KONSENTRAT TIL INFUSJONS-/INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 25 mg/ml: Hvert hetteglass inneh.: Fludarabinfosfat 50 mg, dinatriumfosfatdihydrat, natriumhydroksid, vann til injeksjonsvæsker.
Indikasjoner
Behandling av kronisk lymfatisk B-celle leukemi (KLL) hos pasienter med tilstrekkelig benmargsreserve. Førstelinjebehandling bør kun initieres hos pasienter med fremskreden sykdom, Raistadium III/IV (Binetstadium C), eller Raistadium I/II (Binetstadium A/B) hvor pasienten har sykdomsrelaterte symptomer eller tegn på progressiv sykdom.Dosering
Bør kun administreres under overvåkning av kvalifisert lege med erfaring i bruk av antineoplastiske legemidler. Anbefalt dose er 25 mg/m2 kroppsoverflate/dag i.v. i 5 påfølgende dager hver 28. dag. Optimal behandlingsvarighet er ikke fullstendig klarlagt og avhenger av respons og toleranse. Behandling bør fortsette til oppnådd respons (vanligvis 6 sykluser) og stoppes deretter. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Bør brukes med forsiktighet pga. risiko for
levertoksisitet. Skal kun gis dersom antatt nytte oppveier potensiell
risiko. Nedsatt nyrefunksjon: Gis med forsiktighet. Ved moderat nedsatt nyrefunksjon
(ClCR 30-70 ml/minutt) bør dosen reduseres med inntil 50%.
Nøye hematologisk monitorering utføres for å vurdere toksisitet. Kontraindisert
ved ClCR <30 ml/minutt. Barn og ungdom <18 år: Anbefales ikke. Sikkerhet og effekt er ikke
undersøkt. Eldre: Brukes med forsiktighet til eldre >75 år pga.
begrenset erfaring. ClCR bør måles før behandlingsstart
hos pasienter ≥65 år.
Tilberedning/Håndtering: Nødvendig dose (beregnet ut fra kroppsoverflaten)
av konsentrat trekkes opp i en sprøyte. For i.v. bolusinjeksjon fortynnes
denne dosen i 10 ml natriumkloridoppløsning 9 mg/ml. Alternativt kan
nødvendig dose i sprøyten fortynnes i 100 ml natriumkloridoppløsning
9 mg/ml og infunderes over ca. 30 minutter. Forsiktighet skal utvises
ved håndtering/tilberedning. Prosedyrer for korrekt håndtering iht.
nasjonale retningslinjer for cytotoksiske legemidler må følges. Latekshansker
og vernebriller bør brukes. Skal ikke håndteres av gravide.
Administrering: Skal kun gis i.v. Paravenøs administrering
skal unngås.
Kontraindikasjoner
Overfølsomhet for innholdsstoffene, nedsatt nyrefunksjon (ClCR <30 ml/minutt), ukompensert hemolytisk anemi, amming.Forsiktighetsregler
Effekten av kronisk administrering på CNS er ukjent. Pasienten skal overvåkes nøye for ev. tegn på nevrologiske bivirkninger. Gis med forsiktighet og etter nøye vurdering av risiko/nytte ved svekket helsetilstand, særlig ved alvorlig svekket benmargsfunksjon (trombocytopeni, anemi og/eller granulocytopeni), immunsvikt eller ved opportunistiske infeksjoner i anamnesen. Kumulativ myelosuppresjon kan forekomme. Selv om kjemoterapiindusert myelosuppresjon ofte er reversibel, krever fludarabinfosfatbehandling nøye hematologisk oppfølging. Pasienten skal følges nøye med tanke på hematologisk og ikke-hematologisk toksisitet. Regelmessige blodprøver anbefales for å oppdage ev. utvikling av anemi, nøytropeni og trombocytopeni. Flere tilfeller av trelinjet benmargshypoplasi eller aplasi, som har ført til pancytopeni (noen ganger med fatalt utfall), er sett hos voksne. Forsiktighet bør utvises når ytterligere prøvetaking av hematopoetiske stamceller vurderes. Transplantat-mot-vert-reaksjoner (med høy frekvens av dødsfall) etter transfusjon av ikke-bestrålt blod er sett ved fludarabinfosfatbehandling. Pasienter som får/har fått fludarabin bør derfor kun få bestrålt blod. Reversibel forverring eller oppblussing av eksisterende hudkreftlesjoner, samt nye tilfeller av hudkreft kan forekomme under/etter behandling. Tumorlysesyndrom er sett ved store tumorforekomster ved KLL. Fludarabinfosfat kan indusere rask respons (1. behandlingsuke) og forholdsregler bør tas hos utsatte pasienter. Livstruende og noen ganger dødelige autoimmune tilfeller er sett under/etter behandling, uavhengig av tidligere autoimmune prosesser eller Coombs teststatus. De fleste pasienter med hemolytisk anemi utvikler tilbakefall i den hemolytiske prosessen etter ny fludarabinfosfatbehandling. Pasienten bør overvåkes nøye mht. tegn på hemolyse. Behandlingen bør avsluttes ved hemolyse. Blodoverføring og adrenokortikoider er vanligste behandlingstiltak ved autoimmun hemolytisk anemi. Levende vaksiner bør unngås under/etter behandling. Overgang fra initial behandling med fludarabinfosfat til klorambucil ved manglende respons bør unngås, da de fleste som er resistente mot fludarabinfosfat også viser klorambucilresistens. Kan påvirke evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, pga. mulig tretthet, svakhetsfølelse, agitasjon, forvirring, anfall og synsforstyrrelser.Interaksjoner
Graviditet, amming og fertilitet
Graviditet: Overgang av fludarabinfosfat og/eller metabolitter
gjennom placentabarrieren og mulig embryoletalt og teratogent potensial
ved terapeutiske doser, er vist i dyreforsøk. Svært begrensede data
foreligger fra bruk hos gravide i 1. trimester. Skal ikke brukes ved
graviditet med mindre det er helt nødvendig (f.eks. livstruende situasjon,
ingen alternativ sikrere behandling er tilgjengelig uten at nytten
reduseres, behandling kan ikke unngås). Potensielt fosterskadelig.
Bruk må bare vurderes hvis potensiell nytte oppveier risiko for fosteret.
Kvinner i fertil alder må gjøres oppmerksom på risikoen for fosterskade.
Fertile kvinner og menn må bruke effektiv prevensjon under og i minst
6 måneder etter avsluttet behandling.
Amming: Se Kontraindikasjoner. Overgang til human morsmelk
er ukjent. Prekliniske data tyder på overgang til brystmelk.
Bivirkninger
Dødsfall som følge av alvorlige bivirkninger er rapportert.
| Organklasse | Bivirkning |
| Blod/lymfe | |
| Svært vanlige | Anemi, nøytropeni, trombocytopeni |
| Vanlige | Benmargssuppresjon |
| Gastrointestinale | |
| Svært vanlige | Diaré, kvalme, oppkast |
| Vanlige | Stomatitt |
| Mindre vanlige | Gastrointestinal blødning, unormalt pankreasenzymnivå |
| Generelle | |
| Svært vanlige | Feber, svakhet, tretthet |
| Vanlige | Frysninger, malaise, mukositt, ødem |
| Hjerte | |
| Sjeldne | Arytmi, hjertesvikt |
| Hud | |
| Vanlige | Hudutslett |
| Sjeldne | Hudkreft, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (Lyell-type) |
| Immunsystemet | |
| Mindre vanlige | Autoimmun sykdom (inkl. autoimmun hemolytisk anemi, Evans syndrom, trombocytopenisk purpura, ervervet hemofili, pemfigus) |
| Infeksiøse | |
| Svært vanlige | Infeksjoner/opportunistiske infeksjoner (f.eks. latent reaktivering av virus, progressiv multifokal leukoencefalopati, herpes zoster-virus, Epstein-Barr-virus), pneumoni |
| Sjeldne | Lymfoproliferativ sykdom (EBV-assosiert) |
| Lever/galle | |
| Mindre vanlige | Unormalt leverenzymnivå |
| Luftveier | |
| Svært vanlige | Hoste |
| Mindre vanlige | Lungetoksisitet (inkl. lungefibrose, pneumonitt, dyspné) |
| Ukjent frekvens | Pulmonal hemoragi |
| Nevrologiske | |
| Vanlige | Perifer nevropati |
| Mindre vanlige | Forvirring |
| Sjeldne | Agitasjon, koma, krampeanfall |
| Ukjent frekvens | Hjerneblødning |
| Nyre/urinveier | |
| Ukjent frekvens | Hemoragisk cystitt |
| Stoffskifte/ernæring | |
| Vanlige | Anoreksi |
| Mindre vanlige | Tumorlysesyndrom (inkl. nyresvikt, metabolsk acidose, hyperkalemi, hypokalemi, hyperurikemi, hematuri, krystalluri, hyperfosfatemi) |
| Svulster/cyster | |
| Vanlige | Myelodysplastisk syndrom og akutt myelogen leukemi (assosiert med tidligere, samtidig eller påfølgende behandling med alkylerende midler, topoisomerasehemmere eller stråling) |
| Øye | |
| Vanlige | Synsforstyrrelse |
| Sjeldne | Blindhet, optikusnevritt, optikusnevropati |
Dødsfall som følge av alvorlige bivirkninger er rapportert.
| Frekvens | Bivirkning |
| Svært vanlige | |
| Blod/lymfe | Anemi, nøytropeni, trombocytopeni |
| Gastrointestinale | Diaré, kvalme, oppkast |
| Generelle | Feber, svakhet, tretthet |
| Infeksiøse | Infeksjoner/opportunistiske infeksjoner (f.eks. latent reaktivering av virus, progressiv multifokal leukoencefalopati, herpes zoster-virus, Epstein-Barr-virus), pneumoni |
| Luftveier | Hoste |
| Vanlige | |
| Blod/lymfe | Benmargssuppresjon |
| Gastrointestinale | Stomatitt |
| Generelle | Frysninger, malaise, mukositt, ødem |
| Hud | Hudutslett |
| Nevrologiske | Perifer nevropati |
| Stoffskifte/ernæring | Anoreksi |
| Svulster/cyster | Myelodysplastisk syndrom og akutt myelogen leukemi (assosiert med tidligere, samtidig eller påfølgende behandling med alkylerende midler, topoisomerasehemmere eller stråling) |
| Øye | Synsforstyrrelse |
| Mindre vanlige | |
| Gastrointestinale | Gastrointestinal blødning, unormalt pankreasenzymnivå |
| Immunsystemet | Autoimmun sykdom (inkl. autoimmun hemolytisk anemi, Evans syndrom, trombocytopenisk purpura, ervervet hemofili, pemfigus) |
| Lever/galle | Unormalt leverenzymnivå |
| Luftveier | Lungetoksisitet (inkl. lungefibrose, pneumonitt, dyspné) |
| Nevrologiske | Forvirring |
| Stoffskifte/ernæring | Tumorlysesyndrom (inkl. nyresvikt, metabolsk acidose, hyperkalemi, hypokalemi, hyperurikemi, hematuri, krystalluri, hyperfosfatemi) |
| Sjeldne | |
| Hjerte | Arytmi, hjertesvikt |
| Hud | Hudkreft, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (Lyell-type) |
| Infeksiøse | Lymfoproliferativ sykdom (EBV-assosiert) |
| Nevrologiske | Agitasjon, koma, krampeanfall |
| Øye | Blindhet, optikusnevritt, optikusnevropati |
| Ukjent frekvens | |
| Luftveier | Pulmonal hemoragi |
| Nevrologiske | Hjerneblødning |
| Nyre/urinveier | Hemoragisk cystitt |
Overdosering/Forgiftning
Symptomer: Høye doser er relatert til irreversibel CNS-toksisitet,
karakterisert ved forsinket blindhet, koma og død. Høye doser er også
forbundet med alvorlig trombocytopeni og nøytropeni.
Behandling: Seponering og støttende behandling. Intet kjent
antidot.
Egenskaper
Klassifisering: Purinanalog.
Virkningsmekanisme: Fludarabin defosforyleres raskt til 2F-ara-A
som tas opp og refosforyleres intracellulært av deoksycytidinkinase
til aktivt trifosfat, 2F-ara-ATP. Denne metabolitten hemmer DNA-syntesen
ved å hemme ribonukleotidreduktase, DNA-polymerase α/δ
og ε, DNA-primase og DNA-ligase. Videre reduseres proteinsyntesen
ved delvis hemming av RNA-polymerase II.
Absorpsjon: 2F-ara-AMP er en vannløselig forløper av fludarabin
som raskt og fullstendig defosforyleres til fludarabin (2F-ara-A).
Infusjon av en enkeltdose på 25 mg/m2 2F-ara-AMP i løpet
av 30 minutter, gir en gjennomsnittlig maks. plasmakonsentrasjon av
2F-ara-A på 3,5-3,7 µM ved infusjonsslutt. Moderat akkumulering er
vist. I løpet av en 5-dagers behandlingskur øker bunnnivåene av 2F-ara-A
i plasma med en faktor på ca. 2. Akkumulering over flere behandlingssykluser
kan utelukkes.
Fordeling: Gjennomsnittlig Vd 83±55 liter/m2. Stor individuell variasjon. Doselineær kinetikk. 2F-ara-ATP-konsentrasjonen
i leukemiceller er betydelig høyere enn maks. plasmakonsentrasjon
av 2F-ara-A. Dette indikerer akkumulering i målcellene.
Halveringstid: Maks. plasmakonsentrasjon av 2F-ara-A avtar
i 3 fordelingsfaser, med initiell t1/2 på ca. 5 minutter,
intermediær t1/2 på 1-2 timer og terminal t1/2 på
ca. 20 timer. Gjennomsnittlig total plasmaclearance av 2F-ara-A 79±40
ml/minutt/m2. Stor individuell variasjon. 2F-ara-ATP er
eliminert fra målcellene med median t1/2 på 15 og 23 timer.
Utskillelse: 40-60% utskilles via urin.
Pakninger, priser, refusjon og SPC
Fludarabin, KONSENTRAT TIL INFUSJONS-/INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning:
Sist endret: 04.12.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)
Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:
14.09.2015