Braftovi

Pierre Fabre


Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

L01X E46 (Enkorafenib)



KAPSLER, harde 50 mg og 75 mg: Hver kapsel inneh.: Enkorafenib 50 mg, resp. 75 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171), rødt, gult og svart jernoksid (E 172).


Indikasjoner

Melanom: I kombinasjon med binimetinib til behandling av voksne med inoperabelt eller metastaserende melanom med BRAF V600-mutasjon. Kolorektal kreft (CRC): I kombinasjon med cetuksimab til behandling av voksne med metastaserende kolorektal kreft (CRC) med BRAF V600E-mutasjon, som tidligere har fått systemisk behandling.

Dosering

Behandlingen bør igangsettes og overvåkes av kvalifisert lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler. Behandlingen bør pågå så lenge pasienten har klinisk nytte eller til uakseptabel toksisitet oppstår.
Melanom: Voksne inkl. eldre: Anbefalt enkorafenibdose er 450 mg (6 kapsler à 75 mg) 1 gang daglig, i kombinasjon med binimetinib.
Kolorektal kreft (CRC): Voksne inkl. eldre: Anbefalt enkorafenibdose er 300 mg (4 kapsler à 75 mg) 1 gang daglig, i kombinasjon med cetuksimab.
Dosejustering ved bivirkninger ved behandling av melanom: Ved bivirkninger kan det være nødvendig med dosereduksjon, midlertidig behandlingsavbrudd eller seponering av behandling. For informasjon om dosering og anbefalte dosejusteringer av binimetinib, se preparatomtalen for binimetinib.
Tabell 1: Anbefalte dosejusteringer for enkorafenib til behandling av melanom, i kombinasjon med binimetinib:

Dosenivå

Enkorafenibdose (ved bruk i kombinasjon med binimetinib)

Startdose

450 mg 1 gang daglig

1. dosereduksjon

300 mg 1 gang daglig

2. dosereduksjon

200 mg 1 gang daglig

Senere endringer

Begrensede data om dosereduksjon til 100 mg 1 gang daglig. Enkorafenib bør seponeres permanent dersom pasienten ikke tolererer 100 mg 1 gang daglig.

Bruk av enkorafenib 450 mg 1 gang daglig som monoterapi anbefales ikke. Dersom behandlingen med binimetinib avbrytes midlertidig, bør enkorafenibdosen reduseres til 300 mg 1 gang daglig i perioden med behandlingsavbrudd (se preparatomtalen for binimetinib), da enkorafenibdosen 450 mg ikke tolereres godt uten binimetinib. Dersom binimetinib seponeres permanent, bør også enkorafenib seponeres. Dersom enkorafenib avbrytes midlertidig (se tabell 3 og 4), bør også binimetinib avbrytes. Dersom enkorafenib seponeres permanent, bør også binimetinib seponeres (se preparatomtalen for binimetinib). Ved behandlingsrelatert toksisitet, bør doseringen av enkorafenib og binimetinib reduseres, midlertidig avbrytes eller seponeres. Følgende unntak gjelder kun når dosereduksjon er nødvendig for kun binimetinib (dvs. bivirkninger primært relatert til binimetinib) ved følgende toksisiteter: Retinal pigmentepitelavløsning (RPED), retinal veneokklusjon (RVO), interstitiell lungesykdom/lungebetennelse, hjertedysfunksjon, forhøyet CK og rabdomyolyse samt venøs tromboembolisme (VTE). Ved forekomst av én av disse toksisitetene, se preparatomtalen for binimetinib for veiledning om dosejustering.
Dosejustering ved bivirkninger ved behandling av kolorektal kreft (CRC): Ved bivirkninger kan det være nødvendig med dosereduksjon, midlertidig behandlingsavbrudd eller seponering av enkorafenibbehandling. Se preparatomtalen for cetuksimab for informasjon om dosering og anbefalte dosejusteringer av cetuksimab.
Tabell 2: Anbefalte dosejusteringer for enkorafenib til behandling av CRC, i kombinasjon med cetuksimab:

Dosenivå

Enkorafenibdose (ved bruk i kombinasjon med cetuksimab)

Startdose

300 mg 1 gang daglig

1. dosereduksjon

225 mg 1 gang daglig

2. dosereduksjon

150 mg 1 gang daglig

Dersom enkorafenib seponeres permanent, bør også cetuksimab seponeres. Dersom cetuksimab seponeres permanent, bør også enkorafenib seponeres.
Dosejustering for begge indikasjoner (melanom eller kolorektal kreft (CRC)): Nye primære kutane maligniteter: Ingen dosejustering av enkorafenib er nødvendig. Nye primære ikke-kutane maligniteter ved tilstedeværelse av RAS-mutasjoner: Permanent seponering av enkorafenib bør vurderes.
Tabell 3: Anbefalte dosejusteringer for enkorafenib, ved bruk i kombinasjon med binimetinib eller cetuksimab, for utvalgte bivirkninger:

Alvorlighetsgrad av bivirkning1

Enkorafenib

Hudreaksjoner:

 

Grad 2

Behandling bør fortsettes. Dersom utslettet forverres eller ikke bedres i løpet 2 uker, bør behandlingen avbrytes inntil grad ≤1, og deretter gjenopptas med samme dose.

Grad 3

Behandlingen bør avbrytes til bedring til grad ≤1, og deretter gjenopptas med samme dose dersom dette er første forekomst, eller gjenopptas med redusert dose ved tilbakevendende grad 3.

Grad 4

Bør seponeres permanent.

Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom (PPES):

Grad 2

Behandlingen bør fortsettes, og støttetiltak, f.eks. topikal behandling, bør iverksettes. Ved manglende bedring innen 2 uker til tross for støttebehandling, bør behandlingen avbrytes til bedring til grad ≤1, og deretter gjenopptas på samme eller redusert dosenivå.

Grad 3

Behandlingen bør avbrytes, og støttetiltak, f.eks. topikal behandling, bør iverksettes, og pasienten bør revurderes ukentlig. Behandlingen bør gjenopptas på samme dosenivå eller med redusert dose ved bedring til grad ≤1.

Uveitt inkl. iritt og iridosyklitt:

Grad 1-3

Dersom uveitt av grad 1/2 ikke responderer på spesifikk (f.eks. topikal) okulær behandling, eller ved uveitt av grad 3, bør behandlingen med enkorafenib avbrytes og det bør utføres ny oftalmologisk kontroll i løpet av 2 uker. Ved uveitt av grad 1, som bedres til grad 0, bør behandlingen gjenopptas med samme dose. Ved uveitt av grad 2/3, som bedres til grad ≤1, bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Ved manglende bedring bør det utføres ny oftalmologisk kontroll, og behandlingen bør seponeres permanent.

Grad 4

Bør seponeres permanent, og det bør følges opp med oftalmologisk kontroll.

QTC-forlengelse:

 

QTCF >500 msek og endring ≤60 msek fra baseline

Behandlingen bør avbrytes. Behandlingen bør gjenopptas med redusert dose når QTCF er ≤500 msek. Bør seponeres ved mer enn ett tilbakefall.

QTCF >500 msek og økning med >60 msek fra baseline

Bør seponeres permanent.

Unormale leververdier:

 

Grad 2
(ASAT/ALAT >3-5 × øvre normalgrense (ULN))

Behandlingen bør fortsettes. Ved manglende bedring innen 4 uker bør behandlingen avbrytes inntil bedring til grad ≤1 eller til baselinenivåer, og deretter gjenopptas med samme dose.

Første forekomst av grad 3
(ASAT/ALAT >5 × ULN og blodbilirubin >2 × ULN)

Behandlingen bør avbrytes i inntil 4 uker. Ved bedring til grad ≤1 eller til baselinenivåer bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

Første forekomst av grad 4
(ASAT/ALAT >20 × ULN)

Behandlingen bør avbrytes i inntil 4 uker (eller seponeres permanent). Ved bedring til grad ≤1 eller til baselinenivåer bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

Tilbakevendende grad 3
(ASAT/ALAT >5 × ULN og blodbilirubin >2 × ULN)

Permanent seponering bør vurderes.

Tilbakevendende grad 4
(ASAT/ALAT >20 × ULN)

Bør seponeres permanent.

1NCI CTCAE versjon 4.03.Tabell 4: Anbefalte dosejusteringer for enkorafenib, ved bruk i kombinasjon med binimetinib eller cetuksimab, for andre bivirkninger:

Alvorlighetsgrad av bivirkning

 

Enkorafenib

Tilbakevendende eller ikke-tolererbare bivirkninger av grad 2, eller første forekomst av bivirkninger av grad 3

 

Behandlingen bør avbrytes i inntil 4 uker. Ved bedring til grad ≤1 eller til baselinenivåer bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

Første forekomst av bivirkninger av grad 4

 

Behandlingen bør avbrytes i inntil 4 uker (eller seponeres permanent). Ved bedring til grad ≤1 eller til baselinenivåer bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

Tilbakevendende bivirkninger av grad 3

 

Permanent seponering bør vurderes.

Tilbakevendende bivirkninger av grad 4

 

Bør seponeres permanent.

Glemt dose/Oppkast: Glemt dose skal bare tas ved >12 timer til neste planlagte dose. Ved oppkast skal ekstra dose ikke tas, men neste dose tas som planlagt.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Nedsatt leverfunksjon kan gi økt eksponering for enkorafenib, ettersom enkorafenib hovedsakelig metaboliseres og elimineres via leveren, og forsiktighet bør utvises. Dosen reduseres til 300 mg 1 gang daglig ved lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A), og pasienten bør overvåkes nøyere mht. enkorafenibrelaterte toksisiteter, inkl. klinisk undersøkelse, leverfunksjonstester og EKG, som klinisk hensiktsmessig i løpet av behandlingen. Bruk anbefales ikke ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child Pugh B eller C), og ingen doseanbefalinger kan gis. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Ingen kliniske data om bruk ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Behov for dosejustering kan ikke fastslås, og forsiktighet bør utvises. Økt kreatinin er sett. Nyresvikt (inkl. akutt nyreskade og nedsatt nyrefunksjon) er sett, generelt assosiert med oppkast og dehydrering. Andre medvirkende faktorer inkluderer diabetes og hypertensjon. Blodkreatinin bør overvåkes som klinisk indisert, og forhøyet kreatinin håndteres ved dosejustering eller seponering (se tabell 4). Pasienten bør sørge for adekvat væskeinntak under behandlingen. Barn og ungdom: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen tilgjengelige data.
Administrering: Kan tas med eller uten mat. Samtidig administrering med grapefruktjuice bør unngås. Skal svelges hele med vann.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Enkorafenib skal gis i kombinasjon med binimetinib (til pasienter med inoperabelt eller metastaserende melanom med BRAF V600-mutasjon), eller i kombinasjon med cetuksimab (til pasienter med metastaserende kolorektal kreft (CRC) med BRAF V600E-mutasjon). For ytterligere informasjon om advarsler og forsiktighetsregler vedrørende binimetinib eller cetuksimab, se preparatomtalene for disse. BRAF-mutasjonstest: Før behandlingen igangsettes, må inoperabelt eller metastaserende melanom med BRAF V600-mutasjon eller metastaserende CRC med BRAF V600E-mutasjon, bekreftes med en validert test. Effekt og sikkerhet er kun fastslått ved melanomtumorer som uttrykker BRAF V600E- og V600K-mutasjoner eller kolorektale tumorer som uttrykker BRAF V600E-mutasjoner. Bør ikke brukes ved villtype BRAF malignt melanom eller villtype BRAF kolorektal kreft. Pasienter som har progrediert på en BRAF-hemmer: Begrensede data viser redusert effekt hos disse pasientene. Pasienter med hjernemetastaser: Begrensede data ved BRAF V600-mutasjonspositivt melanom som har metastasert til hjernen. Venstre ventrikkeldysfunksjon (LVD): Det anbefales at venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) vurderes ved ekkokardiogram eller MUGA-undersøkelse før behandlingstart, 1 måned etter, og deretter med ca. 3 måneders intervaller eller oftere som klinisk indisert, mens behandlingen pågår. Ved forekomst av LVD under behandlingen, se preparatomtalen for binimetinib. Sikkerheten er ikke fastslått ved baseline LVEF <50% eller under institusjonell LLN, og forsiktighet skal utvises ved bruk hos disse pasientene. Ved symptomatisk LVD, reduksjon i LVEF av grad 3-4 eller absolutt reduksjon av LVEF på ≥10% fra baseline, bør binimetinib og enkorafenib seponeres, og LVEF vurderes hver 2. uke inntil bedring. Blødning: Blødningsrisikoen kan øke ved samtidig bruk av antikoagulantia og platehemmere. Blødning grad ≥3 bør håndteres med doseavbrudd eller seponering (se tabell 4) som klinisk indisert. Okulære toksisiteter: Okulære toksisiteter inkl. uveitt, iritt og iridosyklitt kan forekomme. Retinal pigmentepitelavløsning (RPED) er sett. Pasienten bør kontrolleres for symptomer på nyoppståtte eller forverrede synsforstyrrelser ved hver konsultasjon. Ved symptomer som nedsatt sentralsyn, uklart syn eller synstap, anbefales umiddelbar øyeundersøkelse. Ved forekomst av uveitt (inkl. iritt og iridosyklitt) under behandlingen, se tabell 3. Dersom pasienten utvikler RPED eller retinal veneokklusjon (RVO) under behandlingen, se preparatomtalen for binimetinib. QT-forlengelse: Er sett ved bruk av BRAF-hemmere. QT-forlengende effekt av enkorafenib er ikke grundig studert. Generelt tyder resultater på at enkorafenib som monoterapi kan gi mild økning av hjertefrekvens. Resultater fra kombinasjonsstudier av enkorafenib og binimetinib, og en monoterapistudie av enkorafenib, tyder på at enkorafenib kan gi små økninger i korrigert QT-intervall (QTC). Det er utilstrekkelige data til å utelukke en klinisk signifikant eksponeringsavhengig QT-forlengelse. Pga. potensiell risiko for QT-forlengelse anbefales det å korrigere forstyrrelser i serumelektrolyttbalansen, inkl. magnesium og kalium, og kontrollere risikofaktorer for QT-forlengelse (f.eks. kongestiv hjertesvikt, bradyarytmi) før behandlingsstart og under behandlingen. Det anbefales å ta EKG før oppstart, 1 måned etter, og deretter med ca. 3 måneders intervaller eller oftere som klinisk indisert, mens behandlingen pågår. QTC-forlengelse kan håndteres med dosereduksjon, -avbrudd eller seponering, med korrigering av unormale elektrolyttnivåer og kontroll av risikofaktorer (se tabell 3). Kutane maligniteter: Kutane maligniteter som kutant plateepitelkarsinom (inkl. keratoakantom) og nye primære melanomer er sett. Pasienten bør gjennomgå dermatologiske undersøkelser før behandlingsstart, hver 2. måned under behandlingen samt i opptil 6 måneder etter seponering. Mistenkelige hudlesjoner håndteres ved dermatologisk kirurgi og dermatopatologisk vurdering. Pasienten bør anmodes om umiddelbart å informere lege ved utvikling av nye hudlesjoner. Enkorafenib bør fortsettes uten dosejusteringer. Ikke-kutane maligniteter: Økt risiko for maligniteter assosiert med aktivering av RAS via mutasjon eller andre mekanismer. Før behandlingsstart, under og ved slutten av behandlingen bør pasienten gjennomgå en hode- og halsundersøkelse, CT-undersøkelse av bryst/buk, anal- og bekkenundersøkelser (for kvinner) og fullstendig blodtelling, som klinisk indisert. Permanent seponering bør vurderes ved utvikling av RAS-mutasjonspositive ikke-kutane maligniteter. Nytte og risiko bør vurderes nøye før bruk ved tidligere eller nåværende kreft assosiert med RAS-mutasjoner. Unormale leververdier: Unormale leververdier bør overvåkes før behandlingsstart, minst 1 gang i måneden de 6 første månedene, deretter som klinisk indisert. Unormale leververdier bør håndteres med doseavbrudd, dosereduksjon eller seponering (se tabell 3). Nedsatt leverfunksjon: Se Dosering. Nedsatt nyrefunksjon: Se Dosering. Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning. Pasienten bør rådes til ikke å kjøre bil eller bruke maskiner ved synsforstyrrelser eller andre bivirkninger som kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Enkorafenib metaboliseres hovedsakelig av CYP3A4. Samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere bør unngås (pga. økt enkorafenibeksponering og potensiell økt toksisitet). Dersom samtidig bruk ikke kan unngås, bør pasienten overvåkes nøye. Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av moderate CYP3A4-hemmere, og pasienten bør overvåkes nøye. Samtidig bruk av en CYP3A4-induktor er ikke studert, men reduksjon av enkorafenibeksponering (og svekket effekt) er sannsynlig. Alternative legemidler med ingen eller minimal CYP3A-induksjon bør vurderes. Enkorafenib er både en hemmer og en induktor av CYP3A4. Samtidig bruk med CYP3A4-substrater kan gi økt toksisitet eller tap av effekt av disse legemidlene. Forsiktighet utvises ved samtidig bruk av CYP3A4-substrater. Enkorafenib er en UGT1A1-hemmer. Samtidig bruk av UGT1A1-substrater (f.eks. raltegravir, atorvastatin, dolutegravir) kan gi økt eksponering for disse, og forsiktighet bør utvises. Enkorafenib kan virke hemmende på en rekke transportører. Substrater for OAT1, OAT3, OCT2 (f.eks. furosemid, penicillin), substrater for OATP1B1, OATP1B3, OCT1 (f.eks atorvastatin, bosentan), substrater for BCRP (f.eks. metotreksat, rosuvastatin) eller substrater for P-gp (f.eks. posakonazol) kan få økt eksponering, og bør derfor gis med forsiktighet.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Ingen humane data. Kvinner som kan bli gravide må bruke sikker prevensjon under og i minst 1 måned etter avsluttet behandling. Enkorafenib kan redusere effekten av hormonelle prevensjonsmidler. Kvinnelige pasienter som bruker hormonell prevensjon anbefales derfor å bruke tilleggsprevensjon (barrieremetode, f.eks. kondom) under og i minst 1 måned etter avsluttet behandling. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet. Ikke anbefalt under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Dersom enkorafenib blir brukt under svangerskap, eller dersom pasienten blir gravid, skal hun informeres om potensiell fare for fosteret.
Amming: Ukjent om enkorafenib/metabolitter utskilles i morsmelk. Risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering.
Fertilitet: Ingen humane data. Basert på funn fra dyrestudier kan enkorafenib ha innvirkning på fertilitet hos menn. Ettersom klinisk relevans er ukjent, bør mannlige pasienter informeres om mulig risiko for svekket spermatogenese.

 

Bivirkninger

Enkorafenib 300 mg som monoterapi

OrganklasseBivirkning
Gastrointestinale
Svært vanligeForstoppelse, kvalme, oppkast
Mindre vanligePankreatitt
Generelle
Svært vanligeFatigue, feber
Hjerte
VanligeSupraventrikulær takykardi4
Hud
Svært vanligeAlopesi, erytem5, hyperkeratose, hyperpigmentering av hud, kløe, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, tørr hud, utslett
VanligeAkneiform dermatitt, fotosensitivitet, hudeksfoliasjon6
Immunsystemet
VanligeOverfølsomhet2
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanligeArtralgi, myalgi7, ryggsmerter, smerte i ekstremitet
VanligeArtritt
Nevrologiske
Svært vanligeDysgeusi, hodepine, perifer nevropati
VanligeFacialisparalyse3
Nyre/urinveier
VanligeNyresvikt
Psykiske
Svært vanligeInsomni
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeRedusert appetitt
Svulster/cyster
Svært vanligeHudpapillom, melanocyttnevus
VanligeKutant plateepitelkarsinom1, nytt primært melanom
Mindre vanligeBasalcellekarsinom
Undersøkelser
Svært vanligeØkt γ-GT
VanligeØkt kreatinin i blod, økt lipase, økte transaminaser
Mindre vanligeØkt amylase
Øye
Mindre vanligeUveitt

1Omfatter, men er ikke begrenset til, keratoakantom og plateepitelkarsinom.

2Omfatter, men er ikke begrenset til, angioødem, legemiddeloverfølsomhet, overfølsomhetsvaskulitt, urticaria og anafylaktisk reaksjon.

3Omfatter facialisnervesykdom og facialisparese.

4Omfatter, men er ikke begrenset til, ekstrasystoler og sinustakykardi.

5Omfatter generalisert erytem og plantarerytem.

6Omfatter eksfoliativ dermatitt og eksfoliativt utslett.

7Omfatter muskelutmattelse, muskelskade, muskelkramper, muskelsvakhet.

Enkorafenib 300 mg som monoterapi

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
GastrointestinaleForstoppelse, kvalme, oppkast
GenerelleFatigue, feber
HudAlopesi, erytem5, hyperkeratose, hyperpigmentering av hud, kløe, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, tørr hud, utslett
Muskel-skjelettsystemetArtralgi, myalgi7, ryggsmerter, smerte i ekstremitet
NevrologiskeDysgeusi, hodepine, perifer nevropati
PsykiskeInsomni
Stoffskifte/ernæringRedusert appetitt
Svulster/cysterHudpapillom, melanocyttnevus
UndersøkelserØkt γ-GT
Vanlige
HjerteSupraventrikulær takykardi4
HudAkneiform dermatitt, fotosensitivitet, hudeksfoliasjon6
ImmunsystemetOverfølsomhet2
Muskel-skjelettsystemetArtritt
NevrologiskeFacialisparalyse3
Nyre/urinveierNyresvikt
Svulster/cysterKutant plateepitelkarsinom1, nytt primært melanom
UndersøkelserØkt kreatinin i blod, økt lipase, økte transaminaser
Mindre vanlige
GastrointestinalePankreatitt
Svulster/cysterBasalcellekarsinom
UndersøkelserØkt amylase
ØyeUveitt

1Omfatter, men er ikke begrenset til, keratoakantom og plateepitelkarsinom.

2Omfatter, men er ikke begrenset til, angioødem, legemiddeloverfølsomhet, overfølsomhetsvaskulitt, urticaria og anafylaktisk reaksjon.

3Omfatter facialisnervesykdom og facialisparese.

4Omfatter, men er ikke begrenset til, ekstrasystoler og sinustakykardi.

5Omfatter generalisert erytem og plantarerytem.

6Omfatter eksfoliativ dermatitt og eksfoliativt utslett.

7Omfatter muskelutmattelse, muskelskade, muskelkramper, muskelsvakhet.

Enkorafenib 450 mg i kombinasjon med binimetinib

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeAnemi
Gastrointestinale
Svært vanligeAbdominalsmerte, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast
VanligeKolitt8
Mindre vanligePankreatitt
Generelle
Svært vanligeFatigue, feber, perifert ødem10
Hjerte
VanligeVenstre ventrikkeldysfunksjon5
Hud
Svært vanligeAlopesi, hyperkeratose, kløe, tørr hud, utslett
VanligeAkneiform dermatitt, erytem4, fotosensitivitet, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, pannikulitt
Immunsystemet
VanligeOverfølsomhet2
Kar
Svært vanligeBlødning6, hypertensjon
VanligeVenøs tromboembolisme7
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanligeArtralgi, muskellidelser/myalgi9, ryggsmerter, smerte i ekstremitet
Mindre vanligeRabdomyolyse
Nevrologiske
Svært vanligeHodepine, perifer nevropati, svimmelhet
VanligeDysgeusi
Mindre vanligeFacialisparalyse3
Nyre/urinveier
VanligeNyresvikt
Svulster/cyster
VanligeBasalcellekarsinom, hudpapillom, kutant plateepitelkarsinom1
Undersøkelser
Svært vanligeØkt CK, økt γ-GT, økte transaminaser
VanligeØkt ALP, økt amylase, økt kreatinin i blod, økt lipase
Øye
Svært vanligeRetinal pigmentepitelløsning, synssvekkelse
VanligeUveitt

1Omfatter, men er ikke begrenset til, keratoakantom og plateepitelkarsinom.

2Omfatter, men er ikke begrenset til, angioødem, legemiddeloverfølsomhet, overfølsomhetsvaskulitt, urticaria og anafylaktisk reaksjon.

3Omfatter facialisnervesykdom og facialisparese.

4Omfatter generalisert erytem og plantarerytem.

5Omfatter redusert ejeksjonsfraksjon, hjertesvikt og unormal ejeksjonsfraksjon.

6Omfatter blødning på forskjellige steder, inkl. hjerneblødning.

7Omfatter, men er ikke begrenset til, lungeembolisme, dyp venetrombose, embolisme, tromboflebitt, overflatisk tromboflebitt og trombose.

8Omfatter ulcerøs kolitt, enterokolitt og proktitt.

9Omfatter muskelsvakhet, muskelkramper, muskelskade, myopati, myositt.

10Omfatter, men er ikke begrenset til, væskeretensjon og lokalisert ødem.

Enkorafenib 450 mg i kombinasjon med binimetinib

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeAnemi
GastrointestinaleAbdominalsmerte, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast
GenerelleFatigue, feber, perifert ødem10
HudAlopesi, hyperkeratose, kløe, tørr hud, utslett
KarBlødning6, hypertensjon
Muskel-skjelettsystemetArtralgi, muskellidelser/myalgi9, ryggsmerter, smerte i ekstremitet
NevrologiskeHodepine, perifer nevropati, svimmelhet
UndersøkelserØkt CK, økt γ-GT, økte transaminaser
ØyeRetinal pigmentepitelløsning, synssvekkelse
Vanlige
GastrointestinaleKolitt8
HjerteVenstre ventrikkeldysfunksjon5
HudAkneiform dermatitt, erytem4, fotosensitivitet, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, pannikulitt
ImmunsystemetOverfølsomhet2
KarVenøs tromboembolisme7
NevrologiskeDysgeusi
Nyre/urinveierNyresvikt
Svulster/cysterBasalcellekarsinom, hudpapillom, kutant plateepitelkarsinom1
UndersøkelserØkt ALP, økt amylase, økt kreatinin i blod, økt lipase
ØyeUveitt
Mindre vanlige
GastrointestinalePankreatitt
Muskel-skjelettsystemetRabdomyolyse
NevrologiskeFacialisparalyse3

1Omfatter, men er ikke begrenset til, keratoakantom og plateepitelkarsinom.

2Omfatter, men er ikke begrenset til, angioødem, legemiddeloverfølsomhet, overfølsomhetsvaskulitt, urticaria og anafylaktisk reaksjon.

3Omfatter facialisnervesykdom og facialisparese.

4Omfatter generalisert erytem og plantarerytem.

5Omfatter redusert ejeksjonsfraksjon, hjertesvikt og unormal ejeksjonsfraksjon.

6Omfatter blødning på forskjellige steder, inkl. hjerneblødning.

7Omfatter, men er ikke begrenset til, lungeembolisme, dyp venetrombose, embolisme, tromboflebitt, overflatisk tromboflebitt og trombose.

8Omfatter ulcerøs kolitt, enterokolitt og proktitt.

9Omfatter muskelsvakhet, muskelkramper, muskelskade, myopati, myositt.

10Omfatter, men er ikke begrenset til, væskeretensjon og lokalisert ødem.

Enkorafenib 300 mg i kombinasjon med cetuksimab

OrganklasseBivirkning
Gastrointestinale
Svært vanligeAbdominalsmerte, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast
Mindre vanligePankreatitt
Generelle
Svært vanligeFatigue, feber
Hjerte
VanligeSupraventrikulær takykardi3
Hud
Svært vanligeAkneiform dermatitt, kløe, tørr hud, utslett
VanligeAlopesi, erytem4, hyperkeratose, hyperpigmentering av hud, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom
Mindre vanligeHudeksfoliasjon5
Immunsystemet
VanligeOverfølsomhet2
Kar
Svært vanligeBlødning6
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanligeArtralgi/smerter i muskler og skjelett, myopati/muskellidelser, ryggsmerter, smerte i ekstremitet
Nevrologiske
Svært vanligeHodepine, perifer nevropati
VanligeDysgeusi, svimmelhet
Nyre/urinveier
VanligeNyresvikt
Psykiske
Svært vanligeInsomni
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeRedusert appetitt
Svulster/cyster
Svært vanligeMelanocyttnevus
VanligeHudpapillom, kutant plateepitelkarsinom1, nytt primært melanom
Mindre vanligeBasalcellekarsinom
Undersøkelser
VanligeØkt kreatinin i blod, økte transaminaser
Mindre vanligeØkt amylase, økt lipase

1Omfatter, men er ikke begrenset til, keratoakantom og plateepitelkarsinom.

2Omfatter, men er ikke begrenset til, angioødem, legemiddeloverfølsomhet, overfølsomhetsvaskulitt, urticaria og anafylaktisk reaksjon.

3Omfatter, men er ikke begrenset til, ekstrasystoler og sinustakykardi.

4Omfatter generalisert erytem og plantarerytem.

5Omfatter eksfoliativ dermatitt og eksfoliativt utslett.

6Omfatter blødning på forskjellige steder, inkl. hjerneblødning.

Enkorafenib 300 mg i kombinasjon med cetuksimab

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
GastrointestinaleAbdominalsmerte, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast
GenerelleFatigue, feber
HudAkneiform dermatitt, kløe, tørr hud, utslett
KarBlødning6
Muskel-skjelettsystemetArtralgi/smerter i muskler og skjelett, myopati/muskellidelser, ryggsmerter, smerte i ekstremitet
NevrologiskeHodepine, perifer nevropati
PsykiskeInsomni
Stoffskifte/ernæringRedusert appetitt
Svulster/cysterMelanocyttnevus
Vanlige
HjerteSupraventrikulær takykardi3
HudAlopesi, erytem4, hyperkeratose, hyperpigmentering av hud, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom
ImmunsystemetOverfølsomhet2
NevrologiskeDysgeusi, svimmelhet
Nyre/urinveierNyresvikt
Svulster/cysterHudpapillom, kutant plateepitelkarsinom1, nytt primært melanom
UndersøkelserØkt kreatinin i blod, økte transaminaser
Mindre vanlige
GastrointestinalePankreatitt
HudHudeksfoliasjon5
Svulster/cysterBasalcellekarsinom
UndersøkelserØkt amylase, økt lipase

1Omfatter, men er ikke begrenset til, keratoakantom og plateepitelkarsinom.

2Omfatter, men er ikke begrenset til, angioødem, legemiddeloverfølsomhet, overfølsomhetsvaskulitt, urticaria og anafylaktisk reaksjon.

3Omfatter, men er ikke begrenset til, ekstrasystoler og sinustakykardi.

4Omfatter generalisert erytem og plantarerytem.

5Omfatter eksfoliativ dermatitt og eksfoliativt utslett.

6Omfatter blødning på forskjellige steder, inkl. hjerneblødning.

Se SPC for beskrivelse av utvalgte bivirkninger.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Ved enkorafenibdoser 600-800 mg 1 gang daglig ble nedsatt nyrefunksjon (hyperkreatinemi grad 3) sett hos 3 av 14 pasienter. Én pasient som tok enkorafenib 600 mg 2 ganger daglig i 1 dag ved en feil (total dose 1200 mg) fikk bivirkninger av grad 1 (kvalme, oppkast og tåkesyn), som gikk over av seg selv.
Behandling: Ingen spesifikk behandling. Behandlingen skal avbrytes, og nyrefunksjon samt bivirkninger monitoreres. Symptomatisk behandling og støttebehandling bør gis etter behov. Siden enkorafenib har moderat grad av binding til plasmaproteiner, er hemodialyse sannsynligvis ikke effektivt.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Potent og svært selektiv ATP-kompetitiv lavmolekylær RAF-kinasehemmer. IC50 av enkorafenib mot BRAF V600E, BRAF og CRAF-enzymer er hhv. 0,35, 0,47 og 0,30 nM. Dissosiasjons t1/2 for enkorafenib er >30 timer, noe som gir forlenget pERK-hemming. Enkorafenib undertrykker RAF/MEK/ERK-kaskaden i tumorceller som uttrykker flere mutasjonspositive former av BRAF-kinaser (V600E, D og K). Enkorafenib hemmer spesielt cellevekst i BRAF V600E, D og K-mutasjonspositivt melanom og BRAFV600E-mutasjonspositiv kolorektal kreft. Enkorafenib hemmer ikke RAF/MEK/ERK-signalisering i celler som uttrykker BRAF villtype. Kombinasjonen av enkorafenib og binimetinib forsinker utvikling av resistens i BRAF V600E-mutasjonspositive humane melanomxenografter. En av hovedmekanismene for resistens av BRAF-mutert kolorektal kreft mot RAF-hemmere er identifisert som reaktivering av EGFR med endret signaltransduksjon via BRAF. Kombinasjoner av en BRAF-hemmer, f.eks. enkorafenib, og virkestoffer som er rettet mot EGFR, f.eks. cetuksimab, har vist seg å forbedre antitumor-effekt i ikke-kliniske modeller.
Absorpsjon: Tmax: 1,5-2 timer. Etter 1 enkeltdose på 100 mg til friske ble minst 86% av enkorafenibdosen absorbert.
Proteinbinding: 86,1% in vitro.
Fordeling: Etter 1 enkeltdose på 100 mg til friske er gjennomsnittlig blod-til-plasma-konsentrasjonsratio 0,58 og gjennomsnittlig Vz/F 226 liter.
Halveringstid: Median t1/2: 6,32 timer (3,74-8,09 timer).
Metabolisme: Metabolisme er primær eliminasjonsvei (ca. 88%), hovedsakelig ved N-dealkylering. Andre viktige metabolske veier er hydroksylering, karbamathydrolyse, indirekte glukuronidering og dannelse av glukosekonjugater.
Utskillelse: Etter 1 enkeltdose på 100 mg til friske ble 47,2% gjenfunnet i feces og urin (1,8% uomdannet i urin). Gjennomsnittlig CL/F var 27,9 liter/time.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares ved høyst 30°C og i originalemballasjen for å beskyttes mot fuktighet.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Braftovi, KAPSLER, harde:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
50 mg28 stk. (blister)
408979
H-resept
-
9078,80C
75 mg42 stk. (blister)
421014
H-resept
-
17043,30C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 13.07.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

03.06.2020