Immunsuppressivt middel, kalsineurinhemmer.

L04A D02 (Takrolimus)



DEPOTTABLETTER 0,75 mg, 1 mg og 4 mg: Hver depottablett inneh.: Takrolimus (som monohydrat) 0,75 mg, resp. 1 mg og 4 mg, laktose, hjelpestoffer.


Indikasjoner

Profylakse mot avstøtning av transplantat hos voksne som har fått nyre- eller leverallograft. Behandling ved avstøtning av allograft ved behandlingsresistens mot andre immunsuppressive legemidler hos voksne.
De regionale helseforetakenes anbefalinger

Transplantasjon

Lenke til helseforetakenes anbefalinger betyr ikke at det er inngått en avtale om bruk av legemidlet, men at legemidlet står nevnt i anbefalingen. Avtaleteksten bør konsulteres før forskrivning.


Dosering

Behandling krever nøye overvåkning utført av kvalifisert personell med nødvendig utstyr. Skal kun forskrives, og endringer i immunsuppressiv behandling skal kun foretas, av leger med erfaring med immunsuppressiv behandling og behandling av transplantasjonspasienter. Anbefalte startdoser er kun veiledende. Preparatet administreres rutinemessig sammen med andre immunsuppressive midler i den innledende postoperative fasen. Dosen kan variere avhengig av hvilket immunsuppressivt regime som er valgt. Dosering skal primært være basert på klinisk vurdering av avstøtning og toleranse hos pasienten, understøttet av blodnivåkontroller, se Terapeutisk legemiddelovervåkning. Ved åpenbare kliniske tegn på avstøtning, må endring i det immunsuppressive regimet vurderes. Takrolimus har lav clearance, og det kan ta flere dager etter justering av doseringsregimet til steady state nås. For å hindre avstøtning av transplantat, må immunsuppresjon opprettholdes. Begrensninger på varighet av oral behandling kan derfor ikke settes. Envarsusdoser reduseres vanligvis i perioden etter transplantasjon. Endringer hos pasienten etter transplantasjon kan endre farmakokinetikken til takrolimus, og det kan være nødvendig å justere dosen ytterligere.
Profylakse mot avstøtning av nyretransplantat
Bør starte med 0,17 mg/kg​/​dag 1 gang daglig, om morgenen. Administrering bør starte innen 24 timer etter avsluttet kirurgi.
Profylakse mot avstøtning av levertransplantat
Bør starte med 0,11-0,13 mg/kg​/​dag 1 gang daglig, om morgenen. Administrering bør starte innen 24 timer etter avsluttet kirurgi.
Overgang mellom hurtigvirkende formulering og depotformulering av takrolimus
Dette er risikabelt, og kan gi avstøtning av transplantat eller økt forekomst av bivirkninger, inkl. under- eller overimmunsuppresjon, pga. klinisk relevante forskjeller i systemisk takrolimuseksponering. Pasienten bør opprettholdes på samme takrolimusformulering med tilsvarende daglig doseringsregime. NB! Envarsus depottabletter kan ikke erstattes av andre eksisterende takrolimuslegemidler (kapsler eller depotkapsler) i samme dose-for-dose-forhold. Endringer i formulering eller regime må kun skje under tett oppfølging av en spesialist innen transplantasjon. Etter overgang til annen formulering, må terapeutisk overvåkning gjennomføres og doseringsjusteringer foretas, slik at systemisk takrolimuseksponering opprettholdes.
Transplantasjonspasienter som har fått allograft og som tidligere har brukt Prograf eller Avagraf
Transplantasjonspasienter som har fått allograft og får vedlikeholdsbehandling med Prograf hurtigvirkende kapsler 2 ganger daglig eller Advagraf depotkapsler 1 gang daglig, og som skal gå over til Envarsus 1 gang daglig, bør settes på 1:0,7 (mg:mg) total daglig dose. Vedlikeholdsdosen av Envarsus bør derfor være 30% mindre enn Prograf-​/​Advagraf-dosen. Ved overgang fra takrolimus hurtigvirkende kapsler (f.eks. Prograf kapsler) eller fra Advagraf depotkapsler til Envarsus, bør bunnkonsentrasjonen måles før en ev. overgang og innen 2 uker etter overgangen. Dosejusteringer bør foretas for å sikre at samme systemiske eksponering opprettholdes etter overgangen. Svarte pasienter kan trenge en høyere dose for å oppnå fastsatt bunnkonsentrasjon, se Spesielle pasientgrupper.
Overgang fra ciklosporin til takrolimus
Forsiktighet må utvises når tidligere ciklosporinpasienter settes på takrolimusbasert behandling. Samtidig bruk av ciklosporin og takrolimus anbefales ikke. Ciklosporinkonsentrasjonen i blod og pasientens kliniske tilstand bør vurderes før overgang. Doseringen bør utsettes ved forhøyet ciklosporinnivå. I praksis har takrolimusbasert behandling blitt innledet 12-24 timer etter ciklosporinseponering. Ciklosporinnivået bør kontrolleres etter overgangen, da ciklosporinclearance kan påvirkes. Se også Interaksjoner.
Behandling av allograftavstøtning
Økte takrolimusdoser, supplerende kortikosteroidbehandling samt bruk av korte kurer med mono-​/​polyklonale antistoffer er brukt for å håndtere avstøtningsepisoder. Ved tegn på toksisitet, slik som alvorlige bivirkninger, kan reduksjon av Envarsusdosen være nødvendig.
Behandling av allograftavstøtning etter nyre- eller levertransplantasjon
Ved overgang fra andre immunsuppressiver til takrolimus 1 gang daglig, bør behandlingen innledes med den perorale startdosen som anbefales ved profylakse mot avstøtning av transplantat for hhv. nyre- og levertransplantasjon.
Terapeutisk legemiddelovervåkning
Dosering bør primært være basert på klinisk vurdering av avstøtning og toleranse hos pasienten, understøttet av overvåkning av bunnkonsentrasjonen av takrolimus i blod, se SPC for ytterligere informasjon. I gjeldende klinisk praksis blir fullstendige blodnivåer overvåket vha. immunologiske analysemetoder. Sammenheng mellom bunnkonsentrasjoner av takrolimus og systemisk eksponering (AUC0-24) samsvarer godt, og er tilsvarende for hurtigvirkende kapsler og Envarsus. Bunnkonsentrasjon av takrolimus i blodet bør overvåkes i perioden etter transplantasjon og bør måles rundt 24 timer etter dosering av Envarsus, like før neste dose. Bunnkonsentrasjon av takrolimus i blodet bør også overvåkes nøye etter overgang fra takrolimuspreparater, dosejustering, endring i det immunsuppressive regimet eller samtidig bruk av forbindelser som kan endre takrolimuskonsentrasjonen i blod. Se Interaksjoner. Hyppigheten av blodnivåmålingene bør baseres på klinisk behov. Takrolimus har lav clearance, og etter justering av doseringsregimet for Envarsus kan det ta flere dager før ønsket steady state nås. De fleste pasienter kan behandles med godt resultat hvis bunnkonsentrasjonen av takrolimus i blodet holdes <20 ng​/​ml. Klinisk tilstand må tas i betraktning ved tolkning av blodnivåene. I klinisk praksis har bunnkonsentrasjoner i blod generelt ligget i området 5-20 ng/ml hos nyretransplanterte rett etter transplantasjon og 5-15 ng/ml under påfølgende vedlikeholdsterapi.
Glemt dose En glemt dose bør tas så raskt som mulig samme dag. Det bør ikke tas dobbelt dose neste dag.
Spesielle pasientgrupper
  • Nedsatt leverfunksjon: Dosereduksjon ved alvorlig nedsatt leverfunksjon kan være nødvendig.
  • Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering ikke nødvendig. Pga. det nefrotoksiske potensialet til takrolimus anbefales det å overvåke nyrefunksjonen nøye (inkl. gjentatte målinger av serumkreatininkonsentrasjoner, beregning av ClCR og overvåkning av urinmengde).
  • Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått, ingen tilgjengelige data.
  • Eldre >65 år: Ingen dosejustering nødvendig.
  • Etnisitet: Svarte pasienter kan trenge høyere takrolimusdoser for å oppnå samme bunnkonsentrasjoner som kaukasiere. I kliniske studier ble pasienter som gikk over fra Prograf kapsler 2 ganger daglig til Envarsus 1 gang daglig, satt på Envarsus med 1:0,85 (mg:mg).
Administrering Tas oralt 1 gang daglig. Bør tas om morgenen. Envarsus bør generelt tas uten mat (på tom mage) for å oppnå maks. absorpsjon. Skal svelges hele med drikke (helst vann) rett etter at den er tatt ut av blisterpakningen. Tørkemidlet som ligger i foliepakningen skal ikke svelges. Samtidig inntak av grapefrukt​/​grapefruktjuice skal unngås.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene eller andre makrolider.

Forsiktighetsregler

Medisineringsfeil, inkl. overgang som er uaktsom, utilsiktet eller gjort uten tilsyn mellom hurtigvirkende eller depotformuleringer av takrolimus, er sett, se Dosering. Overvåkning: I den første tiden etter transplantasjon bør følgende parametre overvåkes rutinemessig: Blodtrykk, EKG, nevrologisk og visuell status, fastende blodglukosenivåer, elektrolytter (særlig kalium), lever- og nyrefunksjonstester, hematologiske parametre, koagulasjonsverdier og plasmaproteinmålinger. Ved klinisk relevante endringer, bør justering av det immunsuppressive regimet vurderes. Interaksjonspotensiale: Hemmere eller induktorer av CYP3A4 bør ikke administreres samtidig med takrolimus før spesialist innen transplantasjon er rådspurt, pga. mulighet for legemiddelinteraksjon som kan gi alvorlige bivirkninger, inkl. avstøting eller toksisitet. Naturlegemidler som inneholder johannesurt (prikkperikum) bør unngås pga. risiko for interaksjoner. Se Interaksjoner for mer informasjon. Nefrotoksisitet: Kan gi nedsatt nyrefunksjon hos pasienter etter transplantasjon. Akutt nedsatt nyrefunksjon kan ved manglende intervensjon utvikles til kronisk nedsatt nyrefunksjon. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon bør overvåkes nøye, da takrolimusdosen kanskje må reduseres. Risikoen for nefrotoksisitet kan øke ved samtidig bruk av nefrotoksiske legemidler, se Interaksjoner. Gastrointestinale sykdommer: Gastrointestinal perforasjon er sett, og adekvat behandling må vurderes umiddelbart ved mistenkelige symptomer​/​tegn. Ekstra overvåkning av takrolimuskonsentrasjonen anbefales i perioder med diaré, da takrolimusnivået kan variere signifikant. Øyesykdom, inkl. utvikling til synstap: Er sett. I noen tilfeller er bedring sett etter bytte til alternativ immunsuppresjon. Pasienten bør rådes til å rapportere om endringer i synsskarphet, fargesyn, tåkesyn eller feil i synsfeltet, og i slike tilfeller er det anbefalt med en rask evaluering og henvisning til øyelege ved behov. Trombotisk mikroangiopati (TMA), inkl. trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) og hemolytisk uremisk syndrom (HUS): Diagnosen TMA (inkl. TTP og HUS), som kan gi nyresvikt​/​fatalt utfall, bør vurderes ved hemolytisk anemi, trombocytopeni, fatigue, fluktuerende nevrologiske manifestasjoner, nedsatt nyrefunksjon og feber. Hvis TMA diagnostiseres er umiddelbar behandling nødvendig, og seponering av takrolimus bør vurderes. Samtidig bruk med en mTOR-hemmer (f.eks. sirolimus, everolimus) kan øke risikoen for TMA (inkl. TTP og HUS). Hjertesykdom: Ventrikkelhypertrofi eller hypertrofisk septum, rapportert som kardiomyopatier, er sett. De fleste tilfellene er reversible, og har forekommet ved bunnkonsentrasjoner av takrolimus i blodet som er mye høyere enn anbefalte maks. nivåer. Andre faktorer som øker risikoen for disse tilstandene omfatter eksisterende hjertesykdom, bruk av kortikosteroider, hypertensjon, nedsatt nyre- eller leverfunksjon, infeksjoner, væskeansamling og ødem. Høyrisikopasienter som får kraftig immunsuppressiv behandling bør derfor overvåkes, vha. ekkokardiografi eller EKG før og etter transplantasjon (f.eks. innledende etter 3 måneder og deretter etter 9-12 måneder). Hvis unormale tilstander utvikles, bør dosereduksjon eller bytte til et annet immunsuppressivt legemiddel vurderes. Takrolimus kan forlenge QT-intervallet. Forsiktighet må utvises ved diagnostisert​/​ mistenkt medfødt lang QT-tid-syndrom. Lymfoproliferativ sykdom og maligniteter: Utvikling av Epstein-Barr-virus (EBV)-assosiert lymfoproliferativ sykdom er sett. En kombinasjon av immunsuppressive midler, som samtidig behandling med antilymfocyttantistoffer, øker denne risikoen. EBV-viruskapsidantigen (VCA)-negative pasienter har økt risiko for å utvikle lymfoproliferativ sykdom, og hos disse pasientene bør derfor EBV-VCA-serologi fastslås før behandlingsstart med Envarsus. Under behandling anbefales nøye overvåkning ved bruk av EBV-PCR. Positiv EBV-PCR kan vedvare i flere måneder og er i seg selv ikke en indikasjon på lymfoproliferativ sykdom​/​lymfom. Pga. risiko for maligne hudendringer bør eksponering for sollys og UV-stråling begrenses vha. beskyttende klær og solkrem med høy beskyttelsesfaktor. Infeksjoner, inkl. opportunistiske infeksjoner: Pasienter som behandles med immunsuppressive midler, inkl. Envarsus, har økt risiko for infeksjoner, inkl. opportunistiske infeksjoner (bakterie-, protozo-, sopp- og virus-, slik som cytomegalovirus (CMV)-infeksjon, BKV-assosiert nefropati og JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)). Pasienten har også økt risiko for infeksjon med viral hepatitt (f.eks. reaktivering av hepatitt B og C og de novo‑infeksjon, i tillegg til hepatitt E, som kan bli kronisk). Disse infeksjonene er ofte forbundet med en høy total immunsuppressiv belastning og kan gi alvorlige eller livstruende tilstander, inkl. transplantatavstøtning, som bør vurderes i differensialdiagnosen hos immunsupprimerte med forverret lever- eller nyrefunksjon eller nevrologiske symptomer. Forebygging og behandling må være i overensstemmelse med gjeldende kliniske retningslinjer. Posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES): PRES er rapportert. Radiologisk undersøkelse (f.eks. MR) bør gjennomføres ved symptomer som indikerer PRES, slik som hodepine, endret mental status, kramper og synsforstyrrelser. Ved PRES-diagnose anbefales tilstrekkelig kontroll av blodtrykk og kramper, samt umiddelbar seponering av takrolimus. De fleste pasienter restitueres fullstendig etter nødvendige tiltak. Aplasi av røde blodceller (PRCA): Tilfeller av PRCA er rapportert. Samtlige pasienter hadde risikofaktorer for PRCA, slik som parvovirus B19-infeksjon, underliggende sykdom eller samtidig bruk av legemidler assosiert med PRCA. Spesielle pasientgrupper: Begrenset erfaring hos ikke-kaukasiske pasienter og pasienter med forhøyet immunologisk risiko (f.eks. retransplantasjon, påviste panelreaktive antistoffer, PRA). Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke tas ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Kan ha en liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Kan gi syns- og nevrologiske forstyrrelser, som kan forsterkes ved bruk sammen med alkohol.

Interaksjoner

Metabolske interaksjoner: Systemisk tilgjengelig takrolimus metaboliseres via CYP3A4 i leveren. Metaboliseres også gastrointestinalt via CYP3A4 i tarmveggen, og hemming av denne metabolismen ser ut til å være hovedgrunnen til økt oral biotilgjengelighet ved samtidig bruk av CYP3A4-hemmere. Alle lege-​/​naturlegemidler som hemmer eller induserer CYP3A kan påvirke metabolismen av takrolimus. Seponering av slike lege-​/​naturlegemidler kan også påvirke metabolismen til takrolimus. Hemmere eller induktorer av CYP3A4 bør kun brukes samtidig med takrolimus etter at spesialist innen transplantasjon er rådspurt, se under. Det anbefales sterkt å overvåke takrolimuskonsentrasjonen i blodet nøye under tilsyn av spesialist innen transplantasjon, samt å overvåke transplantatfunksjon, QT‑forlengelse (med EKG), nyrefunksjon, nevrotoksisitet og andre bivirkninger, ved samtidig bruk av midler som kan påvirke CYP3A-metabolismen. Takrolimusdosen justeres​/​avbrytes etter behov for å opprettholde takrolimuseksponeringen. Legemidler som har effekt på takrolimus: Eksemplene under på interaksjoner er ikke fullstendige​/​uttømmende. For hvert legemiddel som gis samtidig med takrolimus, bør preparatomtalen leses for informasjon om metabolismevei, interaksjonsveier, mulig risiko og bestemte forholdsregler som bør tas ved samtidig administrering. Grapefrukt​/​grapefruktjuice: Bør unngås pga. økt risiko for alvorlige bivirkninger (som nevrotoksisitet, QT‑forlengelse). Høyt kaliuminntak, kaliumsparende diuretika: Bør unngås pga. risiko for hyperkalemi/forsterket hyperkalemi. Forsiktighet bør utvises ved bruk av andre legemidler som øker serumkalium. Serumkalium bør overvåkes nøye. Ciklosporin: Samtidig bruk bør unngås pga. mulig økt Cmin av takrolimus i fullblod samt synergistisk​/​additiv nefrotoksisk effekt. Se også Effekt av takrolimus på andre legemidler og Mykofenolsyre under. Legemidler med nefrotoksiske eller nevrotoksiske effekter: Kan forsterke nefro-​/​nevrotoksisk effekt av takrolimus. Samtidig bruk bør unngås. Hvis det ikke kan unngås, bør nyrefunksjon​/​andre bivirkninger overvåkes nøye, og dosejustering vurderes ved behov. Sterke CYP3A4-hemmere: Samtidig bruk bør unngås pga. økt risiko for alvorlige bivirkninger (som nefro-​/​nevrotoksisitet, QT‑forlengelse). Hvis det ikke kan unngås, bør blodkonsentrasjonen​/​Cmin av takrolimus overvåkes under tilsyn av en spesialist innen transplantasjon, ved oppstart og hyppig under behandlingen fra de første dagene etter samtidig administrering, ved seponering av CYP3A4-hemmeren og etterpå. Nyrefunksjon, EKG mtp. QT-forlengelse, andre bivirkninger og pasientens kliniske tilstand skal overvåkes nøye. Dosereduksjon ved behandlingsstart kan være nødvendig. Rask og kraftig økning av takrolimuskonsentrasjonen kan forekomme 1-3 dager etter samtidig bruk på tross av umiddelbar reduksjon av takrolimusdosen. Hos nesten alle pasienter kan dosereduksjon av takrolimus være nødvendig. Midlertidig seponering av takrolimus kan også være nødvendig. Å droppe takrolimusdosen på startdagen for CYP3A4-hemmeren bør vurderes. Takrolimus gjenopptas neste dag med redusert dose basert på blodkonsentrasjonen. Endring av dose og​/​eller doseringshyppighet må tilpasses hver enkelt pasient og justeres etter behov på grunnlag av Cmin. Seponering av CYP3A4-hemmer kan føre til subterapeutisk takrolimuskonsentrasjon i blodet, og krever nøye overvåkning og tilsyn fra spesialist innen transplantasjon. Hensiktsmessig dose og doseringshyppighet ved avslutning av CYP3A4-hemmer baseres på blodkonsentrasjonen av takrolimus. Effekten på takrolimuskonsentrasjonen kan vedvare i flere dager etter avsluttet samtidig bruk. Moderate eller svake CYP3A4-hemmere: Økt risiko for alvorlige bivirkninger (som nevrotoksisistet, QT-forlengelse). Takrolimuskonsentrasjonen kan øke raskt. Cmin av takrolimus i fullblod bør overvåkes hyppig fra de første dagene etter samtidig bruk. Takrolimusdosen reduseres om nødvendig. Nyrefunksjon, EKG mtp. QT-forlengelse og andre bivirkninger overvåkes nøye. Bromokriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, midazolam, nilvadipin, noretisteron, kinidin, tamoksifen og prokinetiske midler som metoklopramid, cisaprid, cimetidin og magnesium-​/​aluminiumhydroksid: Kan gi økt Cmin av takrolimus i fullblod og økt risiko for alvorlige bivirkninger (som nevrotoksisitet, QT-forlengelse). Cmin av takrolimus i fullblod overvåkes, og takrolimusdosen reduseres om nødvendig. Nyrefunksjon, EKG mtp. QT-forlengelse og andre bivirkninger overvåkes nøye. Sterke CYP3A4-induktorer: Samtidig bruk bør unngås pga. økt risiko for avstøtning av transplantat. Hvis det ikke kan unngås, bør blodkonsentrasjonen​/​Cmin av takrolimus overvåkes under tilsyn av spesialist innen transplantasjon, ved oppstart og hyppig under behandling fra de første dagene og på avslutningstidspunktet for CYP3A4-induktoren og etterpå. Transplantatfunksjonen skal overvåkes nøye. Takrolimusdosen økes etter behov for å opprettholde eksponering. Doseendringen skal tilpasses den enkelte pasient, og justeres etter behov basert på Cmin. Maks. effekt på blodkonsentrasjonen av takrolimus kan oppnås 1-2 uker etter samtidig bruk, og effekten kan vedvare 1-2 uker etter avsluttet behandling. Seponering av CYP3A4-induktor kan gi supraterapeutisk takrolimuskonsentrasjon, og krever nøye overvåkning​/​tilsyn fra spesialist innen transplantasjon. Ved seponering av CYP3A4-induktoren, må takrolimusdosen kanskje justeres gradvis. Moderate eller svake CYP3A4-induktorer, vedlikeholdsdoser av kortikosteroider, samt kaspofungin: Kan gi redusert Cmin av takrolimus i fullblod og gi økt risiko for avstøtning av transplantat. Cmin av takrolimus i fullblod skal overvåkes, og takrolimusdosen økes om nødvendig. Transplantatfunksjonen skal overvåkes nøye. Legemidler med høy affinitet for plasmaproteiner, som NSAID, orale antikoagulantia og orale antidiabetika: Mulig interaksjon bør tas i betraktning siden takrolimus bindes til plasmaproteiner i stor grad. Cmin av takrolimus i fullblod overvåkes, og takrolimusdosen justeres om nødvendig. Høye doser av prednisolon eller metylprednisolon: Kan øke eller redusere blodkonsentrasjonen av takrolimus ved behandling av akutt avstøtning. Cmin av takrolimus i fullblod overvåkes, og takrolimusdosen justeres om nødvendig. Direktevirkende antiviral (DAA)-behandling: Kan påvirke farmakokinetikken til takrolimus gjennom endringer i leverfunksjonen under DAA-behandlingen, knyttet til clearance av hepatittvirus. Reduksjon av blodkonsentrasjonen av takrolimus kan forekomme. Det CYP3A4-hemmende potensialet som noen DAAer har, kan motvirke denne effekten eller føre til økt blodkonsentrasjon av takrolimus. Overvåk Cmin av takrolimus i fullblod, og juster takrolimusdosen om nødvendig for å sikre fortsatt effekt og sikkerhet. P-gp-hemmere (som cannabidiol): Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk, da økt takrolimuskonsentrasjon kan forekomme. Takrolimuskonsentrasjon i fullblod og pasientens kliniske tilstand bør overvåkes nøye. Justering av takrolimusdosen kan være nødvendig. mTOR-hemmere: Se Forsiktighetsregler. Effekt av takrolimus på andre legemidler: Takrolimus hemmer CYP3A4, og samtidig bruk med legemidler som metaboliseres av CYP3A4 kan påvirke deres metabolisme. Ciklosporin: T1/2 for ciklosporin forlenges når takrolimus gis samtidig, i tillegg kan synergistiske​/​additive nefrotoksiske effekter forekomme. Samtidig bruk anbefales ikke, og forsiktighet skal utvises ved bruk av takrolimus til pasienter som tidligere har fått ciklosporin. Se også Legemidler som har effekt på takrolimus ovenfor, Mykofenolsyre nedenfor, og Dosering. Fenytoin: Takrolimus øker blodnivået av fenytoin. Steroidbaserte prevensjonsmidler: Takrolimus kan redusere clearance av steroidbaserte prevensjonsmidler og gi økt hormoneksponering, og det skal utvises særlig forsiktighet ved valg av prevensjonsmiddel. Pentobarbital og antipyrin: Dyrestudier har vist at takrolimus kan redusere clearance og øke t1/2 for pentobarbital og antipyrin. Mykofenolsyre: Forsiktighet skal utvises ved bytte fra ciklosporin (som påvirker enterohepatisk resirkulasjon av mykofenolsyre) til takrolimus (som ikke har denne effekten), da dette kan gi endret mykofenolsyreeksponering. Legemidler som påvirker enterohepatisk syklus av mykofenolsyre kan gi redusert plasmanivå og effekt av mykofenolsyre. Terapeutisk legemiddelovervåkning av mykofenolsyre kan være hensiktsmessig ved bytte fra ciklosporin til takrolimus, eller omvendt. Andre interaksjoner som gir kliniske skadelige effekter: Immunsuppressiver kan påvirke responsen på vaksinasjon, og vaksinasjon under takrolimusbehandling kan være mindre effektiv. Bruk av levende, svekkede vaksiner bør unngås.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetTakrolimus krysser placenta. Spontanabort er rapportert. Ingen andre relevante epidemiologiske data er tilgjengelige i dag. Takrolimusbehandling kan vurderes hos gravide når det ikke finnes noe sikrere alternativ, og når fordel oppveier risiko for fosteret. Ved in utero-eksponering anbefales det å overvåke den nyfødte mht. ev. bivirkninger (særlig effekter på nyrene). Risiko for prematur fødsel (<37 uker). Risiko for hyperkalemi hos den nyfødte, men dette normaliseres spontant. Hos rotte og kanin forårsaket takrolimus embryoføtal toksisitet ved doser som viste maternal toksisitet.
AmmingGår over i morsmelk. Siden skadelige effekter på den nyfødte ikke kan utelukkes, bør ikke kvinner amme under behandling.
FertilitetNegativ effekt på fertilitet hos hannrotte (redusert spermantall og -motilitet).

 

Bivirkninger

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1​/​10), vanlige (≥1/100 til <1​/​10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1​/​100), sjeldne (≥1/10 000 til <1​/​1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering​/​Forgiftning

Begrenset erfaring. Flere tilfeller av utilsiktet overdose er rapportert.
SymptomerSkjelving, hodepine, kvalme og oppkast, infeksjoner, urtikaria, letargi og økt konsentrasjon av ureanitrogen i blodet, serumkreatinin og ALAT.
BehandlingGenerelle støttetiltak og symptomatisk behandling. Det antas at takrolimus ikke kan fjernes ved dialyse. Ved svært høye plasmanivåer har hemo-​/​hemodiafiltrering vært effektivt for å redusere toksisk konsentrasjon. Ved oral forgiftning kan mageskylling og​/​eller bruk av adsorpsjonsmidler (som aktivt kull) være nyttig rett etter inntak.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeSvært potent immunsuppressivt middel. Bindes til cytosolproteinet FKBP12. Komplekset hemmer kalsineurin og gir kalsiumavhengig hemming av signaltransduksjonsveiene i T-celler. Hemmer først og fremst dannelsen av cytotoksiske lymfocytter, som primært er ansvarlig for graftavstøtning. Hemmer aktiveringen av T-celler og B-celleproliferasjon som er avhengig av T-hjelpeceller, samt dannelsen av lymfokiner (slik som interleukin -2, -3 og γ-interferon) og fremstilling av interleukin-2-reseptoren.
AbsorpsjonOral biotilgjengelighet er redusert etter matinntak. Absorpsjonsgraden ble redusert med 55% og maks. plasmakonsentrasjon ble redusert med 22% ved inntak rett etter et fettrikt måltid. Absorberes vanligvis raskt i mage-tarmkanalen. Depotformuleringen gir forlenget oral absorpsjonsprofil med Tmax på ca. 6 timer ved steady state. Absorpsjonen varierer og gjennomsnittlig oral biotilgjengelighet ligger i området 20-25% (individuelt område hos voksne pasienter er 6-43%). Oral biotilgjengelighet er ca. 40% høyere for Envarsus enn for samme dose takrolimus hurtigvirkende kapsler hos nyretransplantasjonspasienter. Sterk korrelasjon mellom AUC og bunnkonsentrasjoner i blod ved steady state. Overvåkning av bunnkonsentrasjoner i fullblod gir derfor et godt estimat av systemisk eksponering.
Proteinbinding98,8%, primært til serumalbumin og α1-syreglykoprotein.
FordelingBindes sterkt til erytrocytter, noe som gir et distribusjonsforhold på rundt 20:1 for blod-​/​plasmakonsentrasjoner. Vdss er ca. 1300 liter basert på plasmakonsentrasjon, 47,6 liter basert på blod.
HalveringstidCa. 30 timer (friske). Gjennomsnittlig total kroppsclearance beregnet ut fra blodkonsentrasjoner: 2,25 liter​/​time. Hos voksne som har fått lever-, nyre- og hjertetransplantasjon er verdier på hhv. 4,1 liter​/​time, 6,7 liter​/​time og 3,9 liter​/​time sett.
MetabolismePrimært via CYP3A4 og CYP3A5 i lever, betydelig metabolisme også i tarmveggen.
UtskillelsePrimært via galle, rundt 2% i urin. <1% utskilles uendret.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares ved høyst 25°C og i den originale aluminiumsemballasjen for å beskytte mot lys. Holdbarhet etter åpning av aluminiumsemballasjen: 45 dager.

 

Pakninger, priser og refusjon

Envarsus, DEPOTTABLETTER:

Styrke Pakning
Varenr.
Refusjon Pris (kr) R.gr.
0,75 mg 90 stk. (blister)
148850

H-resept

1 786,90 C
1 mg 90 stk. (blister)
523227

H-resept

1 988,60 C
4 mg 30 stk. (blister)
149842

H-resept

2 563,60 C

Medisinbytte

Gjelder medisinbytte (generisk bytte) i apotek. For mer informasjon om medisinbytte og byttelisten, se https:​/​/dmp.no​/​offentlig-finansiering​/​medisinbytte-i-apotek

For medisinbytte ved institusjoner henvises til §7 i Forskrift om legemiddelhåndtering for virksomheter og helsepersonell som yter helsehjelp


SPC (preparatomtale)

Envarsus DEPOTTABLETTER 0,75 mg

Envarsus DEPOTTABLETTER 1 mg

Envarsus DEPOTTABLETTER 4 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU​/​EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

01/2023


Sist endret: 01.02.2023
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)