Daurismo

Pfizer


Antineoplastisk middel.

L01X X63 (Glasdegib)



Indikasjoner | Dosering | Kontraindikasjoner | Forsiktighetsregler | Interaksjoner | Graviditet, amming og fertilitet | Bivirkninger | Overdosering og forgiftning | Egenskaper og miljø | Pakninger, priser, refusjon og SPC

TABLETTER, filmdrasjerte 25 mg og 100 mg: Hver tablett inneh.: Glasdegibmaleat tilsv. glasdegib 25 mg, resp. 100 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Begge styrker: Gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). 100 mg: Rødt jernoksid (E 172).


Indikasjoner

Indisert i kombinasjon med lavdosert cytarabin, til behandling av nylig diagnostisert de novo eller sekundær akutt myelogen leukemi (AML) hos voksne som ikke er kandidater for standard induksjonskjemoterapi.

Dosering

Skal kun forskrives av, eller under tilsyn av, lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler.
Voksne (inkl. eldre ≥65 år): Anbefalt dose er 100 mg 1 gang daglig i kombinasjon med lavdosert cytarabin. Glasdegib bør fortsette så lenge pasienten har klinisk nytte.
Dosejustering: Kan være nødvendig, basert på individuell sikkerhet og toleranse. Dosen bør reduseres til 50 mg 1 gang daglig.

Retningslinjer for dosejustering og håndtering av spesifikke bivirkninger:

QTC-økning på minst 2 separate EKG-målinger:

Bivirkning:

Anbefaling for dosejustering og håndtering:

QTC-intervall 480-500 msek

Vurder elektrolyttnivå og gi tilskudd dersom klinisk indisert. Gjennomgå og juster samtidig brukte legemidler med kjent QT-forlengende effekt. EKG monitoreres minimum ukentlig i 2 uker etter tilbakegang av QT-forlengelsen til <480 msek.

QTC-intervall >500 msek

Som over. Avbryt behandlingen. Gjenoppta med redusert dose (50 mg daglig) når QTC-intervall er <30 msek fra baseline eller ≤480 msek. EKG monitoreres minimum ukentlig i 2 uker etter tilbakegangen. Vurder doseøkning til 100 mg daglig dersom alternativ etiologi identifiseres.

Forlenget QTC-intervall og livstruende
arytmi

Seponer glasdegib permanent.

CK-økning og muskelrelaterte bivirkninger:

Grad av CK-økning:

Anbefaling for dosejustering og håndtering:

Grad 1 [CK-økning >ULN-2,5 × ULN]

Fortsett med samme dose. Mål CK ukentlig til det når baseline, deretter månedlig. Følg med på endringer i muskelsymptomer til de når baseline. Sjekk serumkreatinin regelmessig, og påse at pasienten er tilstrekkelig hydrert.

Grad 2 uten nedsatt nyrefunksjon
(serumkreatinin ≤ULN)
[CK-økning >2,5 × ULN-5 × ULN]

Avbryt behandlingen. Mål CK ukentlig til det når baseline. Følg med på endringer i muskelsymptomer til de når baseline. Gjenoppta behandling med samme dose og mål CK månedlig. Sjekk serumkreatinin regelmessig, og påse at pasienten er tilstrekkelig hydrert. Ved tilbakefall av symptomer avbrytes behandlingen til de er på baselinenivå. Gjenoppta med 50 mg daglig og overvåk som over. Vurder seponering ved vedvarende symptomer.

Grad 3 eller 4 uten nedsatt nyrefunksjon
(serumkreatinin ≤ULN)
[Grad 3 (CK-økning >5 × ULN-10 × ULN)]
[Grad 4 (CK-økning >10 × ULN)]

Avbryt behandlingen. Mål CK ukentlig til det når baseline. Følg med på endringer i muskelsymptomer til de når baseline. Sjekk serumkreatinin regelmessig, og påse at pasienten er tilstrekkelig hydrert. Vurder å gjenoppta med 50 mg daglig dersom nyrefunksjonen ikke er nedsatt og CK returnerer til baseline. CK måles ukentlig i 2 måneder etter gjenopptatt behandling, deretter månedlig.

Grad 2, 3 eller 4 med nedsatt nyrefunksjon
(serumkreatinin >ULN iht. CTCAE 4.0)

Avbryt behandlingen. Påse at pasienten er tilstrekkelig hydrert og vurder sekundære årsaker til nedsatt nyrefunksjon. Mål CK og serumkreatinin ukentlig til de når baseline. Følg med på endringer i muskelsymptomer til de når baseline. Vurder å gjenoppta behandling med 50 mg daglig. Mål CK ukentlig i 2 måneder, deretter månedlig. Seponer permanent dersom CK og serumkreatinin ikke returnerer til baseline.

Hematologisk toksisitet:

Bivirkning:

Anbefaling for dosejustering og håndtering:

Blodplatetall <10 × 109/liter i >42 dager
ved fravær av sykdom

Seponer glasdegib og lavdosert cytarabin permanent.

Nøytrofiltall <0,5 × 109/liter i >42 dager
ved fravær av sykdom

Seponer glasdegib og lavdosert cytarabin permanent.

Ikke-hematologisk toksisitet1:

Bivirkning:

Anbefaling for dosejustering og håndtering:

Grad 3 (CTCAE 4.0)

Avbryt glasdegib og/eller cytarabin til symptomene bedres til grad ≤1 eller returnerer til baseline. Gjenoppta glasdegib med samme eller redusert dose (50 mg daglig). Gjenoppta cytarabin med samme eller redusert dose på 15 mg eller 10 mg. Seponer glasdegib og/eller cytarabin ved gjentatt toksisitet.2

Grad 4 (CTCAE 4.0)

Avbryt glasdegib til symptomene bedres til grad ≤1 eller returnerer til baseline. Behandlende lege vurderer om glasdegib skal gjenopptas med 50 mg daglig eller seponeres.

1Dersom bivirkning kan tilskrives cytarabin, ikke glasdegib, kan cytarabindosen endres mens glasdegib opprettholdes. 2Ved permanent seponering av cytarabin skal også glasdegib seponeres, om ikke pasienten har klinisk nytte av og tolererer glasdegibbehandlingen. Dosejustering ved samtidig bruk av moderate CYP3A4-induktorer: Glasdegib bør økes etter tolerabilitet:

Nåværende dose

Justert dose

100 mg 1 gang daglig

200 mg 1 gang daglig

50 mg 1 gang daglig

100 mg 1 gang daglig

Ved seponering av moderat CYP3A4-induktor, kan glasdegib justeres til opprinnelig dose etter 7 dager.
Glemt dose/Oppkast: Glemt dose skal tas så snart som mulig, men dersom det har gått >10 timer fra normalt doseringstid, skal den ikke tas. Ikke ta 2 doser samtidig ved glemt dose. Erstatningsdose skal ikke tas ved oppkast. Vent til neste planlagte dose.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejusering. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering. Ingen data for hemodialyse. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Bør ikke brukes, da det ikke forventes større terapeutisk nytte enn eksisterende behandling. Generelt: Ingen justering av startdose pga. alder, etnisitet, kjønn eller vekt.
Administrering: Bør tas til samme tid hver dag. Tas med eller uten mat.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Avvikende laboratoriefunn og QTC-økning: Full blodtelling, elektrolytter, nyre- og leverfunksjon skal undersøkes før behandlingsstart og minst ukentlig den 1. måneden. Elektrolytter og nyrefunksjon skal undersøkes månedlig under hele behandlingen. Unormalt elektrolyttnivå skal korrigeres. Samtidige legemidler skal evalueres og alternativer vurderes ved potensiale for QTC-økning og/eller kraftig CYP3A4-hemmende effekt. EKG skal tas før oppstart, ca. 1 uke etter oppstart og deretter 1 gang i måneden i 2 måneder mtp. QTC-økning. Hyppigere (ev. kontinuerlig) EKG-måling anbefales ved medfødt lang QT-syndrom, kronisk hjertesvikt, elektrolyttavvik eller bruk av QT-forlengende legemidler. Dersom unormalt, skal EKG tas på nytt. Avvik behandles øyeblikkelig og doseendring vurderes. Muskelrelaterte bivirkninger: Pasienten skal informeres om risiko for muskelrelaterte bivirkninger og oppfordres til umiddelbart å rapportere uforklarlig smerte, ømhet eller svakhet i musklene under behandling, eller som vedvarer etter seponering. CK i serum måles før oppstart og deretter som klinisk indisert (f.eks. ved symptomer). Ved høygradig CK-økning bør gjeldende standard for medisinsk praksis og relevante retningslinjer for behandling følges. Anbefaling for dosejustering og håndtering følges. Nedsatt nyrefunksjon: Pasienter med preeksisterende nedsatt nyrefunksjon eller risikofaktorer for nyredysfunksjon skal overvåkes nøye. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Inneholder <1 mmol natrium (23 mg) pr. tablett, og er så godt som natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Forsiktighet skal utvises ved symptomer som påvirker reaksjonsevnen, som fatigue, muskelkramper, smerter og kvalme.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Elimineres primært via CYP3A4. CYP2C8 og UGT1A9 bidrar i mindre grad. CYP3A4-hemmere: Forsiktighet utvises ved samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere, da økt plasmakonsentrasjon av glasdegib kan forekomme. Alternativt samtidig legemiddel uten eller med minimalt CYP3A4-hemmende potensiale anbefales om mulig. CYP3A4-induktorer: Samtidig bruk av sterke CYP3A4-induktorer bør unngås, da plasmakonsentrasjonen av glasdegib sannsynligvis vil reduseres. Samtidig bruk av moderate CYP3A4-induktorer bør unngås om mulig. Ved kombinasjon med moderat induktor bør glasdegibdosen økes. Legemidler som gir QT-økning: Samtidig bruk av andre legemidler som gir QT-økning eller som kan indusere torsades de pointes, skal vurderes nøye. P-gp- og BCRP-substrater: Kan hemme transport mediert av P-gp (gastrointestinalt) og BCRP (systemisk og gastrointestinalt). Forsiktighet utvises ved samtidig bruk av P-gp-substrater eller substrater for BCRP med lav terapeutisk indeks.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Skal ikke brukes under graviditet eller hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Kan forårsake embryoføtal død eller alvorlige medfødte misdannelser. Graviditetsstatus skal undersøkes før behandling når relevant. Fertile kvinner skal bruke sikker prevensjon under behandling og i minst 30 dager etter siste dose. Glasdegib kan forekomme i sæd. Sæddonasjon skal ikke gjennomføres under behandling og i minst 30 dager etter siste dose. Mannlige pasienter med kvinnelige partnere skal rådes til alltid å bruke sikker prevensjon, inkl. kondom (ev. med spermicid), også etter vasektomi, for å unngå å eksponere partner som er eller kan bli gravid, under behandlingen og i minst 30 dager etter siste dose. Dersom en pasient eller partner av en mannlig pasient blir gravid eller mistenker at hun er gravid under behandlingen eller i løpet av de første 30 dagene etter siste dose, må lege kontaktes umiddelbart.
Amming: Effekt på melkeproduksjon, utskillelse i morsmelk og effekt på barn som ammes er ukjent. Det anbefales ikke å amme under behandling og i minst 1 uke etter siste dose.
Fertilitet: Kan svekke reproduksjonsevnen. Menn bør søke rådgivning om fertilitetsbevarende tiltak før behandling.

 

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeAnemi, febril nøytropeni, nøytropeni, trombocytopeni
Gastrointestinale
Svært vanligeAbdominalsmerte (inkl. smerte i øvre del av magen, smerte i nedre del av magen), diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast
VanligeStomatitt
Generelle
Svært vanligeFatigue, feber, perifert ødem, redusert vekt
Hjerte
VanligeAtrieflimmer, QT-økning på EKG (inkl. ventrikkeltakykardi)
Hud
Svært vanligeAlopesi, utslett1
Infeksiøse
Svært vanligePneumoni
VanligeSepsis, urinveisinfeksjon
Kar
Svært vanligeBlødning2
Luftveier
Svært vanligeDyspné
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanligeArtralgi, muskelkramper (inkl. ufrivillig muskelkontraksjon, muskelspenning, muskel-skjelettsmerter, myalgi)
Nevrologiske
Svært vanligeAgeusi, dysgeusi
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeRedusert appetitt
Undersøkelser
Svært vanligeRedusert antall hvite blodceller, redusert blodplatetall, redusert nøytrofiltall
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeAnemi, febril nøytropeni, nøytropeni, trombocytopeni
GastrointestinaleAbdominalsmerte (inkl. smerte i øvre del av magen, smerte i nedre del av magen), diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast
GenerelleFatigue, feber, perifert ødem, redusert vekt
HudAlopesi, utslett1
InfeksiøsePneumoni
KarBlødning2
LuftveierDyspné
Muskel-skjelettsystemetArtralgi, muskelkramper (inkl. ufrivillig muskelkontraksjon, muskelspenning, muskel-skjelettsmerter, myalgi)
NevrologiskeAgeusi, dysgeusi
Stoffskifte/ernæringRedusert appetitt
UndersøkelserRedusert antall hvite blodceller, redusert blodplatetall, redusert nøytrofiltall
Vanlige
GastrointestinaleStomatitt
HjerteAtrieflimmer, QT-økning på EKG (inkl. ventrikkeltakykardi)
InfeksiøseSepsis, urinveisinfeksjon

1Omfatter erytem, kløe, utslett, makuløst utslett, makulopapuløst utslett, kløende utslett.

2Omfatter petekkier, epistakse, kontusjon, hematom, intrakraniell blødning, purpura, rektalblødning, analblødning, ekkymose, gastrointestinal blødning, gingival blødning, hematuri, munnblødning, hjerneblødning, konjunktival blødning, øyekontusjon, øyeblødning, mageblødning, hematemese, hemoptyse, hemoroideblødning, hematom på implantasjonsstedet, blødning på injeksjonsstedet, retroperitonealt hematom, subaraknoidalblødning, trombotisk trombocytopenisk purpura, trakeal blødning, urinrørsblødning.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Dosebegrensende toksisitet: Kvalme, oppkast, dehydrering, hypotensjon, utmattelse, svimmelhet, hypoksi, pleuraeffusjon og perifert ødem.
Behandling: Symptomatisk behandling og EKG-overvåkning.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Hemmer Hedgehog-signalveien (Hh-signalveien) ved å binde til transmembranproteinet SMO (Smoothened). Gir redusert aktivitet av GLI (Glioma-Associated Oncogene) transkripsjonsfaktor og redusert nedstrøms signalering. Hh-signalveien er nødvendig for å opprettholde populasjonen av leukemiske stamceller (LSC). Hemming av SMO reduserer GLI1-nivået i AML-celler og dermed deres evne til å initiere leukemi. Hh-signalveien er også involvert i resistens mot kjemoterapi og målrettet terapi.
Absorpsjon: Tmax (enkeltdose) 2 timer. Tmax (gjentatt dosering) ca. 1,3-1,8 timer.
Proteinbinding: 91%.
Fordeling: Vd 188 liter.
Halveringstid: I plasma 17,4 ± 3,7 timer.
Metabolisme: Primært ved N-demetylering, glukuronidering, oksidering og dehydrogenering.
Utskillelse: 48,9% og 41,7% i hhv. urin og feces. Hhv. 17,2% og 19,5% i uendret form.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Daurismo, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.		SPC1Refusjon2
Byttegruppe		Pris (kr)3R.gr.4
25 mg60 stk. (blister)
512958		H-resept
-		166136,70C
100 mg30 stk. (blister)
140223		H-resept
-		166136,70C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 07.09.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

26.06.2020