Copegus

Roche


Antiviralt middel.

J05A P01 (Ribavirin)



TABLETTER, filmdrasjerte 200 mg og 400 mg: Hver tablett inneh.: Ribavirin 200 mg, resp. 400 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Behandling av kronisk hepatitt C i kombinasjon med andre legemidler.

Dosering

Behandlingen bør startes og monitoreres av lege med erfaring i behandling av kronisk hepatitt C. Se preparatomtaler for de legemidler som brukes i kombinasjon med Copegus.
Kombinasjon med andre legemidler: Anbefalt dose ribavirin i kombinasjon med andre legemidler avhenger av viral genotype, pasientens kroppsvekt og legemidlet som brukes:

Legemiddel som brukes i kombinasjon

Daglig ribavirindose

Antall 200 mg/400 mg tabletter

Direktevirkende virus-
hemmende legemiddel (DAA)

<75 kg = 1000 mg

5 × 200 mg (2 morgen, 3 kveld)

≥75 kg = 1200 mg

6 × 200 mg (3 morgen, 3 kveld)

 

 

 

Peginterferon alfa-2a med DAA

<75 kg = 1000 mg

5 × 200 mg (2 morgen, 3 kveld)

≥75 kg = 1200 mg

6 × 200 mg (3 morgen, 3 kveld)

 

 

 

Peginterferon alfa-2a uten DAA

Genotype 2/3 behandlingsnaive
Genotype 2/3/4 med hiv-koinfeksjon

 

800 mg

4 × 200 mg (2 morgen, 2 kveld) eller
2 × 400 mg (1 morgen, 1 kveld)

 

Genotype 1/4
Genotype 2/3 tidligere behandlet
Genotype 1 hiv-koinfeksjon

 

<75 kg = 1000 mg

5 × 200 mg (2 morgen, 3 kveld)

 

≥75 kg = 1200 mg

6 × 200 mg (3 morgen, 3 kveld)

 

 

 

Interferon alfa-2a uten DAA

<75 kg = 1000 mg

5 × 200 mg (2 morgen, 3 kveld)

≥75 kg = 1200 mg

6 × 200 mg (3 morgen, 3 kveld)

 

 

 

Peginterferon alfa-2b med eller uten DAA

<65 kg = 800 mg

4 × 200 mg (2 morgen, 2 kveld) eller
2 × 400 (1 morgen, 1 kveld)

65-80 kg = 1000 mg

5 × 200 mg (2 morgen, 3 kveld)

 

81-105 kg = 1200 mg

6 × 200 mg (3 morgen, 3 kveld)

 

>105 kg = 1400 mg

7 × 200 mg (3 morgen, 4 kveld)


Behandlingsvarighet: Avhenger av legemidlet som blir gitt i kombinasjon, den enkelte pasient eller virusegenskap, inkl. genotype, koinfeksjonsstatus, tidligere behandling og behandlingsrespons.
Dosejustering ved alvorlige bivirkninger: Avhenger av legemidlet som blir gitt i kombinasjon. Dersom det oppstår en alvorlig bivirkning relatert til ribavirin, bør dosen endres eller ribavirin seponeres til bivirkningen reduseres i alvorlighet. Hvis intoleranse vedvarer etter ny oppstart med Copegus, bør behandlingen seponeres.

Retningslinjer for dosejustering ved behandlingsutløst anemi:

Laboratorieverdier

Reduser ribavirindosen til [1] [2] dersom:

Seponer ribavirin dersom:

Hemoglobin hos pasienter uten hjertesykdom

<10 g/dl

<8,5 g/dl

Hemoglobin hos pasienter med stabil hjertesykdom i anamnesen

≥2 g/dl reduksjon i hemoglobin i løpet av enhver 4 ukers periode under behandling (permanent dosereduksjon)

<12 g/dl etter 4 uker med
dosereduksjon

1) For pasienter som får 1000 mg (<75 kg) eller 1200 mg (>75 kg) ribavirin/dag, bør dosen bli redusert til 600 mg/dag (200 mg morgen og 400 mg kveld). Hvis anemien reverseres, kan behandlingen startes på nytt med 600 mg daglig, og videre økes til 800 mg daglig etter individuell vurdering av behandlende lege. Det anbefales imidlertid ikke å gjenoppta den høyeste doseringen.
2) For pasienter som får 800 mg (<65 kg), 1000 mg (65-80 kg), 1200 mg (81-105 kg) eller 1400 mg (>105 kg) ribavirin/dag, er første dosereduksjon med 200 mg/dag (bortsett fra pasienter som får 1400 mg, der dosereduksjon bør være med 400 mg/dag). Om nødvendig er andre dosereduksjon med ytterligere 200 mg/dag. Pasientene som får redusert dosen til 600 mg/dag, får 1 tablett à 200 mg morgen og 2 tabletter à 200 mg kveld. Det henvises til preparatomtalen for peginterferon alfa eller interferon alfa for doseendringer og/eller seponering ved alvorlige bivirkninger som kan være relatert til disse legemidlene.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Dosejustering av ribavirin er unødvendig. Nedsatt nyrefunksjon: Plasmakonsentrasjonen øker betydelig ved redusert nyrefunksjon. Total daglig dose bør reduseres ved ClCR ≤50 ml/minutt. Doseendring ved nedsatt nyrefunksjon:

ClCR

Ribavirindose (daglig)

30-50 ml/minutt

Forskjellige doser, 200 mg og 400 mg hver annen dag

<30 ml/minutt

200 mg daglig

Hemodialyse

200 mg daglig

Behandling bør igangsettes (eller fortsettes hvis redusert nyrefunksjon utvikles under behandlingen) med ekstrem forsiktighet og nøye overvåkning av hemoglobinkonsentrasjonen gjennom hele behandlingsperioden. Korrigering av behandlingen skal om nødvendig iverksettes. Barn og ungdom <18 år: Anbefales ikke pga. manglende sikkerhets- og effektdata i kombinasjon med andre legemidler for behandling av hepatitt C. Det finnes kun begrensede sikkerhets- og effektdata for barn og ungdom (6-18 år) i kombinasjon med peginterferon alfa-2a. En nytte-/risikovurdering er nødvendig i hvert enkelt tilfelle. Eldre >65 år: Nyrefunksjon må undersøkes før administrering.
Administrering: Skal tas oralt sammen med mat fordelt på 2 daglige doser (morgen og kveld). Skal svelges hele. Skal ikke deles eller knuses pga. ribavirins teratogene potensiale.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Graviditet (behandling med ribavirin må ikke påbegynnes før det foreligger en negativ graviditetstest umiddelbart før oppstart av behandlingen). Amming. Tidligere alvorlig hjertesykdom, inkl. ustabil eller ukontrollert hjertesykdom de siste 6 månedene. Hemoglobinopati (f.eks. talassemi, sigdcelleanemi). Se også preparatomtale for de legemidler som brukes i kombinasjon med Copegus for deres kontraindikasjoner.

Forsiktighetsregler

Ribavirin monoterapi skal ikke benyttes. Kombinasjonsbehandling med (peg)interferon er forbundet med alvorlige bivirkninger som alvorlige psykiatriske og sentralnervesystemeffekter, alvorlige øyesykdommer, dentale og periodentale sykdommer og veksthemming hos barn og unge (kan være irreversibel). Se preparatomtalen til disse for ytterligere informasjon. Ribavirin har teratogent potensiale, se graviditet og amming. Ribavirin er mutasjonsfremmende i noen in vivo og in vitro gentoksisitetstester. En mulig karsinogen effekt av ribavirin kan ikke utelukkes. Risiko for utvikling av anemi er minst ved bruk av lave doser (800 mg) ribavirin, og er høyere hos kvinner enn hos menn. Utvikling av anemi kan føre til svekket hjertefunksjon og/eller forverring av symptomer på koronarsykdom. Ribavirin skal derfor gis med forsiktighet ved tidligere hjertesykdom. Hjertestatus skal vurderes før behandlingen innledes og overvåkes klinisk under behandlingen. Dersom forverring oppstår, skal behandlingen seponeres. Pasienter med kongestiv hjertesvikt, tidligere myokardinfarkt, og/eller tidligere eller nåværende hjerterytmeforstyrrelser i anamnesen, skal overvåkes nøye. Det anbefales at EKG utføres før og under behandling ved tidligere hjerteabnormaliteter. Hjertearytmier (primært supraventrikulære) vil vanligvis respondere på konvensjonell behandling, men kan kreve at behandlingen må avbrytes. Pancytopeni og benmargsuppresjon er rapportert i litteraturen til å forekomme innen 3-7 uker etter administrering av ribavirin og et peginterferon sammen med azatioprin. Denne myelotoksisiteten var reversibel innen 4-6 uker etter seponering av HCV antiviral behandling inkl. azatioprin, og gjentok seg ikke ved gjeninnføring av hver behandling alene. Bruk av kombinasjonsbehandling hos HCV-pasienter der tidligere behandling har sviktet, er ikke tilstrekkelig undersøkt hos pasienter som seponerte tidligere behandling pga. hematologiske bivirkninger. Leger som vurderer behandling av disse pasientene bør nøye vurdere risikoen opp mot nytten av ny behandling. Ved en akutt overfølsomhetsreaksjon (f.eks. urticaria, angioødem, bronkokonstriksjon, anafylaksi) må behandlingen avbrytes umiddelbart og nødvendig medisinsk behandling gis. Ved forbigående utslett behøver ikke behandlingen avbrytes. Hos pasienter som utvikler hepatisk dekompensasjon, bør behandlingen seponeres. Hvis ALAT-nivåene øker progressivt og i klinisk signifikant grad, trass i dosereduksjon, eller følges av samtidig økning i bilirubin, bør behandlingen avbrytes. Farmakokinetikken for ribavirin er endret ved nedsatt nyrefunksjon. Det anbefales derfor at nyrefunksjonen undersøkes hos alle pasienter før behandlingen startes, fortrinnsvis ved å måle kreatininclearance. En betydelig økning i plasmakonsentrasjonen for ribavirin er observert ved anbefalt doseringsregime hos pasienter med serumkreatinin >2 g/dl eller med kreatininclearance <50 ml/minutt, og hos disse pasientene anbefales dosejustering og ekstrem forsiktighet er påkrevd. Hemoglobinkonsentrasjonen må overvåkes nøye under behandlingen og korrigerende tiltak iverksettes om nødvendig. Sikkerhet og effekt av behandling hos pasienter med levertransplantasjon eller andre transplantasjoner er ikke utredet. Avstøtning av lever og nyre er rapportert med peginterferon alfa-2a, alene eller i kombinasjon ribavirin. Kronisk hepatitt C-pasienter koinfisert med hiv, og som derfor behandles med «Highly Active Anti-Retroviral Theraphy» (HAART), kan ha en økt risiko for alvorlige bivirkninger (f.eks. melkesyreacidose, perifer nevropati, pankreatitt). Koinfiserte pasienter med fremskreden cirrhose som behandles med HAART, har økt risiko for leverdekompensasjon og muligens død ved kombinasjonsbehandling med ribavirin og interferoner. Ved oppstart av behandling hos koinfiserte pasienter med cirrhose, kan følgende settes i sammenheng med leverdekompensasjon: Økt serumbilirubin, redusert hemoglobin, økt alkalisk fosfatase eller redusert antall blodplater, og behandling med didanosin (se Interaksjoner). Forsiktighet skal derfor utvises når peginterferon alfa-2a og ribavirin adderes til HAART-terapi. Samtidig bruk av ribavirin og zidovudin anbefales ikke pga. økt risiko for anemi. Under behandling skal koinfiserte pasienter monitoreres nøye med hensyn til tegn og symptomer på leverdekompensasjon (inkl. ascites, encefalopati, blødende varicer, nedsatt syntetisk leverfunksjon, f.eks. «Child-Pugh»-verdi på 7 eller høyere). «Child-Pugh»-verdien kan påvirkes av faktorer som er relatert til behandlingen (dvs. indirekte hyperbilirubinemi, nedsatt albumin) og kan ikke nødvendigvis tilskrives leverdekompensasjon. Behandling med ribavirin i kombinasjon med andre legemidler skal avbrytes umiddelbart ved leverdekompensasjon. Hematologiske og biokjemiske standardtester (blodstatus og differensialtelling, trombocyttall, elektrolytter, glukose, serumkreatinin, leverfunksjonstester, urinsyre) må utføres på alle pasienter før oppstart av behandlingen. Akseptable utgangsverdier som kan betraktes som retningslinjer før innledning av behandling er: Hemoglobin ≥12 g/dl (kvinner), ≥13 g/dl (menn). Laboratorieundersøkelsene skal videre utføres i uke 2 og 4 av behandlingen, og deretter periodevis etter klinisk skjønn. Forsiktighet bør utvises ved behandling av hiv-HCV koinfiserte pasienter med lave CD4-tall (<200 celler/μl). Urinsyrenivået kan øke under behandlingen pga. hemolyse. Muligheten for utvikling av urinsyregikt må følges opp hos predisponerte pasienter.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Pga. lang halveringstid kan muligheten for interaksjoner vedvare inntil 2 måneder (5 halveringstider for ribavirin) etter avsluttet ribavirinbehandling. Ribavirin hemmer fosforyleringen av zidovudin og stavudin in vitro. Samtidig bruk av enten zidovudin eller stavudin kan føre til økt mengde hiv-virus i plasma. Det anbefales derfor at nivåer av hiv-RNA i plasma overvåkes nøye. Hvis hiv-RNA nivåene øker bør behandlingen revurderes. Koadministrering med didanosin anbefales ikke, da eksponering av didanosin og dens aktive metabolitt øker (dideoksydenosin 5’-trifosfat) in vitro, og kan medføre risiko for mitokondrietoksisitet. Bruk av ribavirin og peginterferon alfa-2a samtidig med azatioprin bør unngås. I enkelte tilfeller, der nytten ved samtidig behandling oppveier en mulig risiko, anbefales nøye hematologisk monitorering ved samtidig bruk av azatioprin for å identifisere tegn på myelotoksisitet, og behandlingen med disse legemidlene skal da avsluttes. Samtidig bruk med stavudin bør unngås for å begrense risiko for overlappende mitokondrietoksisitet. Det har vært rapporter på fatal leversvikt, samt perifer nevropati, pankreatitt, og symptomatisk hyperlaktemi/laktisk acidose.

Graviditet, amming og fertilitet

Se Kontraindikasjoner og Forsiktighetsregler.
Graviditet: Ekstrem forsiktighet må utvises for å unngå graviditet hos kvinnelige pasienter. Misdannelser av skallen, gane, øyne, kjeve, ekstremiteter, skjelett og mage-tarmkanalen er blitt observert i dyrestudier ved doser betydelig lavere enn den anbefalte humane dosen. Behandling med ribavirin skal ikke initieres før det foreligger en negativ graviditetstest umiddelbart før behandlingsstart. Det er særdeles viktig at kvinnelige pasienter i fertil alder bruker et sikkert prevensjonsmiddel under behandlingen og i 4 måneder etter at behandlingen er avsluttet. Det må tas rutinemessige månedlige graviditetstester i denne perioden. Dersom graviditet oppstår under behandlingen eller innen 4 måneder etter avsluttet terapi, skal pasienten opplyses om ribavirinets betydelige teratogene risiko for fosteret. Ekstrem forsiktighet må utvises for å unngå graviditet hos kvinnelige partnere av menn som bruker ribavirin. Ribavirin akkumuleres intracellulært og elimineres veldig langsomt fra kroppen. I dyrestudier fører ribavirin til sædforandringer ved doser lavere enn den kliniske dosen. Det er ikke kjent om ribavirin i spermier kan utøve teratogen effekt i et befruktet egg. Mannlige pasienter eller deres kvinnelige partnere i fertil alder må bruke et sikkert prevensjonsmiddel under behandlingen og i 7 måneder etter at behandlingen er avsluttet. En graviditetstest må tas før behandlingen initieres. Menn med gravide partnere må instrueres til å bruke kondom for å minimalisere overføring av ribavirin til partneren.
Amming: Ukjent om ribavirin skilles ut i morsmelk. Pga. fare for bivirkninger hos barn som ammes, må amming avsluttes før behandlingen settes i gang.

Bivirkninger

Svært vanlige og vanlige (>1/100): Blod/lymfe: Anemi, lymfadenopati, trombocytopeni, nøytropeni. Endokrine: Hypo- eller hypertyreoidisme. Gastrointestinale: Oppkast, munntørrhet, dyspepsi, munnsår, flatulens, blødninger i tannkjøttet, stomatitt, dysfagi, glossitt, kvalme, diaré, magesmerter, forstoppelse. Hjerte/kar: Palpitasjon, perifert ødem, flushing, hypotensjon. Hud: Utslett, økt svette, eksem, nattesvette, psoriasis, fotosensitivitetsreaksjoner, urticaria, hudsykdom, alopesi, kløe, dermatitt, tørr hud. Luftveier: Øvre luftveisinfeksjoner, bronkitt, sår hals, dyspné, epistakse, nasofaryngitt, tette bihuler, rhinitt, tett nese, hoste, anstrengelsesdyspné. Muskel-skjelettsystemet: Ryggsmerter, muskelkramper, nakkesmerter, muskel-/skjelettsmerter, bensmerter, artritt, muskelsvakhet, myalgi, artralgi. Nevrologiske: Hodepine, svimmelhet, svekket konsentrasjon, hukommelsesproblemer, besvimelse, svakhet, smaksforstyrrelser, parestesi, skjelvinger, hyperestesi, krampe, migrene, søvnvansker, hypoestesi, mareritt. Psykiske: Humørsvingninger, emosjonelle lidelser, angst, nervøsitet, redusert libido, aggresjon, irritabilitet, depresjon. Øre: Vertigo, øreverk, tinnitus. Øye: Tåkesyn, xeroftalmi, øyeinflammasjon, smerter i øyet. Øvrige: Impotens, utmattelse, uvelhetsfølelse/letargi, brystsmerter, hetetokter, tørste, influensalignende symptomer, herpes simplex, oral candidiose, anoreksi, vekttap, feber, stivhet, asteni, smerte. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Endokrine: Diabetes. Gastrointestinale: Gastrointestinale blødninger, keilitt, gingivitt. Hjerte/kar: Hypertensjon. Lever/galle: Redusert leverfunksjon. Luftveier: Bronkokonstriksjon. Nevrologiske: Perifer nevropati. Psykiske: Selvmordstanker, sinne/opphisselse, hallusinasjoner. Øre: Hørseltap. Øye: Blødning i retina. Øvrige: Hudinfeksjoner, nedre luftveisinfeksjoner, lungebetennelse, urinveisinfeksjoner, tyreoiditt, sarkoidose. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Blod/lymfe: Pancytopeni. Hjerte/kar: Arytmier, supraventrikulær takykardi, atrieflimmer, kongestiv hjertesvikt, angina, myokardinfarkt, perikarditt, hjerneblødning, vaskulitt. Gastrointestinale: Magesår, pankreatitt. Lever/galle: Leversvikt, cholangitt, fettlever. Luftveier: Interstitiell pneumoni med fatalt utfall, lungeemboli. Muskel-skjelettsystemet: Myositt. Nevrologiske: Koma, kramper, ansiktslammelser. Psykiske: Suicid, psykotiske lidelser. Øye: Optisk nevropati, papillødem, karsykdommer i retina, retinopati, sår på kornea. Øvrige: Anafylakse, systemisk lupus erythematosus (SLE), overdosering, betennelse i ytre øregang, endokarditt. Peginterferon alfa-2a-behandling er hos hiv-HCV koinfiserte pasienter forbundet med reduksjon av absolutt CD4+-celletall uten reduksjon i prosent CD4+-celletall i løpet av de 4 første behandlingsukene, reversibel ved dosereduksjon eller seponering. Andre bivirkninger hos hiv-HCV koinfiserte pasienter på kombinasjonsbehandling ≥1%-≤2%: Hyperlaktatemi/melkesyreacidose, influensa, pneumoni, sterke humørsvingninger, apati, tinnitus, faryngolaryngeal smerte, keilitt, ervervet lipodystrofi og kromaturi. Svært sjeldne (<1/10 000), ukjent: Blod/lymfe: Aplastisk anemi, erytroaplasi. Gastrointestinale: Iskemisk kolitt, ulcerøs kolitt, tungepigmentering. Hud: Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom, angioødem, erythema multiforme. Immunsystemet: Idiopatisk eller trombotisk trombocytopenisk purpura, avstøtning av lever og nyre, Vogt-Koyanagi-Haradas syndrom. Muskel-skjelettsystemet: Rabdomyolyse. Nevrologiske: Cerebral iskemi. Nyre/urinveier: Nyresvikt, nefrotisk syndrom. Psykiske: Mani, bipolare lidelser, drapstanker. Øye: Synstap, alvorlig netthinneløsning. Laboratorieverdier: Økt ALAT som medførte dosejustering eller seponering. Reduksjon av hemoglobinnivå til <10 g/dl. De fleste tilfellene av anemi, leukopeni og trombocytopeni var milde (WHO grad 1). WHO grad 2 endringer er sett for hemoglobin, leukocytter og trombocytter. Moderat og alvorlig nøytropeni er sett ved 48-ukers kombinasjonsbehandling. Forhøyning av urinsyre og indirekte bilirubinnivå assosiert med hemolyse er sett hos noen pasienter. Verdiene gikk tilbake til utgangsnivå innen 4 uker etter avsluttet behandling, og kun i sjeldne tilfeller forbundet med kliniske manifestasjoner (akutt urinsyregikt). Hematologisk toksisitet som nøytropeni, trombocytopeni og anemi har forekommet oftere hos hiv-HCV-pasienter, men de fleste tilfellene kunne håndteres med dosejusteringer og bruk av vekstfaktorer, og førte kun sjelden til tidlig avbrytelse av behandlingen.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning


Egenskaper

Klassifisering: Syntetisk nukleosidanalog.
Virkningsmekanisme: Ukjent. Ved kombinasjonsbehandling med ribavirin og peginterferon alfa-2a av genotype 1 og genotype 2/3 oppnår hhv. 52% og 82% av pasientene vedvarende virologisk respons etter resp. 48 og 24 ukers behandling, og hos hiv-HCV koinfiserte pasienter oppnår hhv. 29% og 62% vedvarende virologisk respons etter 48 ukers behandling.
Absorpsjon: Rask og omfattende. Tmax 1-2 timer. Høy grad av first pass-metabolisme. Samtidig matinntak anbefales for å oppnå optimale plasmakonsentrasjoner.
Fordeling: Akkumuleres i erytrocytter. Vd: Ca. 4500 liter.
Halveringstid: 140-160 timer etter en enkeltdose, ved steady state ca. 300 timer.
Terapeutisk serumkonsentrasjon: Gjennomsnitt: 2200 ng/ml.
Metabolisme: Via fosforylering og deribosylering/amidhydrolyse til inaktive hovedmetabolitter.
Utskillelse: Via nyrene.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Copegus, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
200 mg112 stk. (boks)
014097
H-resept
Kan forskrives til 15.04.2021
Byttegruppe
2930,80C
400 mg56 stk. (boks)
054369
H-resept
Kan forskrives til 15.03.2021
-
2942,40C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 04.09.2018
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

13.05.2015