Immunsuppressivt middel.

L04A X01 (Azatioprin)



Indikasjoner | Nye metoder | Dosering | Tilberedning | Administrering | Legemiddelfoto | Instruksjonsfilmer | Kontraindikasjoner | Forsiktighetsregler | Interaksjoner | Graviditet, amming og fertilitet | Bivirkninger | Overdosering og forgiftning | Egenskaper og miljø | Oppbevaring og holdbarhet | Andre opplysninger | Utleveringsbestemmelser | Pakninger uten resept | Pakninger, priser og refusjon | Medisinbytte | SPC (preparatomtale)

TABLETTER, filmdrasjerte 25 mg og 50 mg: Hver tablett inneh.: Azatioprin 25 mg, resp. 50 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: 25 mg: Gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Som immunsuppressiv antimetabolitt, alene eller, mer vanlig, i kombinasjon med andre legemidler (vanligvis kortikosteroider) og prosedyrer som påvirker immunresponsen. Effekt kan omfatte en steroidsparende effekt, som reduserer toksisitet forbundet med høy dosering og langtidsbruk av kortikosteroider. I kombinasjon med kortikosteroider og​/​eller andre immunsuppressive legemidler og prosedyrer for å øke overlevelsen til organtransplantater, som nyretransplantater, hjertetransplantater og levertransplantater, samt redusere kortikosteroidbehovet. Behandling av moderat til alvorlige inflammatorisk tarmsykdom (IBD) (Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt) ved behov for kortikosteroidbehandling, hos pasienter som ikke tåler kortikosteroidbehandling og ved sykdom som er refraktær overfor annen standard førstelinjebehandling. Azatioprin alene eller, mer vanlig, i kombinasjon med kortikosteroider og​/​eller andre legemidler og prosedyrer, har blitt brukt med godt resultat (som kan omfatte reduksjon av dosering eller seponering av kortikosteroider) hos en andel av pasienter med alvorlig revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, dermatomyositt og polymyositt, autoimmun kronisk aktiv hepatitt, pemphigus vulgaris, polyarteritis nodosa, autoimmun hemolytisk anemi eller kronisk refraktær idiopatisk trombocytopen purpura.

Dosering

Transplantasjoner
Avhengig av immunsuppressivt regime, kan ≤5 mg/kg kroppsvekt gis 1. behandlingsdag. Vedlikeholdsdosen skal være 1-4 mg/kg​/​døgn, justert ut fra behov og hematologisk toleranse. Grunnet risikoen for transplantatavstøting er det mulig at azatioprinbehandling bør opprettholdes på ubestemt tid, selv om det kun er behov for lave doser.
Andre indikasjoner
Vanlig startdose er 1-3 mg/kg​/​døgn, justert ut fra respons (som muligens ikke vises før etter noen uker​/​måneder) og hematologisk toleranse. Når respons oppstår bør det vurderes å redusere vedlikeholdsdosen til laveste nivå som opprettholder responsen. Dersom bedring ikke oppnås i løpet av 3 måneder, bør seponering overveies. Ved IBD bør imidlertid ≥12 måneders behandlingsvarighet overveies, og en respons vil muligens ikke være klinisk merkbar før etter 3-4 måneder. Vedlikeholdsdosen kan variere fra <1 mg/kg​/​døgn til 3 mg/kg​/​døgn, avhengig av indikasjon og individuell respons, inkl. hematologisk toleranse.
Spesielle pasientgrupper
  • Nedsatt lever-​/​nyrefunksjon: Ingen spesifikke doseringsanbefalinger kan gis. Det bør vurderes å redusere startdosen pga. mulig langsom eliminasjon av azatioprin/metabolitter. Pasienten skal overvåkes for doserelaterte bivirkninger.
  • Overvektige barn: Kan ha behov for doser i øvre del av doseområdet og behandlingsrespons bør overvåkes nøye.
  • Eldre: Lever-​/​nyrefunksjon bør overvåkes og ev. dosereduksjon vurderes dersom funksjonen er nedsatt.
  • Pasienter med TPMT-mangel: Økt risiko for alvorlig azatioprintoksisitet ved vanlige doser, og betydelig dosereduksjon er vanligvis nødvendig. Optimal startdose ved homozygot mangel er ikke etablert. De fleste med heterozygot TPMT-mangel kan tolerere anbefalte doser, men dosereduksjon kan være nødvendig hos noen. Genotype- og fenotypetester av TPMT er tilgjengelig.
  • Pasienter med NUDT15-variant: Ved nedarvet mutert NUDT15-gen er det økt risiko for alvorlig azatioprintoksisitet, f.eks. tidlig leukopeni og alopesi, ved vanlige doser. Dosereduksjon er vanligvis nødvendig, spesielt ved homozygot NUDT15-variant. Genotypetesting av NUDT15-varianter kan overveies før behandlingsstart. Frekvensen av NUDT15 c.415C>T har en etnisk variasjon på ca. 10%, 4%, 0,2% og 0% hos hhv. personer med østasiatisk, spansk, europeisk og afrikansk opphav. I alle tilfeller må blodverdiene overvåkes nøye.
Administrering Kan tas med eller uten mat, men administreringsmåten skal standardiseres. Hvis kvalme forekommer (kan skje ved førstegangs bruk) kan den dempes dersom tablettene tas etter mat. Dette kan imidlertid redusere oral absorpsjon, og det skal derfor overveies å overvåke terapeutisk effekt. Skal tas minst 1 time før eller 2 timer etter melk​/​meieriprodukter. Azatioprin kan gis i.v. når oral tilførsel ikke er mulig, men dette skal avsluttes så snart oral behandling kan tolereres. Veiledning og erfaring ved spesifikke tilstander bør innhentes fra spesialistlitteratur. Svelges hele.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Ved overfølsomhet overfor 6-merkaptopurin bør legen være oppmerksom på mulig overfølsomhet overfor azatioprin.

Forsiktighetsregler

Vaksiner: Immunisering ved bruk av en levende vaksine kan potensielt forårsake infeksjon hos immunkompromitterte verter, og er derfor ikke anbefalt før ≥3 måneder etter avsluttet behandling, se Interaksjoner. Overvåkning: Dersom pasienten ikke kan overvåkes nøye for toksiske effekter gjennom hele behandlingsforløpet, bør preparatet ikke gis pga. risiko for alvorlige bivirkninger. Hematologisk respons bør overvåkes og vedlikeholdsdosen reduseres til lavest mulig nivå. De første 8 ukene av behandlingen foretas fullstendig blodcelletelling, inkl. trombocytter, 1 gang i uken eller hyppigere ved høye doser eller ved alvorlig nyre- og​/​eller leversykdom. Hyppigheten av blodtelling kan reduseres senere i behandlingen, men det foreslås å gjenta fullstendig blodtelling hver måned eller minst hver 3. måned. Behandling bør seponeres umiddelbart ved første tegn på unormal reduksjon i blodcelletall, da antall leukocytter og blodplater kan reduseres ytterligere etter seponering. Pasienten bør umiddelbart kontakte lege ved tilfeller av uventede blåmerker, blødninger eller andre symptomer på benmargshemming. Benmargshemming er reversibel ved tidlig seponering. Azatioprin er hepatotoksisk og leverfunksjonstester bør rutinemessig overvåkes. Hyppigere overvåkning kan være tilrådelig ved kjent leversykdom eller samtidig potensiell levertoksisk behandling. Behandlingen bør seponeres umiddelbart dersom gulsott oppstår. Tiopurinmetyltransferase (TPMT)-mangel (liten eller ingen TPMT-aktivitet): Ved medfødt TPMT-mangel foreligger uvanlig følsomhet for azatioprins myelosuppressive effekt og risiko for å utvikle rask benmargshemming etter behandlingsstart. Problemet kan forverres ved samtidig bruk av TPMT-hemmere (f.eks. olsalazin, mesalazin, sulfasalazin). Potensiell sammenheng mellom lav TPMT-aktivitet og sekundær leukemi og myelodysplasi er sett ved behandling med merkaptopurin (aktiv metabolitt av azatioprin) samtidig med andre cytostatika. Nøye monitorering av blodverdiene er nødvendig. Overfølsomhet: Ved mistanke om tidligere overfølsomhetsreaksjon overfor 6-merkaptopurin, skal bruk av azatioprin ikke anbefales med mindre det er bekreftet ved allergologiske tester at pasienten er overfølsom overfor det andre legemidlet, og har testet negativt for dette legemidlet. Ved overfølsomhetsreaksjoner har seponering og oppstart av behandling for å opprettholde sirkulasjonen ført til bedring i de fleste tilfeller. Annen uttalt underliggende patologi kan være medvirkende årsak til dødsfall. Etter en overfølsomhetsreaksjon bør behov for vedvarende behandling vurderes individuelt. Nedsatt lever-​/​nyrefunksjon: Se Dosering. Svangerskapskolestase er sett i forbindelse med azatioprinbehandling. Overvåkning av 6-metylmerkaptopurin (6-MMP) skal vurderes ved forekomst av kløe og forhøyede gallesyrenivåer i serum hos mor i 2. trimester av graviditeten, for å stille diagnose tidlig og redusere innvirkningen på fosteret til et minimum. Dersom svangerskapskolestase forekommer, bør seponering vurderes. Lesch-Nyhans syndrom: Ved Lesch-Nyhan syndrom (mangel på hypoxantin-guaninfosforibosyltransferase) er det ingen effekt av azatioprinbehandling (begrensede data). Bør derfor ikke gis til disse pasientene. Karsinogenitet: Økt risiko for utvikling av lymfoproliferativ sykdom og andre maligniteter, spesielt hudkreft (melanom og ikke-melanom), sarkom (Kaposis og ikke-Kaposis) og livmorhalskreft in situ. Den økte risikoen har sammenheng med grad og varighet av immunsuppresjon. Avbrytelse av immunsuppresjonen kan føre til delvis tilbakegang av den lymfoproliferative sykdommen. Et behandlingsregime som inneholder flere immunsuppressiver (inkl. tiopuriner) bør derfor brukes med forsiktighet ettersom dette kan føre til lymfoproliferative sykdommer (noen fatale). En kombinasjon av flere immunsuppressiver gitt samtidig øker risikoen for Epstein-Barr-virus (EBV)-relatert lymfoproliferativ sykdom. Immunsuppresjon: Ved samtidig behandling med flere immunsuppressiver foreligger risiko for stor immunsuppresjon, derfor bør slik behandling opprettholdes på laveste effektive nivå. Hudkreft: Ved økt risiko for hudkreft bør hudens eksponering for sol- og UV-stråling begrenses. Huden bør dekkes til og det bør brukes solkrem med høy faktor. Hepatosplenisk T-cellelymfom er sett ved bruk av azatioprin alene eller i kombinasjon med anti-TNF-midler eller andre immunsuppressiver, hovedsakelig i IBD-populasjonen. Makrofagaktiveringssyndrom (MAS): MAS er en kjent, livstruende tilstand som kan oppstå hos pasienter med autoimmune lidelser, spesielt ved inflammatorisk tarmsykdom (IBD), og det kan potensielt være en økt mulighet for å utvikle tilstanden ved bruk av azatioprin. Ved mistanke om MAS eller dersom MAS oppstår, bør vurdering og behandling startes så tidlig som mulig, og azatioprinbehandling bør avsluttes. Legen bør være oppmerksom på symptomer på infeksjon som EBV og cytomegalovirus, ettersom dette er kjente triggere for MAS. Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer: Azatioprin kan virke forstyrrende på metaboliseringen av niacin, og føre til nikotinsyremangel​/​pellagra. Dette er særlig sett hos pasienter med IBD (Crohns sykdom, ulcerøs kolitt). Pellagra bør vurderes som mulig diagnose hos pasienter med lokalisert pigmentert utslett (dermatitt); gastroenteritt (diaré); og omfattende nevrologiske mangler, inkl. kognitiv svikt (demens). Det må igangsettes hensiktsmessig medisinsk behandling med niacin​/​nikotinamidtilskudd, og vurderes å redusere dosen eller avbryte behandlingen med azatioprin. Infeksjoner med varicella zoster-virus (VZV) og andre infeksiøse agens: Slike infeksjoner kan bli alvorlige ved samtidig bruk av immunsuppressiver. Før oppstart bør tidligere VZV-infeksjon undersøkes, ev. ved bruk av serologiske tester. Pasienter som ikke tidligere har vært eksponert bør unngå kontakt med individer med vannkopper eller helvetesild. Ved eksponering for VZV, må det utvises ekstra forsiktighet for å hindre at pasienten utvikler vannkopper eller helvetesild, og passiv immunisering med varicella zoster-immunglobulin (VZIG) kan vurderes. Ved VZV-infeksjon bør antiviral- og støttebehandling gis. Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML): PML kan forekomme ved immunsuppressiv behandling. Behandlingen bør seponeres ved første tegn eller symptomer på PML, og relevant evaluering igangsettes for å bekrefte diagnosen. Hepatitt B: Bærere av hepatitt B (definert som positiv for HBsAg i >6 måneder) eller pasienter med dokumentert tidligere HBV-infeksjon som får immunsuppressiver har risiko for reaktivering av HBV-replikering, med asymptomatiske økninger i serumnivåer av HBV DNA og ALAT. Lokale retningslinjer kan vurderes, inkl. profylakse med orale anti-HBV-midler. Nevromuskulære blokkere: Spesiell forsiktighet ved samtidig bruk av nevromuskulære blokkere slik som atrakurium, rokuronium, cisatrakurium eller suksametonium (suksinylkolin). Anestesilegen skal sjekke om pasienten bruker azatioprin før operasjon. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon.

Interaksjoner

Melk​/​meieriprodukter: Skal ikke tas sammen med melk​/​meieriprodukter da dette inneholder xantinoksidase, et enzym som metaboliserer 6-merkaptopurin og derfor kan redusere plasmakonsentrasjon av dette. Vaksiner: Immunisering med levende vaksiner anbefales ikke før ≥3 måneder etter avsluttet behandling, pga. risiko for atypisk og potensielt skadelig respons. Svekket respons på drepte vaksiner er også sannsynlig. Effekt av samtidige legemidler på azatioprin: Ribavirin kan redusere effekten og øke toksisiteten av azatioprin. Alvorlig myelosuppresjon kan forekomme, og samtidig bruk anbefales ikke. Samtidig bruk av cytostatiske legemidler og legemidler med myelosuppressiv effekt (som pencillinam) bør unngås. Cimetidin og indometacin kan ha myelosuppressive effekter som kan øke ved samtidig bruk av azatioprin. Allopurinol​/​oksypurinol​/​tiopurinol reduserer katabolismehastigheten for azatioprin. Ved samtidig bruk bør kun 1/4 av vanlig azatioprindose gis. Basert på ikke-kliniske data kan andre xantinoxidasehemmere, slik som febuksostat, forlenge azatioprinaktiviteten og potensielt gi økt benmargssuppresjon. Samtidig bruk anbefales ikke pga. utilstrekkelige data til å fastslå adekvat dosereduksjon av azatioprin. Aminosalisylsyrederivater (olsalazin, mesalazin eller sulfasalazin) hemmer tiopurinmetyltransferase (TPMT)-enzymet. Lavere doser av azatioprin bør derfor vurderes ved samtidig bruk. Metotreksat gir økt AUC for merkaptopurin. Det er sett forbigående økt nivå av 6-TGN (6-tioguaninnukleotid, en aktiv metabolitt av azatioprin) og redusert gjennomsnittlig leukocyttall de første ukene etter infliksimabinfusjon. Nivået returnerte til tidligere nivå etter 3 måneder. Nevromuskulære blokkere: Kliniske holdepunkter for at azatioprin motvirker effekten av ikke-depolariserende muskelrelakserende midler. Eksperimentelle data bekrefter at azatioprin reverserer nevromuskulær blokade forårsaket av ikke-depolariserende midler, og viser at azatioprin forsterker nevromuskulær blokade forårsaket av depolariserende midler, se Forsiktighetsregler. Azatioprins effekt på andre legemidler: Kan hemme antikoagulerende effekt av warfarin og acenokumarol, og doseøkning av antikoagulanten kan være nødvendig. Nøye overvåkning av koagulasjonstester anbefales ved samtidig bruk.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetBetydelig transplacental og transamniotisk overføring fra mor til foster. Skal ikke gis til pasienter som er gravide eller som kan bli gravide i nær framtid uten grundig nytte-​/​risikovurdering. Sikker prevensjon skal anbefales når en av partene får azatioprin. Svangerskapskolestase er sett i forbindelse med azatioprinbehandling. Ved tidlig diagnostisering og seponering av azatioprinbehandling kan innvirkningen på fosteret reduseres til et minimum. Dersom svangerskapskolestase bekreftes, bør seponering vurderes. Mutagenitet: Reversible kromosomale avvik er vist hos både menn og kvinner, men det er vanskelig å vurdere en årsakssammenheng med azatioprin. Bortsett fra i ekstremt sjeldne tilfeller, er det ikke sett åpenbare fysiske bevis på avvik hos barn av pasienter behandlet med azatioprin. Azatioprin og langbølget UV-stråling har en synergistisk klastogen effekt ved en rekke sykdommer. Prematur fødsel og lav fødselsvekt er sett etter at moren har vært eksponert for azatrioprin, spesielt i kombinasjon med kortikosteroider. Det er også sett spontane aborter etter at enten mor eller far har vært eksponert. Leukopeni og​/​eller trombocytopeni er sett hos nyfødte til mødre som fikk azatioprin under graviditeten. Ekstra grundig hematologisk overvåkning anbefales under graviditet.
Amming6-merkaptopurin utskilles i morsmelk, men nivået er lavt. Risiko for nyfødte​/​spedbarn som ammes anses som usannsynlig, men kan ikke utelukkes. Det anbefales at kvinner som får azatioprin unngår å amme, med mindre fordelene oppveier mulig risiko. Dersom det tas en beslutning om å amme, skal spedbarnet overvåkes nøye for tegn på immunsuppresjon, leukopeni, trombocytopeni, hepatotoksisitet, pankreatitt og andre symptomer, siden 6-merkaptopurin er et kraftig immunsuppressiv.
FertilitetPåvirkning på fertilitet er ukjent.

 

Bivirkninger

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1​/​10), vanlige (≥1/100 til <1​/​10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1​/​100), sjeldne (≥1/10 000 til <1​/​1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

SymptomerUforklarlig infeksjon, sår i halsen, blåmerker og blødninger forårsaket av benmargshemming som kan være maks. etter 9-14 dager (mest sannsynlig etter kronisk overdosering). Symptomer etter inntak av 7,5 g azatioprin: Kvalme, oppkast og diaré, etterfulgt av mild leukopeni og mindre avvik i leverfunksjon. Restituering uten sekvele.
BehandlingBlodcelletellinger overvåkes nøye, generelle støttetiltak (ev. blodoverføring) hvis nødvendig. Delvis dialyserbart, men nytten ukjent.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeProdrug av merkaptopurin (6-merkaptopurin (6-MP)), som er inaktivt, men virker som en purinantagonist og krever cellulært opptak og intracellulær anabolisme til tioguaninnukleotider (TGN) for immunsuppresjon. TGN og andre metabolitter hemmer de novo-purinsyntese og purinnukleotide interkonversjoner. TGN innlemmes i nukleinsyrer og gir immunsuppressive effekter. Andre potensielle mekanismer inkl. hemming av flere trinn i nukleinsyrebiosyntesen. Det kan ta flere uker​/​måneder før effekt.
AbsorpsjonGod.
HalveringstidAzatioprin 6-28 minutter, 6-MP 38-114 minutter.
UtskillelseHovedsakelig i urin som 6-tiourinsyre.

 

Pakninger, priser og refusjon

Imurel, TABLETTER, filmdrasjerte:

Styrke Pakning
Varenr.
Refusjon Pris (kr) R.gr.
25 mg 50 stk. (blister)
073947

Blå resept

94,40 C
50 mg 100 stk. (blister)
075009

Blå resept

232,60 C

Individuell refusjon

Azatioprin
Legemidler: Imurel tabletter
Indikasjon: Myasthenia gravis. Dermatitt/eksem.


For blåreseptsøknad og -vedtak, se Tjenesteportal for helseaktører


SPC (preparatomtale)

Imurel TABLETTER, filmdrasjerte 25 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Imurel TABLETTER, filmdrasjerte 50 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU​/​EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

28.11.2022


Sist endret: 09.01.2023
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)