Cometriq

Ipsen


Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

L01X E26 (Kabozantinib)



KAPSLER, harde 20 mg: Hver kapsel inneh.: Kabozantinib-(S)-malat tilsv. kabozantinib 20 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171), sort jernoksid (E 172).


KAPSLER, harde i startpakning 20 mg og 80 mg: Hver kapsel inneh.: Kabozantinib-(S)-malat tilsv. kabozantinib 20 mg, resp. 80 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: 20 mg: Titandioksid (E 171), sort jernoksid (E 172). 80 mg: Titandioksid (E 171), sort og rødt jernoksid (E 172).


Indikasjoner

Behandling av voksne med progressiv inoperabel lokalavansert eller metastatisk medullær thyreoideakarsinom. Ved ukjent eller negativ RET‑mutasjonsstatus («rearranged during transfection»), bør muligheten for mindre nytte tas i betraktning før avgjørelsen om individuell behandling tas.

Dosering

Behandling bør startes opp av lege med erfaring med bruk av kreftlegemidler.
Voksne: Anbefalt dose er 140 mg 1 gang daglig (1 oransje kapsel à 80 mg og 3 grå kapsler à 20 mg). Behandlingen bør fortsette inntil pasienten ikke lenger har klinisk effekt av behandlingen eller til uakseptabel toksisitet. De fleste pasienter forventes å trenge én eller flere dosejusteringer (reduksjon og/eller avbrudd), pga. toksisitet. Pasienten bør derfor overvåkes nøye de første 8 behandlingsukene. Ved mistenkte bivirkninger kan midlertidig behandlingsavbrudd og/eller dosereduksjon være påkrevet. Ved dosereduksjon anbefales først reduksjon til 100 mg/dag (1 oransje kapsel à 80 mg og 1 grå kapsel à 20 mg), og deretter til 60 mg/dag (3 grå kapsler à 20 mg). Doseringsavbrudd er anbefalt for håndtering av CTCAE-toksisitet grad ≥3 eller uakseptabel grad 2-toksisitet. Dosereduksjon anbefales ved bivirkninger som, hvis vedvarende, kan bli alvorlige eller uakseptable. Ettersom de fleste bivirkninger kan oppstå raskt, bør pasienten evalueres de første 8 behandlingsukene. Bivirkninger som generelt oppstår tidlig inkluderer hypokalsemi, hypokalemi, trombocytopeni, hypertensjon, hånd-fot-syndrom (PPES) og gastrointestinale (GI) bivirkninger (abdominalsmerter, smerter i munnen, inflammasjon i slimhinner, forstoppelse, diaré, oppkast). Enkelte alvorlige bivirkninger (f.eks. gastrointestinal fistel) kan avhenge av den kumulative dosen, og kan oppstå senere i behandlingsforløpet.
Glemt dose: Ved glemt dose, bør ikke denne tas dersom det er <12 timer til neste dose. Neste dose tas til vanlig tid.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Anbefalt dose ved lett eller moderat nedsatt leverfunksjon er 60 mg 1 gang daglig. Nøye sikkerhetsovervåkning anbefales, da dosejustering/avbrudd kan være påkrevd. Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon, da sikkerhet og effekt ikke er fastslått. Nedsatt nyrefunksjon: Forsiktighet utvises ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, da sikkerhet og effekt ikke er fastslått. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen tilgjengelige data. Eldre ≥65 år: Ingen spesifikk dosejustering er anbefalt. Økt forekomst av alvorlige bivirkninger er sett hos eldre ≥75 år. Etnisitet: Lite erfaring hos pasienter som ikke er hvite. Nedsatt hjertefunksjon: Begrensede data. Spesifikke doseringsanbefalinger kan ikke gis.
Administrering: Skal ikke tas med mat; det bør ikke spises noe minst 2 timer før og 1 time etter inntak. Skal svelges hele med vann. Skal ikke åpnes.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Perforeringer, fistler og intraabdominale abscesser: Alvorlige gastrointestinale perforeringer og fistler, inkl. fatale, og intraabdominale abscesser er sett. Ved nylig strålebehandling, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, peritonitt eller divertikulitt), svulstinfiltrasjon av luftrøret, bronkiene eller spiserøret, komplikasjoner fra tidligere gastrointestinal kirurgi (spesielt assosiert med forsinket eller ufullstendig helbredelse), eller ved komplikasjoner fra tidligere strålebehandling mot thoraxhulen (inkl. mediastinum), bør pasienten vurderes nøye før behandlingsstart, og senere overvåkes nøye for symptomer på perforeringer og fistler. Ved mukosittutbrudd etter behandlingsstart bør ikke-gastrointestinale fistler utelukkes, hvis hensiktsmessig. Kabozantinib bør seponeres ved gastrointestinal perforasjon eller gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel. Tromboemboliske hendelser: Venøs og arteriell tromboembolisme (inkl. fatal) er sett. Brukes med forsiktighet ved risiko for, eller tidligere tromboembolisme. Kabozantinib bør seponeres ved utvikling av akutt myokardinfarkt eller klinisk signifikante arterielle tromboemboliske komplikasjoner. Blødning: Alvorlige blødninger (inkl. fatale) er sett. Ved tegn på svulstinvolvering av luftrøret eller bronkiene, eller ved hemoptyse før behandlingsstart, bør pasienten vurderes nøye før behandlingsstart. Bør ikke gis ved alvorlig blødning eller nylig hemoptyse. Aneurismer og arteriedisseksjoner: VEGF-hemmere kan fremme dannelsen av aneurismer og/eller arteriedisseksjoner hos pasienter med eller uten hypertensjon. Før oppstart bør risikoen vurderes nøye hos pasienter med risikofaktorer som hypertensjon eller aneurisme i anamnesen. Gastrointestinale bivirkninger: Diaré, kvalme/oppkast, nedsatt appetitt og stomatitt/smerter i munnen er vanlige bivirkninger. Rask behandling, inkl. støttebehandling med antiemetika, antidiarroika eller antacida, bør innføres for å hindre dehydrering, elektrolyttubalanse og vekttap. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller permanent seponering bør vurderes ved vedvarende eller gjentatte signifikante GI-bivirkninger. Sårkomplikasjoner: Er sett. Behandlingen bør om mulig stoppes minst 28 dager før planlagt kirurgi. Beslutning om å gjenoppta behandlingen etter kirurgi bør baseres på vurdering av tilstrekkelig sårtilheling. Bør seponeres ved sårtilhelingskomplikasjoner som krever medisinsk intervensjon. Hypertensjon: Er sett. Pasienten overvåkes for hypertensjon, og behandles etter behov med standard antihypertensiver. Ved vedvarende hypertensjon til tross for antihypertensiv behandling, bør kabozantinibdosen reduseres. Kabozantinib bør seponeres hvis hypertensjonen er alvorlig og vedvarende, til tross for antihypertensiv behandling og reduksjon i kabozantinibdosen. Ved hypertensiv krise bør kabozantinib seponeres. Kjeveosteonekrose (ONJ): Er sett. Munnundersøkelse bør utføres før og med jevne mellomrom under behandling. Råd om munnhygiene bør gis. Behandlingen bør om mulig stoppes minst 28 dager før planlagt dentalkirurgi/invasiv tannbehandling. Forsiktighet utvises ved bruk av legemidler forbundet med ONJ, f.eks. bisfosfonater. Kabozantinib seponeres ved ONJ. Hånd-fot-syndrom (PPES): Er sett. Ved alvorlig PPES bør det vurderes å avbryte kabozantinibbehandlingen. Kabozantinib kan gjenopptas med lavere dose når PPES er gått tilbake til grad 1. Proteinuri: Er sett. Urinprotein bør måles regelmessig under behandling. Kabozantinib bør seponeres ved utvikling av nefrotisk syndrom. Posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES): Er sett. Behandlingen bør seponeres ved PRES. Forlenget QT-intervall: Brukes med forsiktighet ved tidligere forlenget QT-intervall, ved bruk av antiarytmika eller ved relevant eksisterende hjertesykdom, bradykardi eller elektrolyttforstyrrelser. Regelmessig overvåking med EKG og elektrolyttmåling (serumkalsium, kalium og magnesium) bør vurderes. Protonpumpehemmere: Effekten av protonpumpehemmere på gastrointestinal absorpsjon av kabozantinib er ikke fastslått. Kabozantinib viser pH-avhengig oppløselighet, og samtidig administrering av protonpumpehemmere kan redusere eksponering for kabozantinib. Samtidig bruk med denne terapeutiske klassen anbefales derfor ikke. Bilkjøring og bruk av maskiner: Kabozantinib har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Bivirkninger som tretthet og svakhet er forbundet med kabozantinib, og forsiktighet bør utvises ved bilkjøring og bruk av maskiner.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Effekt av andre legemidler på kabozantinib: CYP3A4-hemmere og -induktorer: Administrering av den kraftige CYP3A4-hemmeren ketokonazol (400 mg daglig i 27 dager) til friske, reduserte kabozantinibclearance med 29% og økte plasmaeksponeringen (AUC) etter en enkeltdose kabozantinib med 38%. Forsiktighet utvises ved samtidig administrering av kraftige CYP3A4-hemmere (f.eks. ritonavir, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, grapefruktjuice). Alternativt legemiddel med intet eller minimalt potensiale for å indusere eller hemme CYP3A4 bør vurderes. Administrering av den kraftige CYP3A4-induktoren rifampicin (600 mg daglig i 31 dager) til friske, økte kabozantinibclearance 4,3 ganger, og reduserte plasmaeksponeringen (AUC) etter en enkeltdose kabozantinib med 77%. Kronisk samtidig administrering av kraftige CYP3A4-induktorer (f.eks. deksametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller naturlegemidler som inneholder johannesurt (prikkperikum)) bør derfor unngås. MRP2-hemmere: Kabozantinib er et substrat for MRP2 in vitro. Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av MRP2-hemmere (f.eks. ciklosporin, efavirenz, emtricitabin), da det kan gi økt plasmakonsentrasjon av kabozantinib. Midler som øker utskillelse av gallesyre: Midler som øker utskillelse av gallesyre, slik som kolestyramin og kolesevelam, kan påvirke absorpsjon (eller reabsorpsjon) av kabozantin, og potensielt gi redusert eksponering. Klinisk betydning er ukjent. Effekt av kabozantinib på andre legemidler: Effekten av kabozantinib på farmakokinetikken til prevensjonshormoner er ikke undersøkt. Uendret svangerskapsforebyggende effekt kan ikke garanteres. Kabozantinib har høy plasmaproteinbindingsgrad, og interaksjon med warfarin pga. fortrengning fra plasmaproteiner er mulig. INR-verdi bør derfor overvåkes. P-gp-substrater: Kabozantinib kan ha potensial til å øke plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte P‑gp-substrater. Pasienten bør advares mot å ta et P‑gp-substrat (f.eks. feksofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatraneteksilat, digoksin, kolkisin, maraviroc, posakonazol, ranolazin, saksagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) under behandlingen.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Kvinner i fertil alder må rådes til å unngå graviditet under behandling. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter som tar kabozantinib må også unngå graviditet. Mannlige og kvinnelige pasienter og deres partnere må bruke sikker prevensjon under og i minst 4 måneder etter behandling. Da oral prevensjon muligens ikke kan anses som sikkert, bør den brukes sammen med en annen metode, f.eks. en barrieremetode. Det finnes ingen studier på bruk hos gravide. Dyrestudier har vist embryoføtale og teratogene effekter. Potensiell human risiko er ukjent. Skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke klinisk tilstand nødvendiggjør behandling.
Amming: Det er ukjent om kabozantinib og/eller metabolitter utskilles i morsmelk. Pga. potensiell risiko for spedbarnet skal mødre slutte å amme under og i minst 4 måneder etter endt behandling.
Fertilitet: Ingen data. Basert på prekliniske sikkerhetsfunn, kan mannlig og kvinnelig fertilitet reduseres. Både menn og kvinner bør anbefales å søke råd og vurdere oppbevaring av eggceller/sæd før behandling.

 

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Endokrine
VanligeHypotyreoidisme
Gastrointestinale
Svært vanligeDiaré, dysfagi, dyspepsi, forstoppelse, glossodyni, kvalme, magesmerte, oppkast, stomatitt
VanligeAnal fissur, anal inflammasjon, gastrointestinal blødning, gastrointestinal fistel, gastrointestinal perforasjon, hemoroider, keilitt, pankreatitt
Mindre vanligeØsofagitt
Generelle
Svært vanligeAsteni, fatigue, mukositt
VanligeAnsiktsødem, frysninger, svekket sårtilheling
Mindre vanligeAnsiktssmerte, cyste, lokalisert ødem
Hjerte
VanligeAtrieflimmer
Mindre vanligeAngina pectoris, supraventrikulær takykardi
Ukjent frekvensHjerteinfarkt
Hud
Svært vanligeAlopesi, endret hårfarge, erytem, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, tørr hud, utslett
VanligeAkne, blemmer, hudeksfoliasjon, hyperkeratose, hypopigmentering av hud, unormal hårvekst
Mindre vanligeHudsår, telangiektasi
Infeksiøse
VanligeAbscess (inkl. visceral, hud, tann), follikulitt, pneumoni, soppinfeksjon (inkl. hud, oral, genital)
Mindre vanligeAspergillom
Kar
Svært vanligeHypertensjon
VanligeArterietrombose, dyp venetrombose, hypotensjon, pallor, perifer kulde, venetrombose
Ukjent frekvensAneurisme, arteriedisseksjon
Kjønnsorganer/bryst
Mindre vanligeAmenoré, vaginalblødning
Lever/galle
VanligeGallestein
Luftveier
Svært vanligeDysfoni, orofaryngeal smerte
VanligeAspirasjonspneumoni, ikke-gastrointestinal fistel (inkl. trakeal, pneumomediastinum, trakeoøsofageal), luftveisblødning (inkl. pulmonal, bronkial, trakeal), lungeembolisme
Mindre vanligeAtelektase, faryngealt ødem, pneumoni
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanligeArtralgi, muskelkramper, smerte i ekstremitet
VanligeKjeveosteonekrose, muskel-skjelettsmerte i bryst
Mindre vanligeRabdomyolyse
Nevrologiske
Svært vanligeDysgeusi, hodepine, svimmelhet
VanligeAgeusi, cerebrovaskulær hendelse, parestesi, perifer nevropati, tremor
Mindre vanligeAtaksi, bevissthetstap, hepatisk encefalopati, oppmerksomhetsforstyrrelse, posterior reversibelt encefalopatisyndrom, taleforstyrrelse
Nyre/urinveier
VanligeDysuri, hematuri, proteinuri
Mindre vanligeAkutt nyresvikt
Psykiske
VanligeAngst, depresjon, forvirring
Mindre vanligeDelirium, unormale drømmer
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeHypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, redusert appetitt
VanligeDehydrering, hyperbilirubinemi, hypoalbuminemi, hypofosfatemi
Undersøkelser
Svært vanligeRedusert vekt, trombocytopeni, økt blod-LDH, økt blod-TSH, økt serum-ALAT, ‑ASAT og ‑ALP
VanligeLymfopeni, nøytropeni, økt CK i blod
Mindre vanligeForkortet APTT, økt blodplatetall, økt eosinofiltall
Øre
VanligeTinnitus, øresmerte
Mindre vanligeHypakusi
Øye
VanligeTåkesyn
Mindre vanligeKatarakt, konjunktivitt
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
GastrointestinaleDiaré, dysfagi, dyspepsi, forstoppelse, glossodyni, kvalme, magesmerte, oppkast, stomatitt
GenerelleAsteni, fatigue, mukositt
HudAlopesi, endret hårfarge, erytem, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, tørr hud, utslett
KarHypertensjon
LuftveierDysfoni, orofaryngeal smerte
Muskel-skjelettsystemetArtralgi, muskelkramper, smerte i ekstremitet
NevrologiskeDysgeusi, hodepine, svimmelhet
Stoffskifte/ernæringHypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, redusert appetitt
UndersøkelserRedusert vekt, trombocytopeni, økt blod-LDH, økt blod-TSH, økt serum-ALAT, ‑ASAT og ‑ALP
Vanlige
EndokrineHypotyreoidisme
GastrointestinaleAnal fissur, anal inflammasjon, gastrointestinal blødning, gastrointestinal fistel, gastrointestinal perforasjon, hemoroider, keilitt, pankreatitt
GenerelleAnsiktsødem, frysninger, svekket sårtilheling
HjerteAtrieflimmer
HudAkne, blemmer, hudeksfoliasjon, hyperkeratose, hypopigmentering av hud, unormal hårvekst
InfeksiøseAbscess (inkl. visceral, hud, tann), follikulitt, pneumoni, soppinfeksjon (inkl. hud, oral, genital)
KarArterietrombose, dyp venetrombose, hypotensjon, pallor, perifer kulde, venetrombose
Lever/galleGallestein
LuftveierAspirasjonspneumoni, ikke-gastrointestinal fistel (inkl. trakeal, pneumomediastinum, trakeoøsofageal), luftveisblødning (inkl. pulmonal, bronkial, trakeal), lungeembolisme
Muskel-skjelettsystemetKjeveosteonekrose, muskel-skjelettsmerte i bryst
NevrologiskeAgeusi, cerebrovaskulær hendelse, parestesi, perifer nevropati, tremor
Nyre/urinveierDysuri, hematuri, proteinuri
PsykiskeAngst, depresjon, forvirring
Stoffskifte/ernæringDehydrering, hyperbilirubinemi, hypoalbuminemi, hypofosfatemi
UndersøkelserLymfopeni, nøytropeni, økt CK i blod
ØreTinnitus, øresmerte
ØyeTåkesyn
Mindre vanlige
GastrointestinaleØsofagitt
GenerelleAnsiktssmerte, cyste, lokalisert ødem
HjerteAngina pectoris, supraventrikulær takykardi
HudHudsår, telangiektasi
InfeksiøseAspergillom
Kjønnsorganer/brystAmenoré, vaginalblødning
LuftveierAtelektase, faryngealt ødem, pneumoni
Muskel-skjelettsystemetRabdomyolyse
NevrologiskeAtaksi, bevissthetstap, hepatisk encefalopati, oppmerksomhetsforstyrrelse, posterior reversibelt encefalopatisyndrom, taleforstyrrelse
Nyre/urinveierAkutt nyresvikt
PsykiskeDelirium, unormale drømmer
UndersøkelserForkortet APTT, økt blodplatetall, økt eosinofiltall
ØreHypakusi
ØyeKatarakt, konjunktivitt
Ukjent frekvens
HjerteHjerteinfarkt
KarAneurisme, arteriedisseksjon

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Ingen spesifikk behandling, og mulige symptomer er ikke fastslått.
Behandling: Ved mistenkt overdose skal kabozantinib seponeres og støttebehandling igangsettes. Metabolske kliniske laboratorieparametre bør måles minst ukentlig eller som ansett klinisk hensiktsmessig for å vurdere ev. endrede tendenser. Bivirkninger forbundet med overdosering skal behandles symptomatisk.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Kabozantinib hemmer flere reseptortyrosinkinaser (RTK) involvert i tumorvekst og angiogenese, patologisk benremodellering og metastatisk progresjon av kreft. Kabozantinib hemmer reseptorene MET (hepatocyttvekstfaktor-reseptorprotein) og VEGF (vaskulær endotelial vekstfaktor). I tillegg hemmer kabozantinib andre tyrosinkinaser, inkl. RET, reseptoren GAS6 (AXL), stamcellefaktorreseptoren (KIT) og FMS-lignende tyrosinkinase-3 (FLT3).
Absorpsjon: Tmax: 2-5 timer. Fettrik mat økte Cmax- og AUC-verdiene moderat (hhv. 41% og 57%) hos friske. Ingen informasjon om effekten av mat inntatt 1 time etter administrering. Bioekvivalens mellom kapsel- og tablettformuleringer er ikke påvist.
Proteinbinding: Kabozantinib er sterkt proteinbundet in vitro (≥99,7%).
Fordeling: Vd ca. 349 liter (SE: ±2,73%).
Halveringstid: Ca. 120 timer. Gjennomsnittlig clearance (Cl/F) ved stabiltilstand hos kreftpasienter er anslått til 4,4 liter/time.
Metabolisme: Hovedsakelig via CYP3A4, men også via CYP2C9. 4 metabolitter er funnet i plasma.
Utskillelse: Via feces og urin.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Cometriq, KAPSLER, harde:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
20 mg84 stk. (blister)
479388
H-resept
-
58240,00C

Cometriq, KAPSLER, harde i startpakning:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
20 mg og 80 mg28 stk. à 20 mg + 28 stk. à 80 mg (blister)
048254
H-resept
-
58240,00C
84 stk. à 20 mg + 28 stk. à 80 mg (blister)
460041
H-resept
-
58240,00C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 18.06.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

30.04.2020