KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 6 mg/ml: 1 ml inneh.: Busulfan 6 mg, dimetylacetamid, makrogol 400.
Indikasjoner
Busilvex fulgt av syklofosfamid (BuCy2) er indisert som forberedende behandling før konvensjonell transplantasjon av hematopoetiske stamceller (HPCT) hos voksne pasienter når kombinasjonen anses som det beste tilgjengelige alternativet. Fludarabin fulgt av Busilvex (FB) er indisert som forberedende behandling før transplantasjon av hematopoetiske stamceller (HPCT) hos voksne pasienter som er kandidater for et RIC-regime (kondisjonering med redusert intensitet). Busilvex fulgt av syklofosfamid (BuCy4) eller melfalan (BuMel) er indisert som forberedende behandling før konvensjonell transplantasjon av hematopoetiske stamceller hos barn/ungdom.Dosering
Pasienten bør premedisineres med krampeløsende middel for å forebygge krampeanfall. Det anbefales å gi krampeløsende midler 12 timer før Busilvex til 24 timer etter den siste dosen Busilvex. Antiemetika bør administreres før første dose av Busilvex og gis i et fast regime i samsvar med lokal praksis under hele administreringen.I kombinasjon med syklofosfamid eller melfalan: Voksne: Anbefalt dose er busulfan 0,8 mg/kg som 2 timers infusjon hver 6. time i 4 påfølgende dager, totalt 16 doser, etterfulgt av syklofosfamid 60 mg/kg/dag i 2 dager og hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HPCT). Syklofosfamidbehandlingen bør ikke innledes før minst 24 timer etter den 16. dosen av Busilvex. Barn og ungdom (0-17 år): Anbefalt dose er som følger:
Faktisk kroppsvekt (kg) | Busilvex-dose (mg/kg) |
<9 | 1 |
9-<16 | 1,2 |
16-23 | 1,1 |
>23-34 | 0,95 |
>34 | 0,8 |
I kombinasjon med fludarabin (FB): Voksne: Anbefalt dose er fludarabin som en enkelt 1 times infusjon daglig i en dose på 30 mg/m2 i 5 påfølgende dager, eller 40 mg/m2 i 4 påfølgende dager. Busilvex administrert i en dose på 3,2 mg/kg som en enkelt 3 timers infusjon daglig umiddelbart etter fludarabin, i 2 eller 3 påfølgende dager. Barn og ungdom (0-17 år): Sikkerhet og effekt er ikke fastslått.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Forsiktighet anbefales spesielt ved alvorlig
nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Forsiktighet anbefales. Eldre: Samme dose for eldre som for voksne. Overvektige voksne: Dosering basert på justert ideell kroppsvekt
bør overveies. Overvektige barn: Anbefales ikke til overvektige barn og ungdom
med kroppsmasseindeks >30 kg/m2.
Tilberedning/Håndtering: Preparatet må fortynnes før bruk med natriumklorid
9 mg/ml oppløsning til injeksjon, eller glukoseoppløsning til injeksjon
5%. Mengden fortynningsmiddel må være 10 ganger volumet av preparatet
for å sikre en endelig konsentrasjon av busulfan på ca. 0,5 mg/ml.
Tilsett alltid preparatet til fortynningsmidlet, ikke omvendt. Se
pakningsvedlegg eller SPC for ytterligere informasjon vedrørende fortynning.
Fortynnet oppløsning er klar og fargeløs. Skal ikke gis samtidig med
annen i.v. oppløsning. Sprøyter av polykarbonat skal ikke brukes sammen
med preparatet.
Administrering: Bør gis under veiledning av lege med erfaring
i forberedende behandling før hematopoetisk stamcelletransplantasjon.
Fortynnet preparat administreres som i.v. infusjon før hematopoetisk
stamcelletransplantasjon (HPCT). Bør ikke gis som hurtig i.v. bolus
eller perifer injeksjon.
Forsiktighetsregler
Busulfan utskilles i moderat grad i urin og forsiktighet anbefales ved nedsatt nyrefunksjon. Forsiktighet anbefales ved nedsatt leverfunksjon. Leverprøver bør kontrolleres regelmessig. Hos barn <9 kg bør terapeutisk legemiddelmonitorering vurderes i hvert enkelt tilfelle, spesielt hos svært små barn og premature barn (se Egenskaper). Det foreligger begrenset klinisk erfaring fra bruk av busulfan hos barn med fanconianemi. Bør derfor brukes med forsiktighet hos denne gruppen pasienter. Konsekvensen av behandling er uttalt benmargssuppresjon. Full blodtelling, inkl. differensialtelling av hvite blodceller, og telling av plater bør utføres hyppig under behandling og frem til bedring oppnås. Profylaktisk bruk av antiinfektiva (antibakterielle, mykotiske, virale) bør overveies under den nøytropene perioden. Støttende behandling med plater og røde blodceller, så vel som bruk av vekstfaktorer som G-CSF, brukes når det er medisinsk indisert. Hepatisk veneokklusiv sykdom er en betydelig komplikasjon. Hjertefunksjon bør kontrolleres regelmessig. Forekomst av akutt respiratorisk distress-syndrom forbundet med interstitiell lungefibrose er rapportert. Krampeanfall er rapportert ved høydosebehandling med busulfan. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter som hatt krampeanfall. Disse pasientene bør få krampeløsende profylakse. I studier med voksne og barn er data for Busilvex fremkommet ved samtidig administrering av enten fenytoin eller benzodiazepiner som krampeprofylakse. Busulfan kan nedsette fertilitet, menn rådes derfor til ikke å bli fedre under og i opptil 6 måneder etter behandling, og til å søke råd for kryokonservering av sæd før behandling. Ovariesuppresjon og amenoré forekommer ofte hos premenopausale kvinner. Den økte risikoen for sekundær malignitet bør forklares for pasienten. Trombotisk mikroangiopati (inkl. fatal) etter hematopoetisk celletransplantasjon (HCT), er rapportert etter forberedende høydosebehandlinger der busulfan ble administrert i kombinasjon med en annen forberedende behandling.Interaksjoner
Graviditet, amming og fertilitet
Graviditet: Kontraindisert ved graviditet. Kvinner i fertil
alder må bruke effektiv prevensjon under og opptil 6 måneder etter
behandling.
Amming: Ukjent om busulfan eller DMA blir utskilt i
morsmelk. Pga. muligheten for tumorgenisitet, bør amming avbrytes
ved behandling med busulfan.
Fertilitet: Busulfan kan svekke mannens eller kvinnens
fertilitet. Det anbefales ikke å bli gravid under behandling og opptil
6 måneder etter behandling. Se Forsiktighetsregler.
Bivirkninger
I kombinasjon med cyklofosfamid eller melfalan: Alvorlig toksisitet som omfatter blod-, lever- og respirasjonssystemet er ansett som forventede konsekvenser av behandlingen. Disse inkl. infeksjon og transplantat-mot-vert-sykdom (GVHD). Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Nøytropeni, trombocytopeni, anemi, pancytopeni, febril nøytropeni. Gastrointestinale: Kvalme, stomatitt, oppkast, diaré, forstoppelse, dyspepsi, analt ubehag, abdominalsmerter, ascites. Hjerte/kar: Takykardi, hypertensjon, hypotensjon, vasodilatasjon, trombose. Hud: Utslett, kløe, alopesi. Immunsystemet: Allergisk reaksjon. Infeksiøse: Rhinitt, faryngitt. Lever/galle: Gulsott, hepatomegali. Luftveier: Dyspné, hoste, hikke, neseblødning. Muskel-skjelettsystemet: Ryggsmerter, muskelsmerter, leddsmerter. Nevrologiske: Hodepine, svimmelhet. Nyre/urinveier: Dysuri, oligouri. Psykiske: Angst, depresjon, søvnløshet. Stoffskifte/ernæring: Anoreksi, hyperglykemi, hypomagnesemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypofosfatemi. Undersøkelser: Forhøyede transaminaser, forhøyet bilirubin, forhøyet γ-GT, forhøyede alkaliske fosfataser, vektøkning, unormale pustelyder, forhøyet kreatinin. Øvrige: Feber, asteni, forkjølelse, smerter, ødem, generelt ødem, smerte eller betennelse på injeksjonsstedet, brystsmerter, mukositt. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Øsofagitt, ileus, blodoppkast. Hjerte/kar: Arytmi, atrieflimmer, kardiomegali, perikard effusjon, perikarditt. Hud: Erytem, pigmentlidelser, hudavskalling. Lever/galle: Veneokklusiv leversykdom. Luftveier: Hyperventilering, respirasjonssvikt, alveolblødninger, astma, atelektase, pleuraeffusjon. Nyre/urinveier: Hematuri, moderat nyreinsuffisiens. Psykiske: Forvirring. Stoffskifte/ernæring: Hyponatremi. Undersøkelser: BUN-økning, nedsatt ejeksjonsfraksjon. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Gastrointestinale: Gastrointestinal blødning. Hjerte/kar: Lårarterietrombose, ventrikulære ekstrasystoler, bradykardi, kapillært lekkasjesyndrom. Luftveier: Hypoksi. Nevrologiske: Encefalopati, cerebral blødning, krampeanfall. Psykiske: Delirium, nervøsitet, hallusinasjon, uro. Ukjent frekvens: Endokrine: Hypogonadisme. Gastrointestinale: Tann-hypoplasi. Kjønnsorganer/bryst: Prematur menopause, ovariesvikt. Luftveier: Interstitiell lungesykdom. Øye: Grå stær, fortynnet hornhinne, linsesykdommer. I kombinasjon med fludarabin (FB): Svært vanlige (≥1/10): Gastrointestinale: Kvalme, oppkast, diaré, stomatitt. Infeksiøse: Virusinfeksjon, CMV-reaktivering, EBV-reaktivering, bakterieinfeksjon. Lever/galle: Veneokklusiv leversykdom. Nyre/urinveier: Hemoragisk cystitt. Stoffskifte/ernæring: Hypoalbuminemi, elektrolyttforstyrrelser, hyperglykemi. Undersøkelser: Forhøyede transaminaser, forhøyet bilirubin, forhøyet alkalinfosfatase. Øvrige: Mukositt. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Hjerte/kar: Hypertensjon. Hud: Utslett. Infeksiøse: Invasiv soppinfeksjon, lungeinfeksjon. Luftveier: Lungeblødning. Nevrologiske: Hodepine, nevrologiske sykdommer. Nyre/urinveier: Nyresykdommer. Undersøkelser: Forhøyet kreatinin. Ukjent frekvens: Blod/lymfe: Febril nøytropeni. Gastrointestinale: Gastrointestinal blødning, tann-hypoplasi. Hjerte/kar: Atrieflimmer. Infeksiøse: Hjerneabscess, cellulitt, sepsis. Lever/galle: Ikterus, leversykdommer. Luftveier: Respirasjonssvikt. Nevrologiske: Cerebral blødning, encefalopati. Nyre/urinveier: Oliguri. Psykiske: Agitasjon, forvirringstilstand, hallusinasjoner. Stoffskifte/ernæring: Anoreksi. Undersøkelser: Forhøyet blodlaktatdehydrogenase, forhøyet blodnivå av urinsyre, forhøyet blodurea, forhøyet γ-GT, vektøkning. Øvrige: Asteni, ødem, smerte.Overdosering/Forgiftning
Egenskaper
Klassifisering: Bifunksjonelt alkyleringsmiddel.
Virkningsmekanisme: Potent cytotoksisk substans og bifunksjonelt
alkyleringsmiddel. I vandig medium gir frisetting av metansulfonatgruppene
karboniumioner som kan alkylere DNA, noe som antas å være en viktig
biologisk mekanisme for den cytotoksiske effekt.
Proteinbinding: Reversibel binding til plasmaproteiner er ca.
7%, mens irreversibel binding, primært til albumin, er ca. 32%.
Fordeling: Terminalt Vd er 0,62-0,85 liter/kg. Busulfankonsentrasjonen
i cerebrospinalvæsken er sammenlignbar med den i plasma.
Halveringstid: Voksne: Oralt busulfan: Total plasmaclearance
er 2,25-2,74 ml/minutt/kg. Terminal halveringstid er 2,8-3,9 timer.
Farmakokinetikk hos pediatrisk populasjon: Kontinuerlig variasjon
av clearance fra 2,49-3,92 ml/minutt/kg er konstatert hos barn fra
<6 måneder opptil 17-årsalder. Halveringstiden varierte fra 2,26-2,52
timer. Inter- og intra-pasientvariasjoner i plasmaeksponering var
lavere enn hhv. 20% og 10%. Ved anbefalt dose oppnådde 70-90% av barn
≥9 kg det terapeutiske vinduet (900-1500 µmol/liter×minutt). Det ble
imidlertid observert en høyere variabilitet hos barn <9 kg, der
60% av barna oppnådde det terapeutiske vinduet. For de resterende
40% var AUC jevnt fordelt enten under eller over ønskede grenseverdier.
Utskillelse: Ca. 30% av administrert dose utskilles i urin
i løpet av 48 timer, 1% uendret.
Pakninger, priser, refusjon og SPC
Busilvex, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:
Styrke | Pakning Varenr. | SPC1 | Refusjon2 Byttegruppe | Pris (kr)3 | R.gr.4 |
---|---|---|---|---|---|
6 mg/ml | 8 × 10 ml (hettegl.) 130309 | - Byttegruppe | 24622,40 | C |
Sist endret: 29.06.2017
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)
Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:
24.05.2017