Fludarabin

Actavis


Cytostatikum.

L01B B05 (Fludarabin)



KONSENTRAT TIL INFUSJONS-/INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 25 mg/ml: Hvert hetteglass inneh.: Fludarabinfosfat 50 mg, dinatriumfosfatdihydrat, natriumhydroksid, vann til injeksjonsvæsker.


Indikasjoner

Behandling av kronisk lymfatisk B-celle leukemi (KLL) hos pasienter med tilstrekkelig benmargsreserve. Førstelinjebehandling bør kun initieres hos pasienter med fremskreden sykdom, Raistadium III/IV (Binetstadium C), eller Raistadium I/II (Binetstadium A/B) hvor pasienten har sykdomsrelaterte symptomer eller tegn på progressiv sykdom.

Dosering

Bør kun administreres under overvåkning av kvalifisert lege med erfaring i bruk av antineoplastiske legemidler. Anbefalt dose er 25 mg/m2 kroppsoverflate/dag i.v. i 5 påfølgende dager hver 28. dag. Optimal behandlingsvarighet er ikke fullstendig klarlagt og avhenger av respons og toleranse. Behandling bør fortsette til oppnådd respons (vanligvis 6 sykluser) og stoppes deretter.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Bør brukes med forsiktighet pga. risiko for levertoksisitet. Skal kun gis dersom antatt nytte oppveier potensiell risiko. Nedsatt nyrefunksjon: Gis med forsiktighet. Ved moderat nedsatt nyrefunksjon (ClCR 30-70 ml/minutt) bør dosen reduseres med inntil 50%. Nøye hematologisk monitorering utføres for å vurdere toksisitet. Kontraindisert ved ClCR <30 ml/minutt. Barn og ungdom <18 år: Anbefales ikke. Sikkerhet og effekt er ikke undersøkt. Eldre: Brukes med forsiktighet til eldre >75 år pga. begrenset erfaring. ClCR bør måles før behandlingsstart hos pasienter ≥65 år.
Tilberedning/Håndtering: Nødvendig dose (beregnet ut fra kroppsoverflaten) av konsentrat trekkes opp i en sprøyte. For i.v. bolusinjeksjon fortynnes denne dosen i 10 ml natriumkloridoppløsning 9 mg/ml. Alternativt kan nødvendig dose i sprøyten fortynnes i 100 ml natriumkloridoppløsning 9 mg/ml og infunderes over ca. 30 minutter. Forsiktighet skal utvises ved håndtering/tilberedning. Prosedyrer for korrekt håndtering iht. nasjonale retningslinjer for cytotoksiske legemidler må følges. Latekshansker og vernebriller bør brukes. Skal ikke håndteres av gravide.
Administrering: Skal kun gis i.v. Paravenøs administrering skal unngås.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene, nedsatt nyrefunksjon (ClCR <30 ml/minutt), ukompensert hemolytisk anemi, amming.

Forsiktighetsregler

Effekten av kronisk administrering på CNS er ukjent. Pasienten skal overvåkes nøye for ev. tegn på nevrologiske bivirkninger. Gis med forsiktighet og etter nøye vurdering av risiko/nytte ved svekket helsetilstand, særlig ved alvorlig svekket benmargsfunksjon (trombocytopeni, anemi og/eller granulocytopeni), immunsvikt eller ved opportunistiske infeksjoner i anamnesen. Kumulativ myelosuppresjon kan forekomme. Selv om kjemoterapiindusert myelosuppresjon ofte er reversibel, krever fludarabinfosfatbehandling nøye hematologisk oppfølging. Pasienten skal følges nøye med tanke på hematologisk og ikke-hematologisk toksisitet. Regelmessige blodprøver anbefales for å oppdage ev. utvikling av anemi, nøytropeni og trombocytopeni. Flere tilfeller av trelinjet benmargshypoplasi eller aplasi, som har ført til pancytopeni (noen ganger med fatalt utfall), er sett hos voksne. Forsiktighet bør utvises når ytterligere prøvetaking av hematopoetiske stamceller vurderes. Transplantat-mot-vert-reaksjoner (med høy frekvens av dødsfall) etter transfusjon av ikke-bestrålt blod er sett ved fludarabinfosfatbehandling. Pasienter som får/har fått fludarabin bør derfor kun få bestrålt blod. Reversibel forverring eller oppblussing av eksisterende hudkreftlesjoner, samt nye tilfeller av hudkreft kan forekomme under/etter behandling. Tumorlysesyndrom er sett ved store tumorforekomster ved KLL. Fludarabinfosfat kan indusere rask respons (1. behandlingsuke) og forholdsregler bør tas hos utsatte pasienter. Livstruende og noen ganger dødelige autoimmune tilfeller er sett under/etter behandling, uavhengig av tidligere autoimmune prosesser eller Coombs teststatus. De fleste pasienter med hemolytisk anemi utvikler tilbakefall i den hemolytiske prosessen etter ny fludarabinfosfatbehandling. Pasienten bør overvåkes nøye mht. tegn på hemolyse. Behandlingen bør avsluttes ved hemolyse. Blodoverføring og adrenokortikoider er vanligste behandlingstiltak ved autoimmun hemolytisk anemi. Levende vaksiner bør unngås under/etter behandling. Overgang fra initial behandling med fludarabinfosfat til klorambucil ved manglende respons bør unngås, da de fleste som er resistente mot fludarabinfosfat også viser klorambucilresistens. Kan påvirke evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, pga. mulig tretthet, svakhetsfølelse, agitasjon, forvirring, anfall og synsforstyrrelser.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Kombinasjon med pentostatin (deoksykoformycin) anbefales ikke pga. risiko for dødelig lungetoksisitet. Terapeutisk effekt kan reduseres av dipyridamol og andre adenosinopptakshemmere. Økt maks. intracellulær konsentrasjon og eksponering for Ara-CTP er sett i leukemiceller ved kombinasjon med cytarabin.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Overgang av fludarabinfosfat og/eller metabolitter gjennom placentabarrieren og mulig embryoletalt og teratogent potensial ved terapeutiske doser, er vist i dyreforsøk. Svært begrensede data foreligger fra bruk hos gravide i 1. trimester. Skal ikke brukes ved graviditet med mindre det er helt nødvendig (f.eks. livstruende situasjon, ingen alternativ sikrere behandling er tilgjengelig uten at nytten reduseres, behandling kan ikke unngås). Potensielt fosterskadelig. Bruk må bare vurderes hvis potensiell nytte oppveier risiko for fosteret. Kvinner i fertil alder må gjøres oppmerksom på risikoen for fosterskade. Fertile kvinner og menn må bruke effektiv prevensjon under og i minst 6 måneder etter avsluttet behandling.
Amming: Se Kontraindikasjoner. Overgang til human morsmelk er ukjent. Prekliniske data tyder på overgang til brystmelk.

 

Bivirkninger

Dødsfall som følge av alvorlige bivirkninger er rapportert.

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeAnemi, nøytropeni, trombocytopeni
VanligeBenmargssuppresjon
Gastrointestinale
Svært vanligeDiaré, kvalme, oppkast
VanligeStomatitt
Mindre vanligeGastrointestinal blødning, unormalt pankreasenzymnivå
Generelle
Svært vanligeFeber, svakhet, tretthet
VanligeFrysninger, malaise, mukositt, ødem
Hjerte
SjeldneArytmi, hjertesvikt
Hud
VanligeHudutslett
SjeldneHudkreft, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (Lyell-type)
Immunsystemet
Mindre vanligeAutoimmun sykdom (inkl. autoimmun hemolytisk anemi, Evans syndrom, trombocytopenisk purpura, ervervet hemofili, pemfigus)
Infeksiøse
Svært vanligeInfeksjoner/opportunistiske infeksjoner (f.eks. latent reaktivering av virus, progressiv multifokal leukoencefalopati, herpes zoster-virus, Epstein-Barr-virus), pneumoni
SjeldneLymfoproliferativ sykdom (EBV-assosiert)
Lever/galle
Mindre vanligeUnormalt leverenzymnivå
Luftveier
Svært vanligeHoste
Mindre vanligeLungetoksisitet (inkl. lungefibrose, pneumonitt, dyspné)
Ukjent frekvensPulmonal hemoragi
Nevrologiske
VanligePerifer nevropati
Mindre vanligeForvirring
SjeldneAgitasjon, koma, krampeanfall
Ukjent frekvensHjerneblødning
Nyre/urinveier
Ukjent frekvensHemoragisk cystitt
Stoffskifte/ernæring
VanligeAnoreksi
Mindre vanligeTumorlysesyndrom (inkl. nyresvikt, metabolsk acidose, hyperkalemi, hypokalemi, hyperurikemi, hematuri, krystalluri, hyperfosfatemi)
Svulster/cyster
VanligeMyelodysplastisk syndrom og akutt myelogen leukemi (assosiert med tidligere, samtidig eller påfølgende behandling med alkylerende midler, topoisomerasehemmere eller stråling)
Øye
VanligeSynsforstyrrelse
SjeldneBlindhet, optikusnevritt, optikusnevropati

Dødsfall som følge av alvorlige bivirkninger er rapportert.

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeAnemi, nøytropeni, trombocytopeni
GastrointestinaleDiaré, kvalme, oppkast
GenerelleFeber, svakhet, tretthet
InfeksiøseInfeksjoner/opportunistiske infeksjoner (f.eks. latent reaktivering av virus, progressiv multifokal leukoencefalopati, herpes zoster-virus, Epstein-Barr-virus), pneumoni
LuftveierHoste
Vanlige
Blod/lymfeBenmargssuppresjon
GastrointestinaleStomatitt
GenerelleFrysninger, malaise, mukositt, ødem
HudHudutslett
NevrologiskePerifer nevropati
Stoffskifte/ernæringAnoreksi
Svulster/cysterMyelodysplastisk syndrom og akutt myelogen leukemi (assosiert med tidligere, samtidig eller påfølgende behandling med alkylerende midler, topoisomerasehemmere eller stråling)
ØyeSynsforstyrrelse
Mindre vanlige
GastrointestinaleGastrointestinal blødning, unormalt pankreasenzymnivå
ImmunsystemetAutoimmun sykdom (inkl. autoimmun hemolytisk anemi, Evans syndrom, trombocytopenisk purpura, ervervet hemofili, pemfigus)
Lever/galleUnormalt leverenzymnivå
LuftveierLungetoksisitet (inkl. lungefibrose, pneumonitt, dyspné)
NevrologiskeForvirring
Stoffskifte/ernæringTumorlysesyndrom (inkl. nyresvikt, metabolsk acidose, hyperkalemi, hypokalemi, hyperurikemi, hematuri, krystalluri, hyperfosfatemi)
Sjeldne
HjerteArytmi, hjertesvikt
HudHudkreft, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (Lyell-type)
InfeksiøseLymfoproliferativ sykdom (EBV-assosiert)
NevrologiskeAgitasjon, koma, krampeanfall
ØyeBlindhet, optikusnevritt, optikusnevropati
Ukjent frekvens
LuftveierPulmonal hemoragi
NevrologiskeHjerneblødning
Nyre/urinveierHemoragisk cystitt

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Høye doser er relatert til irreversibel CNS-toksisitet, karakterisert ved forsinket blindhet, koma og død. Høye doser er også forbundet med alvorlig trombocytopeni og nøytropeni.
Behandling: Seponering og støttende behandling. Intet kjent antidot.

Egenskaper

Klassifisering: Purinanalog.
Virkningsmekanisme: Fludarabin defosforyleres raskt til 2F-ara-A som tas opp og refosforyleres intracellulært av deoksycytidinkinase til aktivt trifosfat, 2F-ara-ATP. Denne metabolitten hemmer DNA-syntesen ved å hemme ribonukleotidreduktase, DNA-polymerase α/δ og ε, DNA-primase og DNA-ligase. Videre reduseres proteinsyntesen ved delvis hemming av RNA-polymerase II.
Absorpsjon: 2F-ara-AMP er en vannløselig forløper av fludarabin som raskt og fullstendig defosforyleres til fludarabin (2F-ara-A). Infusjon av en enkeltdose på 25 mg/m2 2F-ara-AMP i løpet av 30 minutter, gir en gjennomsnittlig maks. plasmakonsentrasjon av 2F-ara-A på 3,5-3,7 µM ved infusjonsslutt. Moderat akkumulering er vist. I løpet av en 5-dagers behandlingskur øker bunnnivåene av 2F-ara-A i plasma med en faktor på ca. 2. Akkumulering over flere behandlingssykluser kan utelukkes.
Fordeling: Gjennomsnittlig Vd 83±55 liter/m2. Stor individuell variasjon. Doselineær kinetikk. 2F-ara-ATP-konsentrasjonen i leukemiceller er betydelig høyere enn maks. plasmakonsentrasjon av 2F-ara-A. Dette indikerer akkumulering i målcellene.
Halveringstid: Maks. plasmakonsentrasjon av 2F-ara-A avtar i 3 fordelingsfaser, med initiell t1/2 på ca. 5 minutter, intermediær t1/2 på 1-2 timer og terminal t1/2 på ca. 20 timer. Gjennomsnittlig total plasmaclearance av 2F-ara-A 79±40 ml/minutt/m2. Stor individuell variasjon. 2F-ara-ATP er eliminert fra målcellene med median t1/2 på 15 og 23 timer.
Metabolisme: Trifosfatet (2F-ara-ATP) er eneste metabolitt med kjent cytotoksisk effekt.
Utskillelse: 40-60% utskilles via urin.

Oppbevaring og holdbarhet

Legemiddel fortynnet i natriumklorid 9 mg/ml i PVC- og PE-poser er stabilt i minst 28 dager ved 2-8°C og ved 25°C hvis beskyttet mot lys. Bør brukes omgående. Hvis ikke er brukeren ansvarlig for oppbevaringstiden og -forhold før bruk, normalt maks. 24 timer ved 2-8°C, med mindre fortynning er gjort under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Fludarabin, KONSENTRAT TIL INFUSJONS-/INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
25 mg/ml2 ml (hettegl.)
398659
-
-
1475,60C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 04.12.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

14.09.2015