Antikortikosteroid, kortisolsyntesehemmer.

H02C A02 (Osilodrostat)



TABLETTER, filmdrasjerte 1 mg, 5 mg og 10 mg: Hver tablett inneh.: Osilodrostatfosfat tilsv. osilodrostat 1 mg resp. 5 mg og 10 mg, mannitol, hjelpestoffer. Fargestoff: 1 mg: Gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). 5 mg: Gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). 10 mg: Gult, rødt og svart jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Behandling av endogent Cushings syndrom hos voksne.

Dosering

Behandling bør initieres og overvåkes av lege med erfaring i endokrinologi eller indremedisin, og med tilgang til egnede fasiliteter for monitorering av biokjemiske responser, da dosen må tilpasses for å møte pasientens behandlingsbehov basert på normalisering av kortisolnivåer. Anbefalt startdose er 2 mg 2 ganger daglig. Til pasienter med asiatisk opprinnelse, anbefales startdose på 1 mg 2 ganger daglig. Dosen kan titreres gradvis (initialt med doseøkninger på 1 eller 2 mg) basert på individuell respons og toleranse, med mål om å oppnå normale kortisolnivåer. Kortisolnivåene anbefales monitorert (f.eks. 24‑timers fritt kortisol i urin, kortisol i serum/plasma) med 1‑2 ukers mellomrom, inntil adekvat klinisk respons opprettholdes. Senere kan mindre hyppig monitorering vurderes hvis klinisk indisert, med mindre begrunnelser for ytterligere monitorering foreligger. Doseøkninger skal ikke foretas oftere enn 1 gang hver 1‑2 uker, og skal baseres på resultater fra kortisolmålinger og etter individuell klinisk respons. Dosen bør reduseres eller behandlingen midlertidig avbrytes ved kortisolnivåer lavere enn nedre normalverdi, eller ved rask kortisolnivåreduksjon mot nedre del av referanseområdet, eller ved tegn eller symptomer på hypokortisolisme. Ved symptomopphør kan behandlingen gjenopptas med lavere dose, gitt at kortisolnivåer er høyere enn nedre normalverdi ved fravær av glukokortikoiderstatning. Håndtering av andre mistenkte bivirkninger, på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen, kan kreve midlertidig dosereduksjon/behandlingsavbrudd. Normal vedlikeholdsdose varierer mellom 2-7 mg 2 ganger daglig. Maks. anbefalt dose er 30 mg 2 ganger daglig.
Glemt dose: Forskrevet dose tas til neste planlagte tid. Neste dose skal ikke dobles.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon (Child‑Pugh A). Ved moderat nedsatt leverfunksjon (Child‑Pugh B) er anbefalt startdose 1 mg 2 ganger daglig. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child‑Pugh C) er anbefalt startdose 1 mg 1 gang daglig på kvelden, med initial opptitrering til 1 mg 2 ganger daglig. Begrensede data. Under dosetitrering kan hyppigere monitorering av binyrefunksjonen være nødvendig ved nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig. Nivå av fritt kortisol i urin (UFC) bør tolkes med forsiktighet ved moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon, som følge av redusert UFC-utskillelse. Alternative monitoreringsmetoder for kortisol bør vurderes. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen tilgjengelige data. Eldre ≥65 år: Ingen dosejustering nødvendig. Begrensede data, forsiktighet bør utvises.
Administrering: Kan tas med eller uten mat.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Hypokortisolisme: Osilodrostats hemming av kortisolsyntesen har ført til hendelser relatert til hypokortisolisme, som f.eks. kortisolabstinenssyndrom (symptomatisk reduksjon i kortisolnivåer, men fremdeles over nedre normalverdigrense) og binyreinsuffisiens (kortisolnivåer under normalverdi). Hendelser relatert til hypokortisolisme kan oppstå når som helst under behandlingen, og kortisolnivået bør monitoreres regelmessig. Ytterligere monitorering anbefales under forhold som gir økt kortisolbehov, som f.eks. fysisk eller psykisk stress, eller ved endringer i samtidig brukte legemidler som kan påvirke osilodrostateksponeringen. Laboratoriemetoder som ikke viser signifikant kryssreaktivitet med forløpere til kortisol (f.eks. 11‑deoksykortisol, som kan øke under osilodrostatbehandling) anbefales. Pasienten bør gjøres oppmerksom på tegn og symptomer forbundet med hypokortisolisme (f.eks. kvalme, oppkast, fatigue, magesmerter, tap av appetitt og svimmelhet). Symptomatiske pasienter bør monitoreres for hypotensjon, hyponatremi, hyperkalemi og/eller hypoglykemi. Ved mistanke om hypokortisolisme, bør kortisolnivå måles og midlertidig dosereduksjon eller avbrudd i osilodrostatbehandlingen vurderes. Erstatningsterapi med kortikosteroider bør initieres om nødvendig. Behandling kan gjenopptas med lavere dose etter symptomopphør, gitt at kortisolnivåene er høyere enn nedre normalverdi ved fravær av glukokortikoiderstatning. QTC-forlengelse: Doseavhengig QT-forlengelse er sett (gjennomsnittlig maks. estimert økning av QTCF med +5,3 millisekunder ved maks. anbefalte dose på 30 mg), som kan gi hjertearytmier. Bivirkninger forbundet med QT‑forlengelse og klinisk relevante EKG‑funn er sett. EKG‑undersøkelse bør foretas før behandlingsoppstart, innen 1 uke etter behandlingsoppstart og deretter basert på klinisk indikasjon. Dersom QTC‑intervallet overstiger 480 millisekunder før eller under behandlingen, anbefales kardiologikonsultasjon. Midlertidig dosereduksjon eller ‑avbrudd kan være påkrevd. Enhver hypokalemi, hypokalsemi eller hypomagnesemi bør korrigeres før administrering, og elektrolyttnivåer bør monitoreres regelmessig under behandlingen. Bør brukes med forsiktighet og nytte/risiko bør vurderes nøye ved risikofaktorer for QT‑forlengelse, f.eks. ved medfødt lang QT‑syndrom, ved signifikant hjerte‑og karsykdom (inkl. kongestiv hjertesvikt, nylig hjerteinfarkt, ustabil angina, vedvarende ventrikkeltakykardi, høygradig AV-blokk og klinisk signifikante bradyarytmier), og ved samtidig behandling med legemidler kjent for å forlenge QT‑intervallet. Hyppigere EKG‑monitorering anbefales ved slike risikofaktorer. Kortikotrop tumorvekst: Seponering bør vurderes ved utvikling av invasive kortikotrope tumorer bekreftet på MR. Samtidig bruk med sterke enzymhemmere og -induktorer: Forsiktighet og nøyere monitorering anbefales når legemidler som er sterke hemmere eller induktorer av flere enzymer skal initieres eller seponeres under osilodrostatbehandling, da disse kan påvirke osilodrostateksponeringen og gi bivirkningsrisiko eller redusert effekt. Fertile kvinner: Kan gi fosterskade. Hos fertile kvinner bør graviditetsstatus bekreftes før behandlingsoppstart, og de bør gjøres oppmerksom på potensiell risiko for fosteret og behovet for å bruke sikker prevensjon under behandlingen og i minst 1 uke etter avsluttet behandling. Bilkjøring og bruk av maskiner: Kan ha en liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienten bør gjøres oppmerksom på muligheten for svimmelhet og fatigue, og bør frarådes å kjøre bil eller bruke maskiner ved slike symptomer.

Interaksjoner

Farmakodynamiske interaksjoner: Samtidig administrering med andre behandlinger kjent for å påvirke QT‑intervallet kan gi QT‑forlengelse ved kjente hjerterytmeforstyrrelser. Utvaskingsperiode bør vurderes ved bytte fra andre legemidler kjent for å påvirke QT‑intervallet, slik som pasireotid eller ketokonazol. Effekt av andre legemidler på farmakokinetikken til osilodrostat: Interaksjonspotensialet er lavt ved samtidig bruk av legemidler som hemmer transportører eller ett enkelt CYP‑ eller UGTenzym. Sterke enzymhemmere: Forsiktighet må utvises ved initiering eller seponering av sterke hemmere av flere enzymer. Sterke enzyminduktorer: Forsiktighet må utvises ved initiering eller seponering av sterke induktorer av flere enzymer (f.eks. rifampicin). Effekt av osilodrostat på farmakokinetikken til andre legemidler: Osilodrostat og hovedmetabolitten M34.5 kan inhibere og/eller indusere flere enzymer og transportører, og generell forsiktighet anbefales når osilodrostat skal kombineres med sensitive enzym- eller transportørsubstrater med lav terapeutisk indeks.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Kan gi fosterskade. Graviditetstest anbefales før behandlingsoppstart hos fertile kvinner. Fertile kvinner må bruke sikker prevensjon under og i minst 1 uke etter avsluttet behandling. Dersom andre hormonelle prevensjonsmidler enn kombinasjonen etinyløstradiol/levonorgestrel benyttes, anbefales i tillegg bruk av prevensjonsmiddel i barriereform. Ingen/begrensede data fra bruk hos gravide. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Bør ikke brukes under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon.
Amming: Ukjent om osilodrostat og metabolitter utskilles i morsmelk. Risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre under og i minst 1 uke etter avsluttet behandling.
Fertilitet: Ingen humane data. Dyrestudier har vist effekt på løpetidssyklus og redusert fertilitet hos hunnrotter.

 

Bivirkninger

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Overdosering kan gi alvorlig hypokortisolisme. Tegn og symptomer inkluderer kvalme, oppkast, fatigue, lavt blodtrykk, magesmerter, tap av appetitt, svimmelhet og synkope.
Behandling: Behandlingen bør avbrytes, kortisolnivåer kontrolleres, og om nødvendig tilførsel av kortikosteroider initieres. Grundig overvåkning kan være nødvendig, inkl. monitorering av QT‑intervall, blodtrykk, glukose, væske- og elektrolyttbalanse, inntil pasienten er stabil.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Sterk hemmer av 11β‑hydroksylase (CYP11B1), enzymet som er ansvarlig for siste trinn i kortisolbiosyntesen i binyrene. CYP11B1‑hemming er forbundet med akkumulering av forløpere, f.eks. 11‑deoksykortisol, og akselerering av biosyntesen i binyrene, inkl. androgener. Ved Cushings syndrom vil også et fall i plasmakonsentrasjonen av kortisol stimulere ACTH‑sekresjonen, gjennom feedback‑mekanismen som akselererer steroidbiosyntesen.
Absorpsjon: Tmax  ca. 1 time.
Proteinbinding: <40%, konsentrasjonsuavhengig.
Fordeling: Median Vd (Vz/F) ca. 100 liter.
Halveringstid: Ca. 4 timer. Steady state nås innen dag 2.
Metabolisme: CYPenzymer involvert, hovedsakelig CYP3A4, CYP2B6 og CYP2D6. Totalt CYP‑bidrag 26%, totalt UGT‑bidrag 19% og ikke‑CYP‑/ikke‑UGT‑mediert metabolisme bidrar ca. 50% av total clearance.
Utskillelse: 91% i urin, kun 1,6% i feces.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares ved høyst 25°C, i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.

 

Pakninger, priser og refusjon

Isturisa, TABLETTER, filmdrasjerte:

Styrke Pakning
Varenr.
Refusjon1 Pris (kr)2 R.gr.3
1 mg 60 stk. (blister)
507325
- 20219,50 C
5 mg 60 stk. (blister)
440044
- 80779,50 C
10 mg 60 stk. (blister)
577746
- 84819,90 C

1Blåresept (T) gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO For H-resept, se Helsedirektoratet

2Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

3Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


SPC (preparatomtale)

Isturisa TABLETTER, filmdrasjerte 10 mg

Isturisa TABLETTER, filmdrasjerte 1 mg

Isturisa TABLETTER, filmdrasjerte 5 mg

Gå til godkjent preparatomtale


Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

05/2020


Sist endret: 11.12.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)