Doxorubicin Accord

Forsiktighetsregler

Grundig kontroll av mulige kliniske komplikasjoner skal utføres, spesielt hos eldre, ved hjertesykdom i anamnesen, benmargssuppresjon, eller ved tidligere antrasyklinbehandling eller strålebehandling mot mediastinum. Initiell doksorubicinbehandling krever nøye overvåkning av pasienten og utstrakt monitorering med laboratorieprøver. Sykehusinnleggelse er derfor anbefalt, spesielt i 1. fase av behandlingen. Kan forårsake infertilitet i den perioden legemidlet administreres. Pasienten bør komme seg igjen etter akutt toksisitet fra tidligere cytostatikabehandling (f.eks. stomatitt, trombocytopeni og generelle infeksjoner) før initiering av doksorubicinbehandling. Følgende kontroller anbefales før og​/​eller under behandling (hyppighet avhenger av allmenntilstand, dosering og samtidig behandling med andre legemidler): Røntgenbilder av lunger og brystkasse og EKG. Regelmessig monitorering av hjertefunksjon (LVEF ved f.eks. EKG, ekkokardiografi (ECHO) og MUGA-skanning). Daglig undersøkelse av munnhule og svelg for endringer i mukosa. Blodprøver (hematokrit, blodplater, differensialtelling av hvite blodceller, ASAT, ALAT, LDH, bilirubin, urinsyre). Behandlingskontroll: Før behandlingsstart anbefales kontroll av leverfunksjon ved prøver som ASAT, ALAT, ALP og bilirubin, samt kontroll av nyrefunksjon. Kontroll av venstre ventrikkelfunksjon: Analyse av venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) ved bruk av ultralyd og hjertescintigrafi utføres for å optimalisere pasientens hjertetilstand. En slik kontroll skal gjøres før behandlingsstart, og etter hver kumulative dose på ca. 100 mg​/​m². Hjertefunksjon: Kardiotoksisitet er en risiko ved antrasyklinbehandling som kan vise seg ved akutte eller utsatte hendelser. Akutt hendelse: Akutt kardiotoksisitet består hovedsakelig av sinustakykardi og​/​eller unormal EKG, som f.eks. uspesifikke ST-T-forandringer. Takyarytmier, inkl. premature ventrikulære kontraksjoner og ventrikulær takykardi, bradykardi, samt AV-blokk og grenblokk er også rapportert. Symptomene tyder som regel på akutt, forbigående toksisitet. Flating og breddeøkning av QRS-komplekset kan tyde på kardiomyopati. Ved normal LVEF-baselineverdi (= 50%), vil en nedgang på 10% av absolutt verdi eller verdier <50% av terskelen, som regel tyde på hjertesvikt, og doksorubicinbehandlingen bør grundig vurderes. Forsinket hendelse: Forsinket utvikling av kardiotoksisitet skjer vanligvis sent i behandlingsregimet eller innen 2-3 måneder etter avsluttet behandling, men senere hendelser (flere måneder eller år) etter avsluttet behandling er også rapportert. Forsinket utvikling av kardiomyopati manifesteres ved redusert LVEF og​/​eller tegn og symptomer på kongestiv hjertesvikt (CHF), som f.eks. dyspné, lungeødem, perifert ødem, kardiomegali og hepatomegali, oliguri, ascites, pleuraeffusjon og galopperende hjerterytme. Subakutte effekter som f.eks. perikarditt​/​myokarditt er også rapportert. Livstruende CHF er alvorligste form for antrasyklinindusert kardiomyopati, og representerer legemidlets kumulative dosebegrensende toksisitet. Før behandlingsstart skal hjertefunksjon undersøkes, og denne skal monitoreres gjennom hele behandlingen for å minimere risikoen for alvorlig nedsatt hjertefunksjon. Risikoen kan reduseres ved regelmessig LVEF-monitorering under behandling, med umiddelbar seponering ved første tegn på nedsatt funksjon. Relevant kvantitativ metode for gjentatt evaluering av hjertefunksjon inkl. MUGA-skanning eller ECHO. En baselinjeevaluering av hjertet med EKG og enten MUGA-skanning eller ECHO anbefales, særlig ved risikofaktorer for økt kardiotoksisitet. Gjentatt MUGA-skanning eller ECHO for fastsettelse av LVEF bør utføres, særlig ved høyere, kumulative antrasyklindoser og hos de med risikofaktorer. Teknikken som brukes bør være konsekvent gjennom hele oppfølgingen. Risikofaktorer for kardiotoksisitet inkluderer aktiv eller latent kardiovaskulær sykdom, tidligere eller samtidig strålebehandling til mediastinalt​/​perikardialt område, tidligere behandling med andre antrasykliner eller antracendioner, samtidig bruk av legemidler med evnen til å hemme hjertets evne til å kontrahere eller kardiotoksiske stoffer (f.eks. trastuzumab) og alder >70 år. Antrasykliner, inkl. doksorubicin, skal ikke administreres i kombinasjon med andre kardiotoksiske stoffer med mindre pasientens hjertefunksjon overvåkes nøye. Pasienter som får antrasykliner etter avsluttet behandling med andre kardiotoksiske stoffer, spesielt de med lang halveringstid som trastuzumab, kan også ha en økt risiko for å utvikle kardiotoksisitet. Trastuzumab kan vedvare i sirkulasjonen i opptil 7 måneder. Behandling basert på antrasykliner bør, når det er mulig, unngås i opptil 7 måneder etter seponering av trastuzumab. Hvis dette ikke er mulig bør pasientens hjertefunksjon overvåkes nøye. Hjertefunksjonen bør nøye overvåkes hos pasienter som får høye kumulative doser og hos de med risikofaktorer. Kardiotoksisitet med doksorubicin kan forekomme ved lavere kumulative doser enten det foreligger kardiale risikofaktorer eller ikke. Ved svekket hjertefunksjon bør fordel av ytterligere behandling nøye overveies mot potensiell risiko. Pediatrisk populasjon: Barn og unge har økt risiko for utvikling av forsinket kardiotoksisitet etter administrering av doksorubicin. Risikoen er større hos kvinner enn menn. Oppfølgende, regelmessige kardiale evalueringer anbefales for å monitorere denne effekten. Det er sannsynlig at doksorubicin og andre antrasykliner eller antrakinoner kan gi additiv toksisk effekt. Hematologisk toksisitet og benmargstoksistet: Doksorubicin kan gi myelosuppresjon, og hematologisk profil skal evalueres før og under hver behandlingssyklus, inkl. total- og differensialtelling av hvite og røde blodceller og blodplater. Doseavhengig, reversibel leukopeni og​/​eller granulocytopeni (nøytropeni) er hovedmanifestasjonen på hematologisk toksisitet, og er vanligste, akutte, dosebegrensende toksisitet for doksorubicin. Leukopeni og nøytropeni kan være alvorlige (og er vanligvis mer alvorlig med høye doseringsregimer). Leukopeni og nøytropeni når vanligvis bunnpunktet dag 10-14 etter administrering, og antallet hvite blodceller​/​nøytrofiler går i de fleste tilfeller tilbake til normale verdier innen dag 21 hos pasienter med normal benmargsregenerasjon. Kan være nødvendig med egnet stamcellestøtte ved alvorlig benmargssuppresjon. Dosereduksjon eller forlengelse av doseringsintervallet bør overveies dersom blodverdiene ikke normaliseres. Trombocytopeni og anemi kan også forekomme. Kliniske konsekvenser av alvorlig myelosuppresjon er bl.a. feber, infeksjoner, sepsis/septikemi, septisk sjokk, blødning, vevshypoksi eller dødsfall. Intravenøs antibiotika skal brukes ved febril nøytropeni. Sekundær leukemi: Sekundær leukemi, med eller uten en såkalt preleukemisk fase, er rapportert ved antrasyklinbehandling (inkl. doksorubicin). Sekundær leukemi er vanligere når disse gis i kombinasjon med andre DNA-skadelige antineoplastiske midler, når pasienten har blitt omfattende behandlet i forkant med cytostatika eller ved økte antrasyklindoser. Slike leukemier kan ha en latensperiode på 1-3 år. Intravesikal bruk: Intravesikal administrering kan gi opphav til symptomer på kjemisk cystitt (dvs. dysuri, hyppig urinering, nokturi, stranguri, hematuri, nekrose på blæreveggen). Vær spesielt oppmerksom på ev. problemer ved innsetting av kateter (f.eks. ved obstruksjon i urinrøret forårsaket av omfattende intravesikale tumorer). Se Kontraindikasjoner. Ekstravasering: Perivenøs feilinjeksjon fører til lokal nekrose og tromboflebitt. En brennende, stikkende følelse rundt infusjonskanylen er en indikasjon på perivenøs administrering. Ved ev. ekstravasering må infusjonen eller injeksjonen umiddelbart stanses, nålen skal bli sittende på plass en kort stund og deretter fjernes etter kort aspirasjon. Ved ev. ekstravasasjon skal en i.v. infusjon av deksrazoksan igangsettes senest 6 timer etter ekstravasasjonen. Hvis deksrazoksan er kontraindisert anbefales lokal applikasjon av dimetylsulfoksid (DMSO) 99%. Se for øvrig SPC for ytterligere informasjon. Strålebehandling: Stråleindusert toksisitet (myokard, mukosa, hud og lever) er rapportert. Spesiell forsiktighet må utvises ved tidligere, samtidig eller planlagt fremtidig strålebehandling. Ved bruk av doksorubicin er disse pasientene utsatt for spesiell risiko for lokale reaksjoner i strålefeltet. Alvorlig, noen ganger fatal, hepatotoksisitet (leverskade) er rapportert. Tidligere strålebehandling mot mediastinum øker kardiotoksisiteten av doksorubicin. I slike tilfeller må en kumulativ dose på 400 mg​/​m² ikke overskrides. Karsinogenese og mutagenese, nedsatt infertilitet: Kan ha gentoksisk effekt og forårsake infertilitet mens behandlingen pågår. Kan forårsake amenoré hos kvinner. Eggløsning og menstruasjon kommer tilbake etter avsluttet behandling, men prematur menopause kan oppstå. Gastrointestinal toksisitet: Mukositt (hovedsakelig stomatitt, mindre vanlig øsofagitt) kan forekomme. Kliniske tegn og symptomer inkluderer smerter eller en følelse av irritasjon, erytem, erosjon/ulcerasjon (ofte langs hele siden av tungen og på slimhinnen under tungen), blødning og infeksjoner. Stomatitt oppstår vanligvis kort tid etter administrering av legemidlet, og i alvorlige tilfeller kan det i løpet av få dager utvikle seg til slimhinnesår, men det løser seg vanligvis i rundt 3. uke av behandling. Kvalme, oppkast og av og til diaré og magesmerter kan forekomme. Alvorlige tilfeller av oppkast og diaré kan forårsake dehydrering. Kan unngås eller lindres ved å administrere egnet antiemetisk behandling. Ulcerasjon og nekrose i tykktarmen, og spesielt i blindtarmen, er sett hos pasienter med akutt ikke-lymfoblastisk leukemi behandlet med en 3-dagers syklus av doksorubicin i kombinasjon med cytarabin. Dette kan forårsake blødninger eller alvorlige, noen ganger dødelige, infeksjoner. Hyperurikemi: Doksorubicin kan indusere hyperurikemi. Blodets nivå av urinsyre, kalium, kalsiumfosfat og kreatinin skal evalueres etter initiell behandling. Væsketilførsel, alkalisering av urin og profylakse med allopurinol for å forebygge hyperurikemi kan minimere mulige komplikasjoner ved tumorlysesyndrom. Rødfarging av urin: Doksorubicinhydroklorid kan gjøre urinen rødfarget. Pasienten skal informeres om at dette ikke utgjør noen helsefare. Benmargsdepresjon eller sår på bukkale slimhinner: Dosering skal ikke gjentas ved benmargsdepresjon eller sår på bukkale slimhinner. Hud og overfølsomhetsreaksjoner: Alopesi og stans i skjeggvekst er vanlig. Vanligvis reversibelt med fullstendig hårvekst innen 2-3 måneder etter endt behandling. Rødme, hyperpigmentering av hår og negler, fotosensitivitet og overfølsomhet i strålebehandlet hud kan forekomme. Overfølsomhetsreaksjoner kan forekomme i sjeldne tilfeller. Urtikaria og anafylakse er rapportert. Tegn​/​symptomer på slike reaksjoner kan variere fra hudutslett og pruritt til feber, frysninger, sjokk og palmar-plantar erytrodysestesisyndrom. Hjelpestoffer: Dette legemidlet inneholder 0,15 mmol (3,5 mg) natrium pr. ml, og dette skal vurderes ved natriumkontrollert diett. De ulike pakningsstørrelsene inneholder følgende mengde natrium: 5 ml hettegl. inneh. <1 mmol (23 mg) natrium, og er så godt som natriumfritt. 10 ml hettegl. inneh. 35,42 mg natrium, tilsv. 1,77% av WHOs anbefalte maks. daglige inntak for voksne. 25 ml hettegl. inneh. 88,55 mg natrium, tilsv 4,43% av WHOs anbefalte maks. daglige inntak for voksne. 100 ml hettegl. inneh. 354,20 mg natrium, tilsv. 17,71% av WHOs anbefalte maks. daglige inntak for voksne. Bilkjøring og bruk av maskiner: Frarådes pga. hyppig forekomst av kvalme og brekninger.