Evoltra

Genzyme


Cytostatikum.

L01B B06 (Klofarabin)



KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE 1 mg/ml: Hvert hetteglass inneh.: Klofarabin 20 mg, natriumklorid 180 mg, vann til injeksjonsvæsker. pH 4,5-7,5. Osmolaritet: 270-310 mosmol/liter.


Indikasjoner

Behandling av akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) hos pediatriske pasienter som har residivert eller er refraktære etter minst 2 tidligere behandlingsregimer, hvor ingen andre behandlingsalternativer forventes å gi varig respons. Sikkerhet og effekt er undersøkt for pasienter ≤21 år ved førstegangsdiagnose.

Dosering

Behandling må startes opp og veiledes av lege med erfaring i behandling av pasienter med akutte leukemier.
Barn og ungdom (≥1 år): Anbefalt dose ved monoterapi er 52 mg/m2 kroppsoverflate gitt ved i.v. infusjon over 2 timer daglig, i 5 påfølgende dager. Kroppsoverflate må beregnes ut fra pasientens faktiske høyde og vekt før oppstart av hver syklus. Behandlingssykluser gjentas hver 2. til 6. uke (fra startdagen i forrige syklus) etter gjenopprettelse av normal hematopoese (dvs. ANC ≥0,75 × 109/liter) og opprinnelig organfunksjon. 25% dosereduksjon kan være nødvendig ved signifikante bivirkninger. Begrenset erfaring med >3 behandlingssykluser. De fleste pasienter som responderer, får respons etter 1-2 behandlingssykluser. Mulig nytte og risiko ved fortsatt behandling hos pasienter som ikke viser hematologisk og/eller klinisk bedring etter 2 behandlingssykluser bør derfor vurderes. For barn <20 kg bør infusjonstid på >2 timer vurderes for å redusere symptomer på angst og irritabilitet, og unngå unødvendig høy Cmax. Ved hematologiske bivirkninger: Hvis ANC ikke bedres innen 6 uker fra start av en behandlingssyklus, bør det tas benmargsaspirat/biopsi for å påvise mulig refraktær sykdom. Hvis vedvarende leukemi ikke er påvist, anbefales 25% dosereduksjon for neste syklus i forhold til forrige dose, etter restitusjon av ANC til ≥0,75 × 109/liter. Ved nøytropeni grad 4 (ANC <0,5 × 109/liter) i mer enn 4 uker fra start av siste syklus, anbefales 25% dosereduksjon for neste syklus. Ved infeksiøse komplikasjoner: Ved utvikling av en signifikant infeksjon kan klofarabinbehandling utsettes til infeksjonen er under kontroll, og behandlingen kan gjenopptas med full dose. Oppstår enda en signifikant infeksjon, bør klofarabinbehandling utsettes til infeksjonen er under kontroll og kan gjenopptas med 25% dosereduksjon. Ved ikke-infeksiøse komplikasjoner: Ved utvikling av en eller flere alvorlige toksisitetsreaksjoner (NCI-CTC grad 3, unntatt kvalme og oppkast), bør behandling utsettes til reaksjonene går tilbake til utgangsverdien, eller til de ikke lenger er alvorlige. 25% dosereduksjon anbefales dersom det vurderes at mulig nytte av fortsatt behandling oppveier risikoen. Det samme gjelder om samme alvorlige toksisitet oppstår igjen. Ytterligere 25% dosereduksjon anbefales dersom behandlingen skal fortsette. Klofarabin bør seponeres dersom alvorlig toksisitet oppstår for 3. gang, en alvorlig toksisitet ikke bedres innen 14 dager, eller en livstruende eller invalidiserende bivirkning utvikles (NCI-CTC grad 4).
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen erfaring ved nedsatt leverfunksjon (serumbilirubin >1,5 × ULN samt ASAT og ALAT >5 × ULN). Kontraindisert ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. Brukes med forsiktighet ved lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Begrensede data indikerer akkumulering av klofarabin ved redusert ClCR. Kontraindisert ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Brukes med forsiktighet ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon. Ved moderat nedsatt nyrefunksjon (ClCR 30-<60 ml/minutt) kreves 50% dosereduksjon. Barn <1 år: Farmakokinetikk, sikkerhet og effekt er ikke undersøkt hos spedbarn og en sikker og effektiv doseringsanbefaling er derfor ikke fastslått. Voksne, inkl. eldre: Sikkerhet og effekt er ikke tilstrekkelig undersøkt.
Tilberedning/Håndtering: Til engangsbruk. Fortynnes før bruk. Skal ikke blandes med andre væsker enn natriumklorid (NaCl) 9 mg/ml infusjonsvæske. Konsentratet bør filtreres gjennom et sterilt 0,2 µm sprøytefilter og deretter fortynnes med NaCl 9 mg/ml infusjonsvæske til et totalvolum iht. tabellen under. Endelig fortynningsvolum kan variere etter klinisk tilstand og legens valg. Hvis bruk av et 0,2 µm sprøytefilter ikke er mulig, bør konsentratet forfiltreres med et 5 µm filter, fortynnes og deretter gis gjennom et 0,22 µm «inline»-filter.

Foreslått fortynningsplan basert på anbefalt klofarabindosering på 52 mg/m2/døgn

Kroppsoverflate (m2)

Sterilt konsentrat (ml)a

Totalt fortynningsvolum

≤1,44

≤74,9

100 ml

1,45-2,40

75,4-124,8

150 ml

2,41-2,50

125,3-130,0

200 ml

aTil pasienter med kroppsoverflate ≤0,38 m2, kreves deler av innholdet i ett hetteglass for å lage anbefalte døgndoser. Til pasienter med kroppsoverflate >0,38 m2, kreves innholdet i 1-7 hetteglass for å lage anbefalte døgndoser. Fortynnet konsentrat skal være klart og fargeløst. Sjekk visuelt for partikler og misfarging før administrering. Prosedyrer for riktig håndtering av antineoplastiske midler følges, engangshansker og beskyttelsesklær anbefales. Ved kontakt med øyne, hud eller slimhinner, skyll omgående med rikelige mengder vann. Skal ikke håndteres av gravide.
Administrering: I.v. infusjon. Skal ikke blandes eller gis samtidig med andre legemidler via samme i.v. slange.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Alvorlig nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Amming.

Forsiktighetsregler

Full blod- og platetelling bør foretas regelmessig, hyppigere ved utvikling av cytopeni. Nyre- og leverfunksjon overvåkes før, under og etter behandling. Klofarabin bør seponeres straks ved betydelig økning i kreatinin, leverenzymer og/eller bilirubin eller ved nyretoksisitet. Respirasjonsstatus, blodtrykk, væskebalanse og vekt overvåkes under og rett etter 5-dagersperioden med administrering. Benmargssuppresjon forventes, vanligvis reversibel og antatt doseavhengig. Alvorlig benmargssuppresjon, nøytropeni, anemi og trombocytopeni er sett. Blødninger, oftest forbundet med trombocytopeni, inkl. cerebrale, gastrointestinale og pulmonale, er sett og kan være fatale. Pga. økt risiko for alvorlige opportunistiske infeksjoner, herunder alvorlig sepsis med fatalt utfall, må pasientene overvåkes mhp. tegn og symptomer på infeksjon og ev. behandles øyeblikkelig. Enterokolitt, herunder nøytropen kolitt, tyflitt og C. difficile-kolitt, er sett (oftest i løpet av behandlingens første 30 dager) og kan føre til dødelige komplikasjoner som perforering, sepsis, nekrose. Pasienter bør følges opp mht. tegn og symptomer på enterokolitt. Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN), inkl. dødelige tilfeller, er sett. Klofarabin må seponeres ved eksfoliativt eller bulløst utslett, eller ved mistanke om SJS eller TEN. Pasienter bør undersøkes og kontrolleres for tegn og symptomer på tumorlysesyndrom og cytokinfrisetting (f.eks. takypné, takykardi, hypotensjon, lungeødem), som kan utvikle seg til systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS), kapillærlekkasjesyndrom og/eller organdysfunksjon. Profylaktisk administrering av allupurinol skal vurderes dersom hyperurikemi (tumorlyse) forventes. I.v. væske i hele 5-dagersperioden kan redusere virkning av tumorlyse og andre bivirkninger. Profylaktiske steroider kan forhindre tegn eller symptomer på SIRS eller kapillærlekkasje. Klofarabin bør seponeres omgående ved tidlige tegn eller symptomer på SIRS, kapillærlekkasjesyndrom eller betydelig organdysfunksjon, og støttetiltak iverksettes. Klofarabin skal seponeres ved hypotensjon i 5-dagersperioden med behandling. Videre behandling med klofarabin, vanligvis med lavere dose, kan vurderes når pasienten er stabilisert og organfunksjonen er tilbake til utgangspunktet. Ved hjertesykdom eller bruk av legemidler som påvirker blodtrykk eller hjertefunksjon, bør pasienten overvåkes nøye. Brukes med forsiktighet ved lett til moderat nedsatt lever- eller nyrefunksjon. Sikkerhetsprofilen er ikke fastslått ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller nyreerstattende behandling. Nyresvikt/akutt nyresvikt som konsekvens av infeksjoner, sepsis og tumorlysesyndrom er sett. Ved oppkast og diaré må dehydrering unngås, og pasienten må kontakte lege ved svimmelhet, besvimelse eller redusert urinutskillelse. Profylaktiske antiemetiske legemidler må vurderes. Ved nylig gjennomgått hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT), kan det være høyere risiko for levertoksisitet som kan tyde på veneokklusiv sykdom (VOD) etter behandling i kombinasjon med etoposid og syklofosfamid. Alvorlige hepatotoksiske bivirkninger av VOD, inkl. fatale utfall, er sett hos barn og voksne. Hepatitt og leversvikt, inkl. fatale utfall, er sett. De fleste pasientene fikk kondisjoneringsregimer bestående av busulfan, melfalan, og/eller en kombinasjon av syklofosfamid og bestråling av hele kroppen. Alvorlig levertoksisitet kan forekomme ved residivert eller refraktær akutt leukemi. Begrensede data vedrørende sikkerhet og effekt ved administrering i >3 behandlingssykluser. Hvert hetteglass inneholder ca. 71 mg natrium (180 mg NaCl). Må tas i betraktning ved kontrollert natriumdiett. Ved bivirkninger som svimmelhet, ørhet eller besvimelsesanfall skal man ikke kjøre bil eller bruke maskiner.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Ingen kjente klinisk signifikante interaksjoner med andre legemidler eller laboratorietester. Samtidig bruk av legemidler som er forbundet med nyretoksisitet eller som elimineres ved tubulær sekresjon bør unngås (f.eks. NSAID, amfotericin B, metotreksat, aminosider, organoplatiner, foskarnet, pentamidin, ciklosporin, takrolimus, aciklovir, valganciklovir), spesielt i 5-dagersperioden med administrering. Samtidig bruk av legemidler som er forbundet med levertoksisitet bør om mulig unngås. Frekvens og alvorlighet av bivirkninger, spesielt infeksjoner, myelosuppresjon (nøytropeni) og hepatotoksisitet, øker når klofarabin inngår i kombinasjonsregimer.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Data foreligger ikke. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter, inkl. teratogenisitet. Kan forårsake alvorlige fødselsdefekter og skal derfor ikke brukes under graviditet, spesielt ikke i 1. trimester, hvis ikke strengt nødvendig. Ved graviditet under behandling skal pasienten informeres om mulig fare for fosteret.
Amming: Utskillelse i morsmelk er ukjent. Pga. mulighet for alvorlige bivirkninger hos spedbarn som ammes, skal amming avbrytes før, under og etter behandling.
Fertilitet: Kvinner i fertil alder og seksuelt aktive menn må bruke sikker prevensjon. Doserelaterte bivirkninger på kjønnsorganer er sett hos mus, rotter og hunder av hankjønn, og hos hunnmus. Effekt på human fertilitet er ukjent, og familieplanlegging bør diskuteres etter behov.

Bivirkninger

Dødsfall pga. alvorlige bivirkninger vurdert som relatert til klofarabinbehandling er sett. Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Febril nøytropeni. Gastrointestinale: Oppkast, diaré, kvalme. Hjerte/kar: Rødme. Hud: Kløe, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom. Nevrologiske: Hodepine. Psykiske: Angst. Øvrige: Feber, slimhinnebetennelse, tretthet (fatigue). Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Nøytropeni. Gastrointestinale: Hematemese, blødning i munn og tannkjøtt, magesmerter, smerter i øvre abdomen, munnsår, proktalgi, stomatitt. Hjerte/kar: Perikardeffusjon, takykardi, hypotensjon, hematom, kapillærlekkasjesyndrom. Hud: Petekkier, generalisert utslett, erytem, kløende utslett, alopesi, makulopapulært utslett, generalisert erytem, erytematøst utslett, hyperpigmentering, tørr hud, økt svetting, eksfoliasjon. Immunsystemet: Overfølsomhet. Infeksiøse: Septisk sjokk, sepsis, bakteriemi, pneumoni, herpes zoster, herpes simplex, oral candidiasis. Lever/galle: Hyperbilirubinemi, gulsott, VOD, økt ALAT og ASAT, leversvikt. Luftveier: Takypné, neseblødning, dyspné, hoste, respirasjonshemming. Muskel-skjelettsystemet: Smerter i brystkassen, bensmerter, nakke- og ryggsmerter, smerter i armer/ben, myalgi, artralgi. Nevrologiske: Perifer nevropati, parestesi, søvnighet, svimmelhet, skjelving. Nyre/urinveier: Hematuri, nyresvikt, akutt nyresvikt. Psykiske: Uro, rastløshet, endringer i sinnsstemning. Stoffskifte/ernæring: Dehydrering, anoreksi, redusert appetitt. Svulster/cyster: Tumorlysesyndrom. Undersøkelser: Redusert vekt. Øre: Nedsatt hørsel. Øvrige: Bløtdelsskade, multiorgansvikt, smerter, ødemer, perifert ødem, varmefølelse, følelse av noe unormalt, kuldegysninger, SIRS, irritabilitet. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Lever/galle: Hepatitt. Svært sjeldne (<1/10 000), ukjent: Blod/lymfe: Vedvarende cytopenier (trombocytopeni m/blødning, anemi, nøytropeni og leukopeni) og benmargssvikt. Gastrointestinale: Forhøyet serumamylase og lipase ved pankreatitt, enterokolitt, nøytropen kolitt, tyflitt, gastrointestinal blødning. Hjerte/kar: Perikarditt. Hud: SJS, TEN. Infeksiøse: C. difficile-kolitt, bakterie-, virus- og soppinfeksjoner. Lever/galle: Kolecystitt, gallesten. Nyre/urinveier: Akutt nyresvikt. Stoffskifte/ernæring: Hyponatremi. For flere detaljer, se SPC.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Ingen rapporterte tilfeller. Kvalme, oppkast, diaré og alvorlig benmargssuppresjon er forventede symptomer. Høyeste kjente døgndose som er gitt er 70 mg/m2 i 5 påfølgende dager (2 pediatriske ALL-pasienter). Observerte bivirkninger omfattet oppkast, hyperbilirubinemi, forhøyede transaminasenivåer og makulopapuløst utslett.
Behandling: Umiddelbar seponering, nøye overvåking og støttetiltak iverksettes.

Egenskaper

Klassifisering: Antineoplastisk middel.
Virkningsmekanisme: Antitumoraktiviteten antas å skyldes 3 mekanismer: 1) DNA-polymerase-α-hemming medfører terminering av DNA-kjedeforlengelse og/eller DNA-syntese/reparasjon. 2) Hemming av ribonukleotidreduktase med reduksjon av cellulære deoksynukleotidtrifosfat (dNTP)-reserver. 3) Nedbrytning av mitokondriell membranintegritet med frisetting av cytokrom C og andre proapoptotiske faktorer medfører programmert celledød selv hos lymfocytter som ikke er i deling. Klofarabin diffunderer eller transporteres til målceller, hvor det fosforyleres av intracellulære kinaser til det aktive konjugatet klofarabin 5’-trifosfat.
Absorpsjon: Vektavhengig farmakokinetikk. Cmax er omvendt proporsjonal med pasientvekt. Små barn har vanligvis en høyere Cmax på slutten av infusjonen enn barn på 40 kg, gitt samme dose av klofarabin pr. m2.
Proteinbinding: 47,1%, serumalbumin 27%.
Fordeling: Vdss: 172 liter/m2.
Halveringstid: β-t1/2 for klofarabin 5,2 timer, t1/2 for klofarabintrifosfat >24 timer.
Utskillelse: Systemisk clearance 28,8 liter/time/m2, nyreclearance 10,8 liter/time/m2, dose utskilt i urin 57%.

Oppbevaring og holdbarhet

Skal ikke fryses. Fortynnet konsentrat bør brukes omgående, men er kjemisk og fysisk stabilt i 3 dager ved 2-8°C og ved romtemperatur (≤25°C). Ubrukt legemiddel destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Evoltra, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
1 mg/ml1 stk. (hettegl.)
048494
-
-
20954,00C
4 stk. (hettegl.)
086461
-
-
67162,50C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 20.09.2016
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

12.01.2020