør være minst like stor som tilført mengde metotreksat. Behandlingen bør starte innen 1 time.
Ved behandling med kalsiumfolinat/5-fluorouracil (5-FU) ved behandling av kolorektalcancer i avansert stadium: Kalsiumfolinat gis i en dose på 200 mg/m2 kroppsflate som langsom i.v. injeksjon over minst 3 minutter, fulgt av 5-FU 370 mg/m2 kroppsflate gitt som i.v. injeksjon. Behandlingen gjentas daglig i 5 dager. 5-dagersbehandlingen kan gis med 4 ukers (28 dager) intervall i 2 omganger og siden med 4-5 ukers (28-35 dager) intervall avhengig av klinisk tilstand (vurderes ut ifra toksiske effekter fra foregående behandling). 5-FU-dosen bør justeres i forhold til hvordan pasienten tolererte den foregående behandlingen. Den daglige 5-FU-dosen bør reduseres med 20% til pasienter som har opplevd lette/moderate hematologiske og gastrointestinale toksiske effekter ved foregående behandling, og med 30% til pasienter som har fått alvorlige toksiske effekter. Kalsiumfolinatdosen behøver ikke justeres.
Administrering: Gis kun som i.m. eller i.v. injeksjon.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Pernisiøs anemi eller annen megaloblastisk anemi hvor det foreligger vitamin B12-mangel.

Forsiktighetsregler

Dødsfall er rapportert etter intratekal administrering av folinsyre etter intratekal metotreksatoverdose. Skal kun brukes sammen med 5-FU eller metotreksat under direkte tilsyn av lege med erfaring i bruk av kjemoterapeutika i kreftbehandling. Kan maskere pernisiøs anemi og andre megaloblastiske anemier som skyldes vitamin B12-mangel. Makrocytose etter behandling med direkte eller indirekte DNA-syntesehemmere bør ikke behandles med folinsyre. Det er rapportert enkelte tilfeller av epilepsianfall og/eller besvimelse hos kreftpasienter som har fått kalsiumfolinat, for det meste i forbindelse med 5-FU-behandling og vanligst for de med CNS-metastaser eller andre predisponerte faktorer. Kalsiumfolinat i kombinasjon med 5-FU: Kan øke risiko for 5-FU-toksisitet, spesielt hos eldre eller svekkede. Vanligste tegn er leukopeni, mukositt, stomatitt og/eller diaré, noe som kan være dosebegrensende. Hematologiske bivirkninger er sett. 5-FU-dosen må reduseres mer i kombinasjon med kalsiumfolinat enn når gitt alene. Kombinert behandling bør ikke påbegynnes eller opprettholdes ved symptomer på gastrointestinal toksisitet, uavhengig av alvorlighet, før symptomene er helt borte. Diaré kan være tegn på gastrointestinal toksisitet, og krever nøye overvåkning til symptomene er helt borte, siden rask klinisk forverring kan oppstå og føre til dødsfall. Ved diaré og/eller stomatitt anbefales dosereduksjon av 5-FU til symptomene er helt borte. Eldre og pasienter med lite fysisk aktivitet er spesielt utsatt, det bør spesielt utvises forsiktighet hos disse pasientene. Stopp behandlingen ved blodig diaré. Hos eldre og pasienter som har fått preliminær strålebehandling anbefales det å starte med redusert 5-FU-dose. Kalsiumfolinat skal ikke blandes med 5-FU i samme i.v. injeksjon eller infusjon. Kalsiumnivåer bør overvåkes ved kombinert behandling, og kalsiumtilskudd bør gis ved behov. Behandling med kalsiumfolinat ved metotreksatoverdosering: Overdose bør behandles umiddelbart, siden økende tidsintervall mellom metotreksatadministrering og adjuvant kalsiumfolinatbehandling reduserer antidoteffekten av kalsiumfolinat. Det er ingen effekt på ikke-hematologisk toksisitet, som nefrotoksisitet. Eksisterende eller metotreksatindusert nyresvikt er potensielt forbundet med forsinket utskilling av metotreksat og kan øke behovet for høyere doser og mer langvarig bruk av kalsiumfolinat. For store doser kalsiumfolinat må unngås, siden antitumoraktiviteten til metotreksat kan svekkes. Dette gjelder særlig for tumorer i CNS, der kalsiumfolinat akkumuleres. Resistens for metotreksat pga. redusert membrantransport, vil også bety resistens for kalsiumfolinat, da begge legemidler deler samme transportsystem. Laboratorietester ved folinsyre i kombinasjon med 5-FU: Hematologiske bivirkninger er sett (leukopeni, trombocytopeni). Pasienter som behandles med kalsiumfolinat sammen med 5-FU eller metotreksat bør få kontrollert blodstatus før hver behandling. Dose og/eller doseringsintervaller må justeres under behandlingen etter objektive og subjektive bivirkninger. Vanligvis er telling av leukocytter og trombocytter før hver kur tilstrekkelig. Hjelpestoffer: Inneholder 3,2 mg natrium pr. ml oppløsning, som tilsvarer 0,8% (for 5 ml hetteglass) eller 1,6% (for 10 ml hetteglass) av WHOs anbefalte maks. daglige inntak av natrium på 2 g for en voksen person.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Når kalsiumfolinat gis sammen med folsyreantagonist, kan effekten av folsyreantagonisten reduseres eller nøytraliseres fullstendig. Kalsiumfolinat øker hepatisk metabolisme, noe som kan redusere effekten av de antiepileptiske legemidlene fenobarbital, primidon, fenytoin og suksinimider. Kalsiumfolinat forsterker den toksiske effekten av 5-FU. Ved kombinasjon folinsyre/5-FU må en ta hensyn til potenserende effekt av komponentene.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Data mangler. Formelle reproduksjonstoksiske dyrestudier ikke utført. Ingen indikasjoner på skadelige effekter ved bruk under graviditet foreligger. Metotreksat skal kun brukes under graviditet hvis absolutt nødvendig og der fordelen for moren veier opp for risikoen for fosteret. Ved slik behandling, til tross for graviditet eller amming, er det ingen begrensninger for bruken av kalsiumfolinat for å redusere toksisitet eller motvirke effekt. 5-FU er vanligvis kontraindisert under graviditet og kontraindisert under amming, også når kalsiumfolinat brukes i kombinasjon.
Amming: Ukjent om kalsiumfolinat utskilles i morsmelk. Kan brukes under amming hvis ansett som nødvendig iht. indikasjon.

 

Bivirkninger

Kalsiumfolinatbehandling

OrganklasseBivirkning
Gastrointestinale
SjeldneGastrointestinale lidelser (etter høye doser)
Generelle
Mindre vanligeFeber
Immunsystemet
Svært sjeldneAllergiske reaksjoner1
Nevrologiske
SjeldneØkt antall epileptiske anfall (se Forsiktighetsregler)
Ukjent frekvensKrampeanfall, synkope
Psykiske
SjeldneAgitasjon, depresjon (etter høye doser), insomni

Kalsiumfolinatbehandling

FrekvensBivirkning
Mindre vanlige
GenerelleFeber
Sjeldne
GastrointestinaleGastrointestinale lidelser (etter høye doser)
NevrologiskeØkt antall epileptiske anfall (se Forsiktighetsregler)
PsykiskeAgitasjon, depresjon (etter høye doser), insomni
Svært sjeldne
ImmunsystemetAllergiske reaksjoner1
Ukjent frekvens
NevrologiskeKrampeanfall, synkope

1Inkl. anafylaktoide, anafylaktiske reaksjoner, anafylaktisk sjokk, urticaria.

Kalsiumfolinat i kombinasjon med 5-FU

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeAnemi, benmargssvikt (inkl. dødsfall), leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni
Gastrointestinale
Svært vanligeDiaré, kvalme, oppkast, stomatitt
Generelle
Svært vanligeKeilitt, mukositt (inkl. dødsfall)
Hud
VanligePalmar-plantar erytrodysestesisyndrom
Stoffskifte/ernæring
Ukjent frekvensHyperammonemi

Kalsiumfolinat i kombinasjon med 5-FU

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeAnemi, benmargssvikt (inkl. dødsfall), leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni
GastrointestinaleDiaré, kvalme, oppkast, stomatitt
GenerelleKeilitt, mukositt (inkl. dødsfall)
Vanlige
HudPalmar-plantar erytrodysestesisyndrom
Ukjent frekvens
Stoffskifte/ernæringHyperammonemi

Generelt ved kombinasjonsbehandling

Leukopeni og trombocytopeni kan forekomme (se Forsiktighetsregler). For å kontrollere bivirkningene bør hematologiske verdier, f.eks. blodleukocytt- og trombocyttnivået og serumelektrolytter (f.eks. Na, K, Ca) og kreatininnivå monitoreres nøye. Bivirkningene er doseavhengige og forekomsten kan vanligvis reduseres ved å redusere cytotoksisk legemiddeldose.

Generelt ved kombinasjonsbehandling

Leukopeni og trombocytopeni kan forekomme (se Forsiktighetsregler). For å kontrollere bivirkningene bør hematologiske verdier, f.eks. blodleukocytt- og trombocyttnivået og serumelektrolytter (f.eks. Na, K, Ca) og kreatininnivå monitoreres nøye. Bivirkningene er doseavhengige og forekomsten kan vanligvis reduseres ved å redusere cytotoksisk legemiddeldose.

Generelt ved kombinasjonsbehandling med 5-FU

Sikkerhetsprofilen til kalsiumfolinat vil avhenge av doseringen av 5-FU pga. økt 5-FU-indusert toksisitet. Den mest vanlige dosebegrensende bivirkningen som oppstår hos pasienter som får folininsyre og 5-FU er stomatitt og diaré. Dødsfall har inntruffet som følge av gastrointestinal toksisitet (hovedsakelig mukositt og diaré) og benmargssvikt. Hos pasienter med diaré kan det oppstå rask klinisk forverring som kan føre til dødsfall.

Generelt ved kombinasjonsbehandling med 5-FU

Sikkerhetsprofilen til kalsiumfolinat vil avhenge av doseringen av 5-FU pga. økt 5-FU-indusert toksisitet. Den mest vanlige dosebegrensende bivirkningen som oppstår hos pasienter som får folininsyre og 5-FU er stomatitt og diaré. Dødsfall har inntruffet som følge av gastrointestinal toksisitet (hovedsakelig mukositt og diaré) og benmargssvikt. Hos pasienter med diaré kan det oppstå rask klinisk forverring som kan føre til dødsfall.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Det er ikke rapportert om sekvele ved høyere doser enn anbefalt. Overdosering med kalsiumfolinat kan oppheve effekten av folsyreantagonister. Hvis overdose oppstår i kombinasjon med 5-FU, skal man følge anbefalingene for hvordan overdose med 5-FU håndteres.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Kalsiumfolinat er kalsiumsaltet av 5-formyltetrahydrofolsyre, som er en aktiv metabolitt av folinsyre og et essensielt koenzym for syntesen av nukleinsyrer ved cytotoksisk kjemoterapi. Deler samme membrantransportsystem som folatantagonister og brukes derfor ofte til å redusere toksisitet og motvirke effekt av folatantagonister, som metotreksat, ved å stimulere utstrømning av folatantagonister fra celler. Brukes i biokjemisk modulering av 5-FU for å øke cytotoksisk aktivitet. 5-FU hemmer tymidylatsyntase (TS) som er et nøkkelenzym i pyrimidinbiosyntesen. Kalsiumfolinat forsterker TS-hemming ved å øke mengden intracellulær folat, noe som stabiliserer 5-FU-TS-komplekset og øker aktiviteten.
Absorpsjon: I.m. administrering vil gi sammenlignbar systemisk biotilgjengelighet som i.v. administrering. Folinsyre absorberes raskt.
Fordeling: I.v. Cmax 10 minutter, i.m. Cmax 28 minutter. Fordeles i alle kroppsvev, men oppkonsentreres i cerebrospinalvæsken.
Metabolisme: Metaboliseres i tarmens mukosa til 5-metyltetrahydrofolsyre.
Utskillelse: Eliminasjons t1/2 for aktiv form er 32-35 minutter og total terminal t1/2 for aktiv metabolitt er ca. 6 timer. 80-90% utskilles i urin, mens 5-8% utskilles i feces.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares i kjøleskap (2-8°C) og i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Kalsiumfolinat, INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
10 mg/ml10 × 10 ml (plastamp.)
007718
-
-
4148,20C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 18.02.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

09.01.2020