Hycamtin

Novartis


Cytostatikum, immunmodulerende middel.

L01X X17 (Topotekan)



KAPSLER, harde 0,25 mg og 1 mg: Hver kapsel inneh.: Topotekanhydroklorid tilsv. topotekan 0,25 mg, resp. 1 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Sort jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 1 mg/ml: 1 hetteglass inneh.: Topotekanhydroklorid tilsv. topotekan. 4 mg, vinsyre, mannitol, saltsyre, natriumhydroksid.


Indikasjoner

Topotekaninfusjon monoterapi: Behandling av pasienter med metastaserende ovarialkreft etter terapisvikt av førstelinjebehandling eller påfølgende behandling. Pasienter med residiverende småcellet lungekreft (SCLC) hvor gjentatt terapi med førstelinjebehandling ikke er egnet. Topotekan-infusjon i kombinasjon med cisplatin: Behandling av pasienter med tilbakevendende karsinom i cervix etter strålebehandling, samt for pasienter med sykdom i fase IVB. Et vedvarende opphold i behandlingen er nødvendig for pasienter som tidligere har vært behandlet med cisplatin, før behandling med kombinasjonen. Topotekan kapsler monoterapi: Behandling av voksne pasienter med residiverende SCLC hvor gjentatt terapi med førstelinjebehandling ikke er egnet.

Dosering

Bruken av topotekan skal begrenses til avdelinger som er spesialister på behandling med cytostatika og skal bare gis under veiledning av leger som har erfaring i kjemoterapibehandling.
Topotekaninfusjon monoterapi ved ovarial og småcellet lungekreft: Før den første behandlingskuren med topotekan må pasienten ha en baseline nøytrofilverdi ≥1,5 × 109/liter, en trombocyttverdi ≥100 × 109/liter og et hemoglobinnivå på ≥9 g/dl (etter blodoverføring hvis nødvendig). Initial dosering: Den anbefalte topotekandosen er 1,5 mg/m2 pr. dag administrert som i.v. infusjon i løpet av 30 minutter daglig i 5 påfølgende dager med et 3 ukers intervall mellom starten av hver behandlingskur. Hvis pasienten tåler topotekan, kan behandlingen fortsette til sykdommen progredierer. Påfølgende dosering: Topotekan skal ikke gis igjen før nøytrofilverdien er ≥1 × 109/liter, trombocyttverdien ≥100 × 109/liter og hemoglobinnivået ≥9 g/dl (etter blodoverføring dersom nødvendig). Standard praksis innen onkologi er å administrere topotekan med andre medisiner (f.eks. G-CSF (granulocytt-kolonistimulerende faktor)) eller å redusere dosen for å opprettholde nøytrofilverdien. Hvis dosereduksjon velges for pasienter som får alvorlig nøytropeni (nøytrofilverdier <0,5 × 109/liter) i 7 dager eller lenger, eller har alvorlig nøytropeni i forbindelse med feber eller infeksjon eller som har fått behandlingen utsatt pga. nøytropeni, bør dosen reduseres med 0,25 mg/m2 pr. dag til 1,25 mg/m2 pr. dag (eller deretter om nødvendig ned til 1 mg/m2 pr. dag). Dosen skal reduseres på samme måte dersom trombocyttverdien faller under 25 × 109/liter. I kliniske utprøvninger ble topotekanbehandlingen avbrutt dersom dosen ble redusert til 1 mg/m2 og ytterligere redusering av dosen var nødvendig for å håndtere bivirkningene.
Topotekaninfusjon - i kombinasjon med cisplatin ved cervikal karsinom: I kombinasjon med cisplatin, bør Felleskatalogteksten for cisplatin konsulteres i sin helhet. Før den første behandlingskuren med topotekan må pasienten ha en baseline nøytrofilverdi ≥1,5 × 109/liter, en trombocyttverdi ≥100 × 109/liter og et hemoglobinnivå på ≥9 g/dl (etter blodoverføring hvis nødvendig). Initial dosering: Anbefalt dosering med topotekan er 0,75 mg/m2 pr. dag, administrert som en 30 minutters i.v. infusjon i løpet av 30 minutter daglig i 3 påfølgende dager (dag 1, 2 og 3). Cisplatin administreres som i.v. infusjon på dag 1, med dosering på 50 mg/m2/dag, og skal administreres etter topotekan. Kuren gjentas hver 21. dag i 6 omganger eller inntil sykdommen progredierer. Påfølgende dosering: Topotekan skal ikke gis igjen før nøytrofilantallet er ≥1,5 × 109/liter, blodplateantallet er ≥100 × 109/liter og hemoglobinnivået er ≥9 g/dl (etter blodtransfusjon om nødvendig). Standard praksis innen onkologi for håndtering av nøytropeni, er enten å administrere topotekan med andre medisiner (f.eks. G-CSF) eller å redusere dosen for å opprettholde nøytrofilverdien. Hvis dosereduksjon velges for pasienter med alvorlig nøytropeni (nøytrofilantall <0,5 × 109/liter) i 7 dager eller lengre, eller alvorlig nøytropeni forbundet med feber eller infeksjon eller som har fått behandlingen utsatt pga. nøytropeni, bør dosen reduseres med 20%, til 0,6 mg/m2 pr. dag i de påfølgende behandlingskurene (eller deretter om nødvendig ned til 0,45 mg/m2 pr. dag). Dosene skal tilsvarende reduseres hvis blodplateantallet faller til <25 × 109/liter.
Topotekan kapsler monoterapi ved residiverende småcellet lungecancer (SCLC): Pasienten må ha baseline nøytrofilantall ≥1,5 × 109/liter og blodplateantall ≥100 × 109/liter og et hemoglobinnivå på ≥9 g/dl (etter blodoverføring hvis nødvendig). Initial dosering: 2,3 mg/m2 pr. dag administrert i 5 påfølgende dager med 3 ukers intervall mellom starten av hver behandlingskur. Hvis pasienten tåler legemidlet kan behandlingen fortsette til sykdommen progredierer. Påfølgende dosering: Topotekan skal ikke gis igjen før nøytrofilantallet er ≥1 × 109/liter, blodplateantallet er ≥100 × 109/liter og hemoglobinnivået er ≥9 g/dl (etter blodtransfusjon om nødvendig). Standard praksis innen onkologi for håndtering av nøytropeni, er enten å administrere topotekan med andre medisiner (f.eks. G-CSF) eller å redusere dosen for å opprettholde nøytrofilverdien. Hvis dosereduksjon velges for pasienter som får alvorlig nøytropeni (nøytrofilantall <0,5 × 109/liter) i 7 dager eller lenger, eller har alvorlig nøytropeni forbundet med feber eller infeksjon, eller som har fått behandlingen utsatt pga. nøytropeni, skal dosen reduseres med 0,4 mg/m2 pr. dag til 1,9 mg/m2 pr. dag (eller senere redusert til 1,5 mg/m2 pr. dag hvis nødvendig). Dosen skal reduseres på samme måte dersom blodplateantallet faller <25 × 109/liter. I kliniske utprøvninger ble topotekanbehandlingen avbrutt dersom dosen måtte reduseres til 1,5 mg/m2. Hos pasienter som får diaré av grad 3 eller 4, skal dosen reduseres med 0,4 mg/m2 pr. dag i de påfølgende behandlingskurene. Pasienter med diaré av grad 2 kan ha behov for samme dosereduksjon.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Det finnes ikke tilstrekkelige data for å gi doseanbefalinger. Erfaring mangler ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (serumbilirubin ≥10 mg/dl) som følge av cirrhose, og bruk anbefales ikke. Nedsatt nyrefunksjon ved monoterapi med kapsler ved ovarial og småcellet lungekreft: Anbefalt oral topotekandose ved ClCR >30-<49 ml/minutt, er 1,9 mg/m2 pr. dag i 5 påfølgende dager. Dersom godt tolerert, kan dosen økes til 2,3 mg/m2 pr. dag i påfølgende kurer. Begrensede data indikerer mulig behov for ytterligere reduksjon av dosen hos koreanske pasienter med ClCR <50 ml/minutt. Det finnes ikke tilstrekkelige data for å kunne gi en anbefaling ved ClCR <30 ml/minutt. Nedsatt nyrefunksjon ved topotekaninfusjon monoterapi ved ovarial og småcellet lungekreft: Erfaring mangler ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR <20 ml/minutt), og bruk anbefales ikke. Anbefalt topotekan infusjonsdose ved ClCR 20-39 ml/minutt er 0,75 mg/m2 pr. dag i 5 påfølgende dager. Det finnes ikke tilstrekkelig med data for å anbefale behandling ved ClCR <20 ml/minutt. Nedsatt nyrefunksjon ved topotekaninfusjon i kombinasjonsbehandling med cisplatin ved cervikalkreft: Ved serumkreatinin >1,5 mg/dl i løpet av kombinasjonsbehandlingen, er det anbefalt at preparatomtalen for cisplatin konsulteres i sin helhet, som veiledning for enten dosereduksjon eller fortsatt cisplatinbehandling. Hvis cisplatinbehandlingen avsluttes, er de tilgjengelige data utilstrekkelige mht. fortsatt behandling med topotekan monoterapi. Barn: Det kan ikke gis retningslinjer for behandling av barn pga. utilstrekkelige data vedrørende effekt og sikkerhet. Eldre: Det er ikke observert generelle forskjeller i effekt mellom pasienter >65 år og yngre voksne pasienter. Pasienter >65 år får likevel hyppigere legemiddelrelatert diaré.
Tilberedning/Håndtering: Pulver til konsentrat til infusjonsvæske: Topotekan 4 mg skal løses opp i 4 ml sterilt vann. Ytterligere fortynning av den rekonstituerte oppløsningen med passende volum av enten natriumklorid infusjonsvæske 9 mg/ml eller glukose infusjonsvæske 50 mg/ml er nødvendig for å få en endelig konsentrasjon på mellom 25 og 50 μg/ml.
Administrering: Se bruksanvisning i pakningsvedlegget samt Arbeidstilsynets forskrifter. Kapsler: Kan tas med eller uten mat. Skal svelges hele. Skal ikke tygges. Skal ikke knuses eller deles. Skal ikke åpnes. Pulver til konsentrat til infusjonsvæske: Skal rekonstitueres og fortynnes ytterligere før bruk, se Tilberedning. Gis som i.v. infusjon.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for topotekan og/eller de andre innholdsstoffene. Amming. Alvorlig benmargssuppresjon før start av første kur, bekreftet med baseline-nøytrofilverdi <1,5 × 109/liter og/eller trombocyttverdi på ≤100 × 109/liter.

Forsiktighetsregler

Hematologisk toksisitet er doserelatert og fullstendig kontroll av blodverdiene, inkl. trombocytter skal gjøres regelmessig. Topotekan kan forårsake alvorlig myelosuppresjon. Myelosuppresjon og dødsfall pga. sepsis er rapportert. Topotekanindusert nøytropeni kan forårsake nøytropen kolitt. Dødsfall pga. nøytropen kolitt er rapportert i kliniske studier. Hos pasienter med symptomer som feber, nøytropeni, og et samsvarende mønster med abdominale smerter, må muligheten for nøytropen kolitt vurderes. Topotekan er blitt forbundet med rapporter på interstitiell lungesykdom. Underliggende risikofaktorer inkluderer tidligere ILD (interstitiell lungesykdom), lungefibrose, lungekreft, stråleeksponering av bryst og bruk av pneumotoksiske legemidler og/eller kolonistimulerende faktorer. Pasienter bør monitoreres for lungesymptomer som indikerer interstitiell lungesykdom (f.eks. hoste, feber, dyspné, hypoksi), og topotekan skal seponeres hvis ny ILD-diagnose bekreftes. Som forventet har pasienter med nedsatt allmenntilstand en lavere responsfrekvens og en økt frekvens av komplikasjoner når det gjelder feber, infeksjoner og sepsis. Topotekan elimineres delvis renalt, og redusert nyrefunksjon kan gi økt eksponering. Orale doseanbefalinger er ikke etablert ved ClCR <30 ml/minutt eller ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (serumbilirubin ≥10 mg/dl) pga. cirrhose. Topotekan anbefales ikke for bruk til disse pasientgrupper. Et begrenset antall pasienter med nedsatt leverfunksjon (serumbilirubin 1,5-10 mg/dl) ble behandlet med 1,5 mg/m2 i 5 dager hver 3. uke. Det ble observert reduksjon i topotekanclearance, men disse data er ikke tilstrekkelig til å gi doseanbefaling for denne gruppen. Det bør utvises forsiktighet ved bilkjøring eller arbeid med maskiner ved tretthet og asteni. Topotekan monoterapi og topotekan i kombinasjon med cisplatin, assosieres ofte med klinisk relevant trombocytopeni. Dette bør tas i betraktning, f.eks. hvis pasienter med økt risiko for tumorblødninger vurderes for behandling. Topotekan administrert oralt kan gi alvorlig diaré som krever sykehusinnleggelse. Dette kan inntreffe samtidig som legemiddelrelatert nøytropeni og dets følgende. Det er viktig å behandle tidlige/alle tegn og symptomer på diaré. Kliniske retningslinjer for effektiv behandling av diaré indusert av kreftbehandling (CTID - Cancer treatment-induced diarrhoea) omfatter anbefalinger for pasientkommunikasjon og -bevissthet om CTID, oppmerksomhet på tidlige tegn, bruk av antidiarémidler og antibiotika, endringer i væskeinntak og diett og behov for sykehusinnleggelse. Intravenøs topotekan bør vurderes i følgende kliniske situasjoner: Ukontrollert kvalme eller diaré, svelgevansker, kliniske tilstander som kan endre gastrointestinal motilitet og legemiddelabsorpsjon.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Topotekan hemmer ikke CYP450-enzymer. Topotekan er substrat både for ABCB1 (P-gp) og ABCG2 (BCRP). Økt eksponering av topotekan er vist ved samtidig administrering av hemmer av disse enzymene. Samtidig administrering av enten granisetron, ondansetron, morfin eller kortikosteroider har ikke signifikant effekt på farmakokinetikken. I kombinasjon med andre kjemoterapeutika kan det bli nødvendig å redusere dosene for hvert av legemidlene for å forbedre toleransen. Ved kombinasjon med platinaderivater er det en tydelig sekvensavhengig interaksjon, avhengig av om platinaderivatet er gitt på dag 1 eller 5 i topotekanbehandlingen. Hvis cisplatin eller karboplatin gis på dag 1, må det gis en lavere dose av hver substans for å forbedre toleransen, sammenlignet med dosen av hver substans som kan gis hvis platinastoffet gis på dag 5. Det er begrenset erfaring med å kombinere oral topotekan med annen kjemoterapi. Farmakokinetikken til oral topotekan er stort sett uendret når administrert sammen med ranitidin.

Graviditet, amming og fertilitet

Se Kontraindikasjoner.
Graviditet: Risiko for reproduksjonstoksiske effekter er tilstede. Prekliniske studier har vist at topotekan fører til embryoføtal mortalitet og misdannelser. Kvinner i fertil alder skal rådes til ikke å bli gravid. Sikker prevensjon må brukes når den ene partneren behandles med topotekan. Dersom topotekan brukes under graviditet eller pasienten blir gravid under behandling, må det informeres om de skadelige effektene på fosteret.
Amming: Risiko ved bruk under amming er ikke klarlagt. Amming er kontraindisert.
Fertilitet: Det er ikke vist toksisitet på mannlig eller kvinnelig fertilitet hos rotter. Det kan allikevel ikke utelukkes gentoksiske effekter på fertilitet hos menn og kvinner. Pasient og partner skal tilrådes å bruke sikker prevensjon.

Bivirkninger

Den dosebegrensende toksisiteten av topotekan monoterapi er hematologisk. Toksisiteten er forutsigbar og reversibel. Det er ikke sett tegn til kumulativ hematologisk eller ikke-hematologisk toksisitet. Bivirkningsprofilen for topotekan i kombinasjon med cisplatin, er tilsvarende den som er sett ved topotekan monoterapi. Den samlede hematologiske toksisiteten er lavere ved topotekan i kombinasjon med cisplatin, sammenlignet med topotekan monoterapi, men høyere enn ved cisplatin alene. Ytterligere bivirkninger er sett ved kombinasjon med cisplatin, men disse er observert ved cisplatin monoterapi, og kan ikke knyttes til topotekan. For en fullstendig oversikt over bivirkninger knyttet til bruk av cisplatin, bør preparatomtalen for cisplatin konsulteres. Infusjon og kapsler kan gi forskjellige bivirkninger/bivirkningsfrekvenser. Infusjon: Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Anemi, febril nøytropeni, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni. Gastrointestinale: Kvalme, oppkast og diaré (som alle kan være alvorlige), abdominale smerter (nøytropen kolitt, inkl. fatal nøytropen kolitt er rapportert), forstoppelse, mukositt. Hud: Alopesi. Infeksiøse: Infeksjon. Stoffskifte/ernæring: Anoreksi. Øvrige: Asteni, feber, tretthet (fatigue). Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Pancytopeni. Hud: Kløe. Immunsystemet: Hypersensitivitetsreaksjoner inkl. utslett. Infeksiøse: Sepsis (fatale tilfeller er rapportert). Lever/galle: Hyperbilirubinemi. Øvrige: Utmattelse. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Immunsystemet: Anafylaktiske reaksjoner, angioødem, urticaria. Luftveier: Interstitiell lungesykdom (fatale tilfeller er rapportert). Svært sjeldne (<1/10 000): Ekstravasasjon (reaksjonene har vært milde og har generelt ikke krevd spesifikk terapi). Ukjent frekvens: Blod/lymfe: Alvorlig blødning (assosiert med trombocytopeni). Gastrointestinale: Gastrointestinal perforasjon. Øvrige: Slimhinnebetennelse. Kapsler: Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Anemi, febril nøytropeni, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni. Gastrointestinale: Kvalme, oppkast og diaré (som alle kan være alvorlige), som kan gi dehydrering. Hud: Alopesi. Infeksiøse: Infeksjon. Stoffskifte/ernæring: Anoreksi. Øvrige: Tretthet (fatigue). Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Pancytopeni. Gastrointestinale: Abdominale smerter (nøytropen kolitt inkl. fatal nøytropen kolitt er rapportert), dyspepsi, forstoppelse, mukositt. Hud: Kløe. Immunsystemet: Hypersensitivitetsreaksjoner inkl. utslett. Infeksiøse: Sepsis (fatale tilfeller er rapportert). Lever/galle: Hyperbilirubinemi. Øvrige: Asteni, feber, utmattelse. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Immunsystemet: Anafylaktiske reaksjoner, angioødem, urticaria. Luftveier: Interstitiell lungesykdom (fatale tilfeller er rapportert). Ukjent frekvens: Blod/lymfe: Alvorlig blødning (assosiert med trombocytopeni). Gastrointestinale: Gastrointestinal perforasjon. Øvrige: slimhinnebetennelse.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Det finnes ingen kjent motgift ved overdosering med topotekan. De primære komplikasjonene ved overdosering forventes å være benmargssuppresjon og slimhinnebetennelse.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Hemmer topoisomerase-I, et enzym som er direkte involvert i DNA-replikasjonen. 0,5-1,5 mg/m2, gitt som en 30 minutters infusjon daglig i 5 dager, ga plasmaclearance 62 liter/time. Vd ca. 132 liter.
Proteinbinding: Ca. 35%.
Halveringstid: 2-3 timer. Arealet under kurven (AUC) økte omtrent proporsjonalt med økt dose.
Metabolisme: Metabolismen utgjør <10% av eliminasjonen av topotekan, Topotekan hydrolyseres slik at det dannes en hydroksysyre med åpen ring.
Utskillelse: En stor del (normalt 20-60%) av dosen utskilles i urin som topotekan eller den åpne ringformen. Ingen/liten akkumulering ved gjentatt dosering. Det finnes ikke belegg for at farmakokinetikken endres etter flere doser. Ved nedsatt leverfunksjon (serumbilirubin 1,5-10 mg/dl) er plasmaclearance redusert og t1/2 økt. Noen tydelig forandring av Vd er ikke observert. Ved nedsatt nyrefunksjon (ClCR 41-60 ml/minutt) er plasmaclearance redusert. Vd er noe redusert og t1/2 økt.

Oppbevaring og holdbarhet

Pulver til konsentrat til infusjonsvæske: Preparatet må brukes umiddelbart etter oppløsning ettersom det ikke inneholder antibakterielt konserveringsmiddel. Dersom oppløsning og fortynning skjer under strenge aseptiske forhold (f.eks. i LAF-benk) skal produktet brukes (infusjonen avsluttes) innen 12 timer ved oppbevaring i romtemperatur, eller innen 24 timer dersom det oppbevares ved 2-8°C etter at hetteglasset er perforert første gangen. Før oppløsning må preparatet oppbevares i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. Kapsler: Oppbevares i kjøleskap. Skal ikke fryses. Oppbevar blisteren i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Hycamtin, KAPSLER, harde:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
0,25 mg10 stk. (blister)
090762
H-resept
-
1443,00C
1 mg10 stk. (blister)
128182
H-resept
-
5663,10C

Hycamtin, PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
1 mg/ml1 stk. (hettegl.)
454850
-
-
3590,20C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 09.02.2018
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

23.01.2020