Fludara

Genzyme


Cytostatikum.

L01B B05 (Fludarabin)



TABLETTER, filmdrasjerte 10 mg: Hver tablett inneh.: Fludarabinfosfat 10 mg, laktosemonohydrat. Fargestoff: Rødt og gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Behandling av kronisk lymfatisk B-celle leukemi (KLL) hos voksne pasienter med tilstrekkelig benmargreserve. Førstelinjebehandling bør kun initieres hos voksne pasienter med framskreden sykdom, Raistadium III/IV (Binetstadium C), eller Raistadium I/II (Binetstadium A/B) hvor pasienten har sykdomsrelaterte symptomer eller tegn på progressiv sykdom.

Dosering

Skal forskrives av kvalifisert lege med erfaring i bruk av cytostatikabehandling. Anbefalt dose er 40 mg fludarabinfosfat/m2 kroppsoverflate/dag oralt i 5 påfølgende dager hver 28. dag. Behandlingstid avhenger av behandlingsresultat og toleranse. Bør administreres til best respons oppnås (fullstendig eller delvis remisjon, vanligvis 6 sykluser) og deretter seponeres. Retningslinjer for bestemmelse av antall tabletter:

Kroppsoverflate (m2)

Total daglig dose basert på kroppsoverflate (mg/dag)

Antall tabletter pr. dag
(total daglig dose)

0,75-0,88

30-35

3 (30 mg)

0,89-1,13

36-45

4 (40 mg)

1,14-1,38

46-55

5 (50 mg)

1,39-1,63

56–65

6 (60 mg)

1,64-1,88

66–75

7 (70 mg)

1,89-2,13

76-85

8 (80 mg)

2,14-2,38

86-95

9 (90 mg)

2,39-2,50

96-100

10 (100 mg)

Dosejustering i 1. behandlingssyklus anbefales ikke, bortsett fra ved svekket nyrefunksjon. Dersom celletallene ved starten av påfølgende sykluser er for lave til at anbefalt dose kan gis og behandlingsassosiert myelosuppresjon er bekreftet, bør planlagt behandlingssyklus utsettes til granulocytt-tallet er >1,0 × 109 pr. liter og blodplatetallet er >100 × 109 pr. liter. Behandlingen skal utsettes i maks. 2 uker. Dersom granulocytt- og blodplatetallene ikke har steget etter utsettelsen bør dosen reduseres som følger:

Granulocytter og/eller blodplater
(109 pr. liter)

Fludarabinfosfatdose

0,5-1

50-100

30 mg/m2/dag

<0,5

<50

20 mg/m2/dag

Dosen bør ikke reduseres dersom trombocytopenien er sykdomsrelatert. Ved manglende respons etter 2 sykluser og ingen eller liten hematologisk toksisitet, kan forsiktig doseøkning i påfølgende sykluser vurderes. Pasienten bør monitoreres nøye iht. respons og toksisitet, og individuell dosering bør tilpasses nøye iht. observert hematologisk toksisitet.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen tilgjenglige data, brukes med forsiktighet. Nedsatt nyrefunksjon: Se Kontraindikasjoner. Ved kreatininclearance 30-70 ml/minutt, skal dosen reduseres med opptil 50%, og nøye hematologisk overvåkning bør utføres for å vurdere toksisitet. Barn: Bruk hos barn <18 år er ikke anbefalt da sikkerhet og effekt ikke er klarlagt. Eldre: Forsiktighet skal utvises ved administrering til eldre >75 år. Hos pasienter >65 år, bør kreatininclearance måles.
Tilberedning/Håndtering: Skal ikke håndteres av gravide. Retningslinjer for håndtering og destruksjon av cytostatika må følges.
Administrering: Tas med eller uten mat. Skal svelges hele med vann. Skal ikke tygges, deles eller knuses.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for fludarabinfosfat eller noen av hjelpestoffene, nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/minutt), ukompensert hematolytisk anemi, amming.

Forsiktighetsregler

Pasienten skal følges nøye med tanke på hematologisk og ikke-hematologisk toksisitet. Regelmessige blodprøver anbefales for å påvise ev. utvikling av anemi, nøytropeni og trombocytopeni. Alvorlig benmargssuppresjon er rapportert. Kumulativ myelosuppresjon kan forekomme. Selv om kjemoterapi-indusert myelosuppresjon ofte er reversibel, krever behandlingen nøye hematologisk overvåkning. Trelinjet benmargshypoplasi eller aplasi som fører til pancytopeni, noen ganger dødelig, er rapportert. Det bør utvises forsiktighet med fludarabin når det vurderes å ta ytterligere hematopoetiske stamcelleprøver. Livstruende og noen ganger dødelige autoimmune hendelser er sett under eller etter behandling, uavhengig av tidligere autoimmune sykdommer eller Coombs teststatus. De fleste pasienter med hemolytisk anemi utvikler tilbakefall i den hemolytiske prosessen etter reintroduksjon av fludarabin. Pasienten skal overvåkes nøye, og behandlingen bør avsluttes ved hemolyse. Overføring av bestrålt blod og adrenokortikoider er den vanligste behandlingen mot autoimmun hemolytisk anemi. Pasienten skal overvåkes nøye for tegn på nevrologisk påvirkning. Administrering av fludarabin kan forbindes med leukoencefalopati (LE), akutt toksisk leukoencefalopati (ATL), eller reversibelt posterior leukoencefalopati-syndrom (RPLS, også kalt PRES). Disse kan oppstå ved anbefalt dose hvis fludarabin gis etter eller i kombinasjon med legemidler som er forbundet med LE, ALT eller RPLS, eller ved andre risikofaktorer, som strålebehandling av kranium eller helkropp, hematopoetisk celletransplantasjon, transplantat-mot-vert-sykdom, nedsatt nyrefunksjon eller hepatisk enkefalopati, eller ved doser som er høyere enn anbefalt. Behandlingen skal seponeres ved mistanke om LE, ALT eller RPLS. Pasienten skal monitoreres og hjernen bør skannes, helst ved bruk av MR. Dersom diagnosen bekreftes skal fludarabin seponeres permanent. Tumorlysesyndrom er rapportert ved KLL med store tumorbelastninger. Siden fludarabin kan gi en rask respons, skal det tas forholdsregler hos pasienter som kan utvikle tumorlysesyndrom, og sykehusinnleggelse kan være anbefalt under 1. behandlingssyklus. Avstøtningsreaksjoner (transplantat-mot-vert-reaksjoner) etter blodoverføring av ikke-bestrålt blod, er observert. Dødsfall som følge av dette er rapportert med høy frekvens. Pasienter som trenger blodoverføring, og som er eller har vært behandlet med fludarabin, skal derfor kun få bestrålt blod for å minimalisere risikoen for slike reaksjoner. Forverring eller oppblussing av eksisterende hudkreftlesjoner, samt debut av hudkreft er rapportert under eller etter behandling. Bør brukes med forsiktighet ved svekket allmenntilstand, spesielt ved alvorlig nedsatt benmargsfunksjon (trombocytopeni, anemi og/eller granulocytopeni), immunsvikt eller ved tidligere opportunistisk infeksjon. Vaksinasjon med levende vaksine bør unngås under og etter behandling. Overgang fra initiell behandling med fludarabin til klorambucil for ikke-respondere bør unngås, da de fleste pasienter som er resistente mot fludarabin også viser resistens mot klorambucil. Inneholder laktose og pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, lapp-laktasemangel eller glukose-galaktoseabsorpsjonssvikt skal ikke ta fludarabin. Fludarabin kan påvirke evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, pga. mulig tretthet, svakhet, forvirring, agitasjon, krampeanfall og synsforstyrrelser.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Kombinasjon av fludarabin (i.v.) og pentostatin (deoksykoformycin) til behandling av refraktær KLL har vist uakseptabelt høyt antall tilfeller av dødelig pulmonal toksisitet og anbefales ikke. Terapeutisk effekt kan reduseres av dipyridamol og andre adenosinreopptakshemmere. Økt intracellulær maks. konsentrasjon og eksponering for Ara-CTP i leukemiceller er rapportert ved fludarabinbehandling i kombinasjon med cytarabin.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Fludarabin og/eller metabolitter krysser placentabarrieren. Skal kun brukes dersom helt nødvendig. Fertile kvinner skal frarådes å bli gravide og oppfordres til å informere behandlende lege umiddelbart, dersom dette skulle skje.
Amming: Se Kontraindikasjoner. Prekliniske data viser at fludarabin og/eller metabolitter overføres fra blod til morsmelk.
Fertilitet: Kan være fosterskadelig. Fertile kvinner og menn må bruke sikker prevensjon under behandling og i minst 6 måneder etter avsluttet behandling.

Bivirkninger

Dødsfall som følge av alvorlige bivirkninger er rapportert. Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Nøytropeni, anemi, trombocytopeni. Gastrointestinale: Oppkast, diaré, kvalme. Infeksiøse: Infeksjoner/opportunistiske infeksjoner (f.eks. reaktivering av latent virus, progressiv multifokal leukoencefalopati, herpes zoster-virus, Epstein-Barr-virus), pneumoni. Luftveier: Hoste. Øvrige: Feber, tretthet, svakhet. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Myelosuppresjon. Gastrointestinale: Stomatitt. Hud: Utslett. Nevrologiske: Perifer nevropati. Stoffskifte/ernæring: Anoreksi. Svulster/cyster: Myelodysplastisk syndrom og akutt myeloid leukemi (assosiert med tidligere, samtidig eller påfølgende behandling med alkylerende midler, topoisomerasehemmere eller stråling). Øye: Synsforstyrrelser. Øvrige: Ødem, mukositt, frysninger, uvelhet. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Gastrointestinale: Gastrointestinale blødninger, abnormale pankreasenzymer. Immunsystemet: Autoimmun sykdom (autoimmun hemolytisk anemi, Evans syndrom, trombocytopenisk purpura, ervervet hemofili, pemfigus). Lever/galle: Abnormale leverenzymer. Luftveier: Pulmonær toksisitet (pulmonal fibrose, pneumonitt, dyspné). Nevrologiske: Forvirring. Stoffskifte/ernæring: Tumorlysesyndrom (nyresvikt, metabolsk acidose, hyperkalemi, hypokalemi, hyperurikemi, hematuri, ureatkrystalluri, hyperfosfatemi). Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Hjerte/kar: Hjertesvikt, arytmi. Hud: Hudkreft, toksisk epidermal nekrolyse (Lyells-type), Stevens-Johnsons syndrom. Infeksiøse: Lymfoproliferativ sykdom (EBV-assosiert). Nevrologiske: Koma, krampeanfall, agitasjon. Øye: Blindhet, optisk nevritt, optisk nevropati. Svært sjeldne (<1/10 000), ukjent: Luftveier: Pulmonal blødning. Nevrologiske: Hjerneblødning, leukoencefalopati, akutt toksisk leukoencefalopati, revesibelt posterior leukoencefalopati-syndrom (RPLS). Nyre/urinveier: Hemoragisk cystitt.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Høye i.v. doser har vært relatert til leukoencefalopati, akutt toksisk leukoencefalopati eller RPLS, symptomer inkl. hodepine, kvalme og oppkast, krampeanfall, synsforstyrrelser som synstap, endret sanseopplevelse og fokale nevrologiske utfall. Andre effekter kan være optisk nevritt og papillitt, forvirring, somnolens, agitasjon, paraparese/quadriparese, muskelkramper, inkontinens, irreversibel toksisitet i sentralnervesystemet karakterisert ved forsinket blindhet, koma og død. Høye doser er også forbundet med alvorlig trombocytopeni og nøytropeni.
Behandling: Intet kjent antidot. Seponering og støttebehandling.

Egenskaper

Klassifisering: Antineoplastisk legemiddel, purinanalog.
Virkningsmekanisme: Fludarabinfosfat defosforyleres raskt til 2F-ara-A som tas opp av cellene og deretter fosforyleres intracellulært til det aktive trifosfatet 2F-ara-ATP. Denne metabolitten hemmer ribonukleotidreduktase, DNA-polymerase α/δ og ε, DNA-primase og DNA-ligase, og hemmer derved DNA-syntesen. Videre oppstår partiell hemming av RNA-polymerase II og følgelig reduksjon av proteinsyntesen. Virkningsmekanismen til 2F-ara-ATP er delvis ukjent, men det antas at alle effektene på DNA, RNA og proteinsyntesen bidrar til å hemme celleveksten, med hemmingen av DNA-syntesen som dominerende faktor. Eksponering av KLL-lymfocytter for 2F-ara-A gir stor DNA-fragmentering og celledød in vitro.
Absorpsjon: Infusjon av 25 mg fludarabin pr. m2 kroppsoverflate over 30 minutter ga en Cmax av metabolitten 2F-ara-A på ca. 3,5-3,7 μM etter avsluttet infusjon. Moderat akkumulering forekommer. I løpet av en 5-dagers behandlingskur øker 2F-ara-A-bunnivåene i plasma med en faktor på ca. 2. Ved peroral administrering tilsvarte maks. 2F-ara-A-plasmanivåer omtrent 20-30% av tilsv. i.v. nivåer og oppsto 1-2 timer etter administrering. Systemisk biotilgjengelighet av 2F-ara-A var 50-65% etter enkle og gjentatte doser og var tilsv. etter inntak av oppløsning eller tablettformuleringer med umiddelbar frigivelse.
Fordeling: Gjennomsnittlig total plasmaclearance (CL) av 2F-ara-A er 79 ± 40 ml/minutt/m2, og gjennomsnittlig Vdss er ca. 83 ± 55 liter/m2. Stor interindividuell variasjon. Doselineær kinetikk.
Halveringstid: Cmax avtar trefasisk med en initial t1/2 på ca. 5 minutter, en intermediær t1/2 på 1-2 timer og en terminal t1/2 på ca. 20 timer.
Utskillelse: Hovedsakelig renalt.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Fludara, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
10 mg4 × 5 stk. (blister)
071975
H-resept
-
5301,10C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 15.05.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

12.11.2018