BRUSETABLETTER: Hver brusetablett inneh.: Askorbinsyre 500 mg, tiamin (vitamin B₁) 15 mg, riboflavin (vitamin B₂) 15 mg, nikotinamid (vitamin B₃) 50 mg, pantotensyre (vitamin B₅) 23 mg, pyridoksinhydroklorid (vitamin B₆) 10 mg, cyanokobalamin (vitamin B₁₂) 0,01 mg, folsyre (vitamin B₉) 0,4 mg, biotin (vitamin B₈) 0,15 mg, kalsiumkarbonat tilsv. kalsium 100 mg, magnesiumsubkarbonat og magnesiumsulfatdihydrat tilsv. magnesium 100 mg, sinksitrattrihydrat tilsv. sink 10 mg, mannitol 276 mg, aspartam 25 mg, sukrose, hjelpestoffer. Fargestoff: Betakaroten (E 160a), rødbetfarge (E 162). Appelsinsmak.

Indikasjoner

Ved mangel og økt behov for vitamin C og B-vitaminer. Ved mangel og økt behov for sink.

Dosering

Voksne og ungdom: 1 brusetablett daglig. Anbefalt dagsdose skal ikke overskrides.
Barn <11 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått.

Administrering: Oppløses i et glass vann og drikkes. Inntak skal skje 4 timer før eller etter inntak av andre legemidler, med mindre annet er spesifisert. Se Interaksjoner for informasjon om inntak med mat.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Hyperkalsemi. Hyperkalsiuri. Hyperoksaluri. Nefrolitiasis/tidligere nefrolitiasis. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller nyresvikt (GFR <30 ml/minutt), inkl. personer som får dialyse.

Forsiktighetsregler

1 tablett inneholder høyeste anbefalte dagsdose for vitamin B₆ til profylaktisk behandling. Daglig bruk av en høyere dose (≥50 mg/dag) enn anbefalt over lengre tid kan gi symptomer på nevropati, som parestesi, hyperestesi, nummenhet, smerter, muskelsvakhet og muskelrykninger. Innholdet av kalsium og magnesium bidrar til anbefalt daglig inntak. Som eneste kalsium- og magnesiumkilde er imidlertid preparatet ikke tilstrekkelig for behandling av kalsium- eller magnesiummangel, eller for den terapeutiske funksjonen til disse mineralene utover deres funksjon som kofaktor for B-vitaminer. Er ikke beregnet til behandling av vitamin B₁₂-mangel forårsaket av atrofisk gastritt, sykdom i ileum eller pankreas, gastrointestinal malabsorpsjon av vitamin B₁₂ eller ved mangel på intrinsisk faktor. Bør ikke brukes ved sjeldne, arvelige problemer som fruktoseintoleranse, glukose-galaktosemalabsorpsjon eller sukrase-isomaltasemangel. Pasienter som allerede får vitamintilskudd, andre legemidler, som går på streng diett eller som er under medisinsk behandling skal rådføre seg med helsepersonell/lege før bruk. Spesielle pasientgrupper: Vitamin C-tilskudd >500 mg daglig skal brukes med forsiktighet og dosering >500 mg daglig skal unngås ved hemokromatose. Overdosering av vitamin C ved mangel på glukose-6-fosfatdehydrogenase er forbundet med hemolytisk anemi. Anbefales ikke ved fenylketonuri, pga. innholdet av aspartam. Inneholder natrium. Dette bør tas i betraktning hos personer som står på en kontrollert natriumdiett. Tablettene kan brukes av diabetikere.

Interaksjoner

For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se A11E B

Liste over interaksjoner (14 treff):

	Vitamin B6 A11D B - Vitamin B1 i kombinasjoner med vitamin B6 og/eller vitamin B12 A11E - Vitamin B-kompleks, inkl. kombinasjoner A11E A - Vitamin B-kompleks, usammensatte preparater A11E B - Vitamin B-kompleks med vitamin C A11E C - Vitamin B-kompleks med mineraler A11E D - Vitamin B-kompleks med anabole steroider A11E X - Vitamin B-kompleks med andre stoffer A11H A02 - Pyridoksin (Vit B6) Barbiturater og derivater N03A A Vis detaljer Situasjonskriterium Gjelder bare ved bruk av store doser pyridoksin (i størrelsesorden 50 mg eller mer per dag). Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av fenobarbital. Interaksjonsmekanisme Usikker mekanisme. Det er foreslått at pyridoksin øker metabolismen av barbiturater. Hvis dette skjer via enzyminduksjon, vil det ta mange dager før effekten manifesterer seg. Justering av doseringstidspunkt Pasienten bør følges opp med måling av fenobarbitalkonsentrasjonen i serum og dosen justeres ut fra dette. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Hansson O, Sillanpaa M. Pyridoxine and serum concentration of phenytoin and phenobarbitone. Lancet 1976; i: 256.
	Kalsium (perorale preparater) A02A C - Kalsiumforbindelser A02A C01 - Kalsiumkarbonat A02A C02 - Kalsiumsilikat A02A C10 - Kombinasjoner A11E B - Vitamin B-kompleks med vitamin C A12A A - Kalsium A12A A01 - Kalsiumfosfat A12A A02 - Kalsiumglubionat A12A A03 - Kalsiumglukonat A12A A04 - Kalsiumkarbonat A12A A05 - Kalsiumlaktat A12A A06 - Kalsiumlaktoglukonat A12A A07 - Kalsiumklorid A12A A08 - Kalsiumglyserylfosfat A12A A09 - Kalsiumsitratlysinkompleks A12A A10 - Kalsiumglukoheptonat A12A A11 - Kalsiumpangamat A12A A13 - Kalsiumsitrat A12A A20 - Kalsium, blanding av salter A12A A30 - Kalsiumlevulat A12A X - Kalsium, kombinasjoner med vitamin D og/eller andre stoffer M05B B01 - Etidronsyre og kalsium, sekvensielle V03A E04 - Kalsiumacetat og magnesiumkarbonat Bisfosfonater M05B A Vis detaljer Situasjonskriterium Gjelder bare ved inntak av perorale bisfosfonater, ikke ved intravenøs administrasjon. Klinisk konsekvens Nedsatt absorpsjon av perorale bisfosfonater. Interaksjonsmekanisme Kalsium binder bisfosfonater i tarmen. Justering av doseringstidspunkt Ifølge preparatomtalene for respektive bisfosfonater gjelder følgende: Samtlige bisfosfonater bør tas fastende på morgenen (i praksis medfører dette inntak mange timer etter forrige dose kalsium). Etter inntak av alendronat, risedronat eller ibandronat må det gå minst 30 minutter før inntak av kalsium. Etter inntak av klodronat må det gå minst 1 time før inntak av kalsium. Noen preparatomtaler/pakningsvedlegg for kalisumpreparater angir at kalsium må tas minst 1 time etter bisfosfonatet, andre angir at kalsium må tas minst 3 timer etter bisfosfonatet. Det gis dermed delvis motstridende informasjon i preparatomalene for bisfosfonatene og for kalsiumpreparatene. I praksis vil ofte det enkleste være å ta bisfosfonatet fastende på morgenen og kalsiumpreparatet på kvelden. Ved dosering av kalsium flere ganger daglig kan det tas midt på dagen og til kvelden. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Pakningsvedlegg Calcium-Sandoz SPC Bondronat SPC Bonefos SPC Calcigran Forte SPC Fosamax SPC Nycoplus Calcigran SPC Optinate
	Kalsium (perorale preparater) A02A C - Kalsiumforbindelser A02A C01 - Kalsiumkarbonat A02A C02 - Kalsiumsilikat A02A C10 - Kombinasjoner A11E B - Vitamin B-kompleks med vitamin C A12A A - Kalsium A12A A01 - Kalsiumfosfat A12A A02 - Kalsiumglubionat A12A A03 - Kalsiumglukonat A12A A04 - Kalsiumkarbonat A12A A05 - Kalsiumlaktat A12A A06 - Kalsiumlaktoglukonat A12A A07 - Kalsiumklorid A12A A08 - Kalsiumglyserylfosfat A12A A09 - Kalsiumsitratlysinkompleks A12A A10 - Kalsiumglukoheptonat A12A A11 - Kalsiumpangamat A12A A13 - Kalsiumsitrat A12A A20 - Kalsium, blanding av salter A12A A30 - Kalsiumlevulat A12A X - Kalsium, kombinasjoner med vitamin D og/eller andre stoffer M05B B01 - Etidronsyre og kalsium, sekvensielle V03A E04 - Kalsiumacetat og magnesiumkarbonat Dolutegravir J05A R13 - Lamivudin, abakavir og dolutegravir J05A R21 - Dolutegravir og rilpivirin J05A X12 - Dolutegravir Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av dolutegravir (30-40 %) Interaksjonsmekanisme Peroralt kalsium danner kompleksbindinger med dolutegravir i tarmen og reduserer dermed absorpsjonen av dolutegravir. Justering av doseringstidspunkt Peroralt kalsium bør tas minst 6 timer før eller 2 timer etter dolutegravir. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder SPC Tivicay
	Kalsium (perorale preparater) A02A C - Kalsiumforbindelser A02A C01 - Kalsiumkarbonat A02A C02 - Kalsiumsilikat A02A C10 - Kombinasjoner A11E B - Vitamin B-kompleks med vitamin C A12A A - Kalsium A12A A01 - Kalsiumfosfat A12A A02 - Kalsiumglubionat A12A A03 - Kalsiumglukonat A12A A04 - Kalsiumkarbonat A12A A05 - Kalsiumlaktat A12A A06 - Kalsiumlaktoglukonat A12A A07 - Kalsiumklorid A12A A08 - Kalsiumglyserylfosfat A12A A09 - Kalsiumsitratlysinkompleks A12A A10 - Kalsiumglukoheptonat A12A A11 - Kalsiumpangamat A12A A13 - Kalsiumsitrat A12A A20 - Kalsium, blanding av salter A12A A30 - Kalsiumlevulat A12A X - Kalsium, kombinasjoner med vitamin D og/eller andre stoffer M05B B01 - Etidronsyre og kalsium, sekvensielle V03A E04 - Kalsiumacetat og magnesiumkarbonat Eltrombopag B02B X05 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av eltrombopag (basert på data med antacida, kan er reduksjon i konsentrasjonen av eltrombopag på i størrelsesorden inntil 60-80 % forventes). Interaksjonsmekanisme Eltrombopag danner tungtløselige chelater med polyvalente kationer som kalsium, noe som reduserer absorpsjonen av eltrombopag. Justering av doseringstidspunkt Midlene må tas med minst 4 timers intervall. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Revolade
	Vitamin B6 A11D B - Vitamin B1 i kombinasjoner med vitamin B6 og/eller vitamin B12 A11E - Vitamin B-kompleks, inkl. kombinasjoner A11E A - Vitamin B-kompleks, usammensatte preparater A11E B - Vitamin B-kompleks med vitamin C A11E C - Vitamin B-kompleks med mineraler A11E D - Vitamin B-kompleks med anabole steroider A11E X - Vitamin B-kompleks med andre stoffer A11H A02 - Pyridoksin (Vit B6) Hydantoinderivater N03A B Vis detaljer Situasjonskriterium Gjelder bare ved bruk av store doser pyridoksin (i størrelsesorden 50 mg eller mer per dag). Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av fenytoin. Interaksjonsmekanisme Usikker mekanisme. Det er foreslått at pyridoksin øker metabolismen av fenytoin. Hvis dette skjer via enzyminduksjon, vil det ta mange dager før effekten manifesterer seg. Justering av doseringstidspunkt Pasienten bør følges opp med måling av fenytoinkonsentrasjonen i serum og fenytoindosen justeres ut fra dette. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Hansson O, Sillanpaa M. Pyridoxine and serum concentration of phenytoin and phenobarbitone. Lancet 1976; i: 256.
	Kalsium (perorale preparater) A02A C - Kalsiumforbindelser A02A C01 - Kalsiumkarbonat A02A C02 - Kalsiumsilikat A02A C10 - Kombinasjoner A11E B - Vitamin B-kompleks med vitamin C A12A A - Kalsium A12A A01 - Kalsiumfosfat A12A A02 - Kalsiumglubionat A12A A03 - Kalsiumglukonat A12A A04 - Kalsiumkarbonat A12A A05 - Kalsiumlaktat A12A A06 - Kalsiumlaktoglukonat A12A A07 - Kalsiumklorid A12A A08 - Kalsiumglyserylfosfat A12A A09 - Kalsiumsitratlysinkompleks A12A A10 - Kalsiumglukoheptonat A12A A11 - Kalsiumpangamat A12A A13 - Kalsiumsitrat A12A A20 - Kalsium, blanding av salter A12A A30 - Kalsiumlevulat A12A X - Kalsium, kombinasjoner med vitamin D og/eller andre stoffer M05B B01 - Etidronsyre og kalsium, sekvensielle V03A E04 - Kalsiumacetat og magnesiumkarbonat Jern (perorale preparater) B03A A - Jern II-verdig, orale preparater B03A A01 - Ferroglycinsulfat B03A A02 - Ferrofumarat B03A A03 - Ferroglukonat B03A A04 - Ferrokarbonat B03A A05 - Ferroklorid B03A A06 - Ferrosuksinat B03A A07 - Ferrosulfat B03A A08 - Ferrotartrat B03A A09 - Ferroaspartat B03A A10 - Ferroaskorbat B03A A11 - Ferrojodid B03A B - Jern III-verdig, orale preparater B03A B01 - Ferrinatriumsitrat B03A B02 - Ferrioksidsakkarat B03A B03 - Natriumferedetat B03A B04 - Ferrihydroksid B03A B05 - Ferrioksypolymaltosekomplekser B03A B07 - Kondroitinsulfat-jern kompleks B03A B08 - Ferriacetyltransferrin B03A B09 - Ferriproteinsuksinylat B03A B10 - Ferrimaltol B03A D - Jern i kombinasjon med folsyre B03A D01 - Ferroaminosyrekompleks B03A D02 - Ferrofumarat B03A D03 - Ferrosulfat B03A D04 - Ferrioksypolymaltosekomplekser Vis detaljer Situasjonskriterium Gjelder ved peroralt inntak av kalsium og jern. Klinisk konsekvens Nedsatt absorpsjon av jern (20-60 %; I hovedsak og i størst grad vist for kalsiumkarbonat, men også delvis vist for andre typer kalsiumsalter). Interaksjonsmekanisme Karbonationer kan danne tungløselige komplekser med jern. I tillegg er det mulig at kalsiumioner i seg selv kan hemme den intracellulære transporten av jern gjennom enterocytter. Justering av doseringstidspunkt Bør tas med minst 2-3 timers mellomrom. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Hallberg L et al. Calcium: Effect on different amounts on nonheme- and heme-iron absorption in humans. Am J Clin Nutr 1991; 53: 112-9. O’Neil-Cutting MA, Crosby WH. The effect of antacids on the absorption of simultaneously ingested iron. JAMA 1986; 255: 1468–70. Pruchnicki MC, Coyle JD, Hoshaw-Woodard S et al. Effect of phosphate binders on supplemental iron absorption in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2002; 42: 1171–6.
	Kalsium (perorale preparater) A02A C - Kalsiumforbindelser A02A C01 - Kalsiumkarbonat A02A C02 - Kalsiumsilikat A02A C10 - Kombinasjoner A11E B - Vitamin B-kompleks med vitamin C A12A A - Kalsium A12A A01 - Kalsiumfosfat A12A A02 - Kalsiumglubionat A12A A03 - Kalsiumglukonat A12A A04 - Kalsiumkarbonat A12A A05 - Kalsiumlaktat A12A A06 - Kalsiumlaktoglukonat A12A A07 - Kalsiumklorid A12A A08 - Kalsiumglyserylfosfat A12A A09 - Kalsiumsitratlysinkompleks A12A A10 - Kalsiumglukoheptonat A12A A11 - Kalsiumpangamat A12A A13 - Kalsiumsitrat A12A A20 - Kalsium, blanding av salter A12A A30 - Kalsiumlevulat A12A X - Kalsium, kombinasjoner med vitamin D og/eller andre stoffer M05B B01 - Etidronsyre og kalsium, sekvensielle V03A E04 - Kalsiumacetat og magnesiumkarbonat Kinolon antibakterielle midler J01M Vis detaljer Situasjonskriterium Gjelder ved peroralt inntak av kalsium og kinoloner. Klinisk konsekvens Nedsatt absorpsjon av kinoloner. Ved samtidig administrasjon: 30-40 % reduksjon for ciprofloksacin, 40-50 % reduksjon for levofloksacin, 40-50 % reduksjon for norfloksacin, ingen data foreligger for ofloksacin. Ved adminstrasjon med minst to timers intervall eller mer er det ingen reduksjon i absorpsjonen. Interaksjonsmekanisme Kalsium binder kinoloner i tarmen. Justering av doseringstidspunkt Bør tas med minst 2-3 timers mellomrom. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Frost RW, Lasseter KC, Noe AJ et al. Effects of aluminum hydroxide and calcium carbonate antacids on the bioavailability of ciprofloxacin. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 830–2. Nix DE, Wilton JH, Ronald B et al. Inhibition of norfloxacin absorption by antacids. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34: 432–5. Sahai J, Healey DP, Stotka J et al. The influence of chronic administration of calcium carbonate on the bioavailability of oral ciprofloxacin. Br J Clin Pharmacol 1993; 35: 302–4.
	Kalsium (perorale preparater) A02A C - Kalsiumforbindelser A02A C01 - Kalsiumkarbonat A02A C02 - Kalsiumsilikat A02A C10 - Kombinasjoner A11E B - Vitamin B-kompleks med vitamin C A12A A - Kalsium A12A A01 - Kalsiumfosfat A12A A02 - Kalsiumglubionat A12A A03 - Kalsiumglukonat A12A A04 - Kalsiumkarbonat A12A A05 - Kalsiumlaktat A12A A06 - Kalsiumlaktoglukonat A12A A07 - Kalsiumklorid A12A A08 - Kalsiumglyserylfosfat A12A A09 - Kalsiumsitratlysinkompleks A12A A10 - Kalsiumglukoheptonat A12A A11 - Kalsiumpangamat A12A A13 - Kalsiumsitrat A12A A20 - Kalsium, blanding av salter A12A A30 - Kalsiumlevulat A12A X - Kalsium, kombinasjoner med vitamin D og/eller andre stoffer M05B B01 - Etidronsyre og kalsium, sekvensielle V03A E04 - Kalsiumacetat og magnesiumkarbonat Mykofenolsyre L04A A06 Vis detaljer Situasjonskriterium Gjelder bare ved peroral bruk av mykofenolsyre, ikke ved intravenøs administrasjon. Klinisk konsekvens Nedsatt absorpsjon av mykofenolat (inntil 50 % reduksjon vist i en studie på fem friske forsøkspersoner). Interaksjonsmekanisme Det er foreslått at kalsium binder mykofenolat i tarmen. Justering av doseringstidspunkt Bør tas med minst 2-3 timers mellomrom. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Kato R et al. Impairment of mycophenolate mofetil absorption by calcium polycarbophil. J Clin Pharmacol 2002; 42: 1275-80.
	Vitamin B-kompleks, inkl. kombinasjoner A11E Paraaminosalisylsyre J04A A01 - Aminosalicylsyre Vis detaljer Situasjonskriterium Gjelder for de preparatene som inneholder vitamin B12, og som gis peroralt. Gjelder ikke ved parenteral bruk av vitamin B12. Klinisk konsekvens Mulig nedsatt absorpsjon av vitamin B12. Interaksjonsmekanisme Ukjent mekanisme. Monitorering Hvis pasienten behandles med peroral B12-substitusjon bør det vurderes å gå over til parenteral administrasjon av vitamin B12. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Palva IP, Rytkönen U, Alatulkkila M et al. Drug-induced malabsorption of vitamin B12. V. Intestinal pH and absorption of vitamin B12 during treatment with para-aminosalicylic acid. Scand J Haematol 1972; 9: 5–7.
	Kalsium (perorale preparater) A02A C - Kalsiumforbindelser A02A C01 - Kalsiumkarbonat A02A C02 - Kalsiumsilikat A02A C10 - Kombinasjoner A11E B - Vitamin B-kompleks med vitamin C A12A A - Kalsium A12A A01 - Kalsiumfosfat A12A A02 - Kalsiumglubionat A12A A03 - Kalsiumglukonat A12A A04 - Kalsiumkarbonat A12A A05 - Kalsiumlaktat A12A A06 - Kalsiumlaktoglukonat A12A A07 - Kalsiumklorid A12A A08 - Kalsiumglyserylfosfat A12A A09 - Kalsiumsitratlysinkompleks A12A A10 - Kalsiumglukoheptonat A12A A11 - Kalsiumpangamat A12A A13 - Kalsiumsitrat A12A A20 - Kalsium, blanding av salter A12A A30 - Kalsiumlevulat A12A X - Kalsium, kombinasjoner med vitamin D og/eller andre stoffer M05B B01 - Etidronsyre og kalsium, sekvensielle V03A E04 - Kalsiumacetat og magnesiumkarbonat Strontiumranelat M05B X03 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt absorpsjon av strontium (20-30 %) Interaksjonsmekanisme Kalsium danner kompleksbinding med strontiumranelat og reduserer absorpsjonen. Justering av doseringstidspunkt Midlene bør tas med minst 2 timers mellomrom Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder SPC Protelos
	Kalsium (perorale preparater) A02A C - Kalsiumforbindelser A02A C01 - Kalsiumkarbonat A02A C02 - Kalsiumsilikat A02A C10 - Kombinasjoner A11E B - Vitamin B-kompleks med vitamin C A12A A - Kalsium A12A A01 - Kalsiumfosfat A12A A02 - Kalsiumglubionat A12A A03 - Kalsiumglukonat A12A A04 - Kalsiumkarbonat A12A A05 - Kalsiumlaktat A12A A06 - Kalsiumlaktoglukonat A12A A07 - Kalsiumklorid A12A A08 - Kalsiumglyserylfosfat A12A A09 - Kalsiumsitratlysinkompleks A12A A10 - Kalsiumglukoheptonat A12A A11 - Kalsiumpangamat A12A A13 - Kalsiumsitrat A12A A20 - Kalsium, blanding av salter A12A A30 - Kalsiumlevulat A12A X - Kalsium, kombinasjoner med vitamin D og/eller andre stoffer M05B B01 - Etidronsyre og kalsium, sekvensielle V03A E04 - Kalsiumacetat og magnesiumkarbonat Tetrasykliner J01A Vis detaljer Situasjonskriterium Gjelder bare ved inntak av perorale tetrasykliner, ikke ved intravenøs administrasjon. Klinisk konsekvens Nedsatt absorpsjon av tetrasykliner (25 % for doksysyklin; 70-100 % for andre). Interaksjonsmekanisme Kalsium binder tetrasykliner i tarmen. Justering av doseringstidspunkt Bør tas med minst 2-3 timers mellomrom. I preparatomtalen for noen kalsiumpreparater anbefales det at det etter inntak av kalsium bør gå 4-6 timer før tetrasyklinet inntas, men så lenge det er doksysyklin som brukes, er et så langt intervall trolig unødvendig. Legemiddelalternativer Erytromycin eller penicillin kan være et alternativ til tetrasykliner avhengig av indikasjon. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Albert A, Rees CW. Avidity of the tetracyclines for the cations of metals. Nature 1956; 177: 433–4. Boger WP, Gavin JJ. An evaluation of tetracycline preparations. N Engl J Med 1959; 261: 827–32. Jung H, Peregrina AA, Rodriguez JM et al. The influence of coffee with milk and tea with milk on the bioavailability of tetracycline. Biopharm Drug Dispos 1997; 18: 459–63. Leyden JJ. Absorption of minocycline hydrochloride and tetracycline hydrochloride. Effect of food, milk, and iron. J Am Acad Dermatol 1985; 12: 308–12. Pakningsvedlegg Calcium-Sandoz Rosenblatt JE, Barrett JE, Brodie JL et al. Comparison of in vitro activity and clinical pharmacology of doxycycline with other tetracyclines. Antimicrob Agents Chemother 1966; 6: 134–41. SPC Nycoplus Calcigran
	Kalsium (perorale preparater) A02A C - Kalsiumforbindelser A02A C01 - Kalsiumkarbonat A02A C02 - Kalsiumsilikat A02A C10 - Kombinasjoner A11E B - Vitamin B-kompleks med vitamin C A12A A - Kalsium A12A A01 - Kalsiumfosfat A12A A02 - Kalsiumglubionat A12A A03 - Kalsiumglukonat A12A A04 - Kalsiumkarbonat A12A A05 - Kalsiumlaktat A12A A06 - Kalsiumlaktoglukonat A12A A07 - Kalsiumklorid A12A A08 - Kalsiumglyserylfosfat A12A A09 - Kalsiumsitratlysinkompleks A12A A10 - Kalsiumglukoheptonat A12A A11 - Kalsiumpangamat A12A A13 - Kalsiumsitrat A12A A20 - Kalsium, blanding av salter A12A A30 - Kalsiumlevulat A12A X - Kalsium, kombinasjoner med vitamin D og/eller andre stoffer M05B B01 - Etidronsyre og kalsium, sekvensielle V03A E04 - Kalsiumacetat og magnesiumkarbonat Thyreoideapreparater H03A Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt absorpsjon av levotyroksin (gjennomsnittlig 30% i interaksjonsstudie, men svært liten effekt hos noen pasienter), mulig økt risiko for terapisvikt (hypotyreose). Det er stor variasjon fra individ til individ hvor kraftig denne interaksjonen er, hos mange vil effekten være beskjeden. Det finnes ikke tilsvarende studier på liotyronin, men det kan ikke utelukkes at man kan få redusert absorpsjon også for dette legemidlet. Interaksjonsmekanisme Samtidig inntak av tyroksin og legemidler som foreligger som salter, i all hovedsak karbonatsalter som kalsiumkarbonat og magnesiumkarbonat, hemmer absorpsjonen av tyroksin ved lav pH. Det er usikkert om det er kationene (kalium, magnesium etc.) eller anionet (karbonatet) som er den direkte årsaken til dette. Det er rimelig å anta at det samme kan skje for liotyronin, selv om dette ikke er dokumentert og omfanget er usikkert. Justering av doseringstidspunkt I preparatomtalene for levotyroksin og liotyronin anbefaler produsentene at det bør gå minst 2 timer mellom inntak av jernpreparater og respektive preparater. Andre kilder angir at det bør gå minst 4 timer. Med tanke på den store variasjonen i interaksjonsgrad mellom individer, vil et intervall på 2 timer etter alt å dømme være tilstrekkelig hos de aller fleste. Monitorering Tyroksindosen/liotyronindosen monitoreres på grunnlag av klinisk effekt og serumkonsentrasjonen av TSH og fritt tyroksin (FT4) / fritt triiodtyronin (FT3). Legemiddelalternativer Ingen åpenbare Kildegrunnlag Interaksjonsstudier og kasusrapporter Kilder Mazokopakis EE, et al. Interaction between levothyroxine and calcium carbonate. Can Fam Physician 2008;54:39 Neafsey PJ. Levothyroxine and calcium interaction: timing is everything. Home Healthc Nurse 2004;22:338-9 SPC Euthyrox SPC Levaxin SPC Liotyronin Singh N, et al. Effect of calcium carbonate on the absorption of levothyroxine. JAMA 2000;283:2822-5 Singh N, et al. The acute effect of calcium carbonate on the intestinal absorption of levothyroxine. Thyroid 2001;11:967-71
	Kalsium (perorale preparater) A02A C - Kalsiumforbindelser A02A C01 - Kalsiumkarbonat A02A C02 - Kalsiumsilikat A02A C10 - Kombinasjoner A11E B - Vitamin B-kompleks med vitamin C A12A A - Kalsium A12A A01 - Kalsiumfosfat A12A A02 - Kalsiumglubionat A12A A03 - Kalsiumglukonat A12A A04 - Kalsiumkarbonat A12A A05 - Kalsiumlaktat A12A A06 - Kalsiumlaktoglukonat A12A A07 - Kalsiumklorid A12A A08 - Kalsiumglyserylfosfat A12A A09 - Kalsiumsitratlysinkompleks A12A A10 - Kalsiumglukoheptonat A12A A11 - Kalsiumpangamat A12A A13 - Kalsiumsitrat A12A A20 - Kalsium, blanding av salter A12A A30 - Kalsiumlevulat A12A X - Kalsium, kombinasjoner med vitamin D og/eller andre stoffer M05B B01 - Etidronsyre og kalsium, sekvensielle V03A E04 - Kalsiumacetat og magnesiumkarbonat Sotalol C07A A07 - Sotalol C07B A07 - Sotalol og tiazider C07F X02 - Sotalol og acetylsalisylsyre Vis detaljer Klinisk konsekvens Mulig nedsatt konsentrasjon av sotalol ved samtidig inntak av kalsium (varierer mellom ingen påvirkning og inntil 40 % i ulike studier). Interaksjonsmekanisme Kalsium kan eventuelt redusere absorpsjonen av sotalol. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Kahela P et al. Antacids and sotalol absorption. Acta Pharmacol Toxicol 1981; 49: 181-3. Kahela P et al. Effect of food, food constituents and fluid volume on the bioavailability of sotalol. Acta Pharmacol Toxicol 1979; 44: 7-12.
	Kalsium (perorale preparater) A02A C - Kalsiumforbindelser A02A C01 - Kalsiumkarbonat A02A C02 - Kalsiumsilikat A02A C10 - Kombinasjoner A11E B - Vitamin B-kompleks med vitamin C A12A A - Kalsium A12A A01 - Kalsiumfosfat A12A A02 - Kalsiumglubionat A12A A03 - Kalsiumglukonat A12A A04 - Kalsiumkarbonat A12A A05 - Kalsiumlaktat A12A A06 - Kalsiumlaktoglukonat A12A A07 - Kalsiumklorid A12A A08 - Kalsiumglyserylfosfat A12A A09 - Kalsiumsitratlysinkompleks A12A A10 - Kalsiumglukoheptonat A12A A11 - Kalsiumpangamat A12A A13 - Kalsiumsitrat A12A A20 - Kalsium, blanding av salter A12A A30 - Kalsiumlevulat A12A X - Kalsium, kombinasjoner med vitamin D og/eller andre stoffer M05B B01 - Etidronsyre og kalsium, sekvensielle V03A E04 - Kalsiumacetat og magnesiumkarbonat Tiaziddiuretika C03A - Low-ceiling diuretika, tiazider C03A A - Tiazider, usammensatte preparater C03A A01 - Bendroflumetiazid C03A A02 - Hydroflumetiazid C03A A03 - Hydroklortiazid C03A A04 - Klortiazid C03A A05 - Polytiazid C03A A06 - Triklormetiazid C03A A07 - Cyklopentiazid C03A A08 - Metyklotiazid C03A A09 - Cyklotiazid C03A A13 - Mebutizid C03A B - Tiazider i kombinasjoner med kalium C03A B01 - Bendroflumetiazid og kalium C03A B02 - Hydroflumetiazid og kalium C03A B03 - Hydroklortiazid og kalium C03A B04 - Klortiazid og kalium C03A B05 - Polytiazid og kalium C03A B06 - Triklormetiazid og kalium C03A B07 - Cyklopentiazid og kalium C03A B08 - Metyklotiazid og kalium C03A B09 - Cyklotiazid og kalium C03A H - Tiazider i kombinasjoner med psykoleptika og/eller analgetika C03A H01 - Klortiazid, sammensatte preparater C03A H02 - Hydroflumetiazid, sammensatte preparater C03A X - Tiazider i kombinasjon med andre stoffer C03A X01 - Hydroklortiazid, kombinasjoner C03E A01 - Hydroklortiazid og kaliumsparende midler C09B A - ACE-hemmere og diuretika C09B A01 - Kaptopril og diuretika C09B A02 - Enalapril og diuretika C09B A03 - Lisinopril og diuretika C09B A04 - Perindopril og diuretika C09B A05 - Ramipril og diuretika C09B A06 - Kinapril og diuretika C09B A07 - Benazepril og diuretika C09B A08 - Cilazapril og diuretika C09B A09 - Fosinopril og diuretika C09B A12 - Delapril og diuretika C09B A13 - Moeksipril og diuretika C09B A15 - Zofenopril og diuretika C09D A - Angiotensin II reseptorblokkere (ARBs) og diuretika C09D A01 - Losartan og diuretika C09D A02 - Eprosartan og diuretika C09D A03 - Valsartan og diuretika C09D A04 - Irbesartan og diuretika C09D A06 - Kandesartan og diuretika C09D A07 - Telmisartan og diuretika C09D A08 - Olmesartanmedoksomil og diuretika C09D A09 - Azilsartanmedoksomil og diuretika C09D A10 - Fimasartan og diuretika C09D X01 - Valsartan, amlodipin og hydroklortiazid C09D X03 - Olmesartanmedoksomil, amlodipin og hydroklortiazid C09X A52 - Aliskiren og hydroklortiazid C09X A54 - Aliskiren, amlodipin og hydroklortiazid Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt risiko for hyperkalsemi og alkalose. Risikoen øker ytterligere hvis også vitamin D blir inntatt. Interaksjonsmekanisme Tiazider hemmer utskillelsen av kalsium via nyrene. Kildegrunnlag Kasusrapporter Kilder Crowe M, Wollner L, Griffiths RA. Hypercalcaemia following vitamin D and thiazide therapy in the elderly. Practitioner 1984; 228: 312–3. Gora ML, Seth SK, Bay WH et al. Milk-alkali syndrome associated with use of chlorothiazide and calcium carbonate. Clin Pharm 1989; 8: 227–9. Hakim R, Tolis G, Goltzman D et al. Severe hypercalcemia associated with hydrochlorothiazide and calcium carbonate therapy. Can Med Assoc J 1979; 121: 591–4.

Vitamin C bør ikke administreres 1. måned etter behandlingsstart med desferoksamin, pga. risiko for nedsatt funksjon i venstre ventrikkel (ofte forbigående). Antioksidanttilskudd sammen med vitamin C kan redusere nivå av ciklosporin. Langvarig inntak eller høye doser med vitamin C kan påvirke effekt av disulfiram. Høye doser vitamin C kan påvirke effekt av warfarin. Ved doser >5 mg nøytraliserer vitamin B₆ levodopaaktiviteten ved Parkinsons sykdom. Antagonisme er imidlertid ikke sett når levodopa administreres samtidig med en dekarboksylasehemmer (f.eks. benserazid eller karbidopa). Kloramfenikol kan forsinke eller forstyrre retikulocyttrespons på vitamin B₁₂. Blodcelletall må derfor overvåkes nøye dersom denne kombinasjonen ikke kan unngås. Folsyretilskudd kan redusere effekt av metotreksat ved behandling av akutt lymfoblastisk leukemi, og teoretisk kan effekt av annen kreftbehandling påvirkes. Serumkalsium bør overvåkes regelmessig ved samtidig bruk av tiaziddiuretika pga. økt risiko for hyperkalsemi som følge av redusert utskillelse av kalsium. Økt nivå av magnesium og/eller sink kan forekomme ved samtidig bruk av kaliumsparende diuretika og magnesium-/sinktilskudd. Flerverdige kationer, som kalsium, magnesium og/eller sink danner komplekser med visse substanser og gir nedsatt absorpsjon av begge substansene. Med mindre annet er spesifisert, vil separat inntak av preparatet enten 2 timer før eller 4 timer etter inntak av legemidler som tetrasykliner, kinoloner, penicillamin, bifosfonater, levotyroksin, metyldopa, mykofenolatmofetil, eltrombopag, minimere risikoen for denne interaksjonen. Interaksjoner med mat: Vitamin C kan øke absorpsjon av jern, særlig ved jernmangel. Økt jernnivå kan være farlig ved arvelig hemokromatose eller hos personer som er heterozygote for hemokromatose, pga. mulig forverring. Inntak av preparatet i 2 timer før og etter inntak av mat med mye oksalsyre (f.eks. spinat/rabarbra) og fytinsyre (f.eks. hele korn) anbefales ikke, pga. mulig hemming av absorpsjon av kalsium, magnesium og sink.

Gå til interaksjonsanalyse

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Det er ingen indikasjoner på skadelige effekter ved graviditet eller hos foster/nyfødt barn ved anbefalt dosering. Bør imidlertid kun gis til gravide ved klinisk behov og etter anbefaling av legen.

Amming: Vitaminene og mineralene utskilles i morsmelk, men skadelige effekter hos barnet er usannsynlig ved terapeutiske doser. Anbefalt dose bør ikke overskrides, pga. risiko for skadelige effekter hos fosteret/nyfødte barnet. Tillegg av vitaminer og mineraler fra andre kilder skal avklares med lege.

Fertilitet: Ingen negative effekter på reproduksjon er vist.

Folsyre|Vitamin B1|Vitamin B6|Vitamin B12|Vitamin C

Bivirkninger

Da bivirkningene er basert på frivillige rapporter kan ikke frekvens bestemmes. Gastrointestinale: Diaré, kvalme, oppkast, forstoppelse, gastrointestinale/abdominale smerter. Immunsystemet: Allergisk reaksjon, anafylaktisk reaksjon, anafylaktisk sjokk. Overfølsomhetsreaksjoner med funn i laboratorietester/klinikk som astmasyndrom, lette til moderate reaksjoner som kan påvirke hud, luftveier, mage-tarmkanalen og kardiovaskulært system, inkl. symptomer som utslett, urticaria, angioødem, pruritus, kardio-respirasjonsproblemer og alvorlige reaksjoner, inkl. anafylaktisk sjokk. Nevrologiske: Hodepine, svimmelhet, insomni, nervøsitet. Nyre/urinveier: Kromaturi: Lysegul misfarging av urin (ufarlig effekt som skyldes innhold av B₂).

Rapportering av bivirkninger

Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Forvirring og gastrointestinale forstyrrelser som forstoppelse, diaré, kvalme og oppkast. Akutt og langvarig overdosering med >10 × forskrevet dose kan gi spesifikk toksisitet forbundet med vitamin C, vitamin B₆ og sink. Spesifikke kliniske tegn/symptomer, laboratoriefunn og konsekvenser av overdosering er forskjellig og avhengig av individuell følsomhet/ytre forhold. Akutt/langvarig dosering kan øke oksalatnivå i serum/urin og gi hyperoksaluri, kalsiumoksalatkrystalluri, avsetning av kalsiumoksalat, dannelse av nyresten, tubulointerstitiell nefropati og akutt nyresvikt. Langvarig C-vitamininntak >500 mg daglig kan forverre hemokromatose og gi vevsskade. Overdosering med vitamin C ved glukose-6-fosfatdehydrogenasemangel (>3 g daglig hos barn, >15 g daglig hos voksne) kan gi oksidativ hemolyse/disseminert intravaskulær koagulasjon. Langvarig inntak >50 mg vitamin B₆ daglig øker risiko for sensorisk, aksonal nevropati (hyppigst sett ved 200-6000 mg daglig i måneder/år). Sentralnervøse effekter er sett. Gradvis forbedring av nevropati ses når pyridoksin seponeres. >25 mg sink daglig kan gi diaré, irritasjon og korrosjon i mage-tarmkanalen, akutt renal tubulær nekrose, interstiell nefritt, kobbermangel, sideroblastisk anemi og myelonevropatier.

Behandling: Ved symptomer på overdosering bør bruk avbrytes og kliniske funn behandles.

Egenskaper

Klassifisering: Vitamin- og mineralpreparat beregnet til bruk ved mangeltilstander og økt behov. Tilførselen kan være utilstrekkelig hos eldre, ved graviditet og amming, hos personer på diett, ved visse kroniske sykdommer, ved ekstrem fysisk anstrengelse, ved langvarig stress og ved kronisk alkoholmisbruk. Behovet for vitamin C er høyere enn normalt hos røykere og ved bruk av p-piller.

Andre opplysninger

Kan påvirke laboratorietester og gi feilaktige prøvesvar. Vitamin C kan påvirke tester av glukose, kreatinin, karbamazepin, urinsyre og uorganiske fosfater i urin og serum og okkult blod i feces. Påvirkning kan unngås ved å bruke tester som er uavhengig av reduserende egenskaper eller seponere ekstra vitamin C-inntak gjennom kost. Tilførsel av vitamin C skal avbrytes flere dager før glukosetest i urin/blod. Se informasjon for måleapparat eller prøvesett for opplysninger om test og nøyaktighet ved avlesning. Urobilinogen: B₁ og/eller B₆ kan gi falskt positivt resultat på Ehrlichs test (stiks).

Sist endret: 26.07.2018
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)

Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

21.06.2018

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

Berocca, BRUSETABLETTER:

Styrke	Pakning Varenr.	Refusjon¹ Byttegruppe	Pris (kr)²	R.gr.³	SPC
	15 stk. (tablettrør) 018293	- -	*	F	SPC_ICON
	30 stk. (tablettrør) 018304	- -	*	F	SPC_ICON

¹Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

²Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne * i kolonnen Pris. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

³Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.

Ordforklaringer til teksten

Ordforklaringer

abdominal: Adjektiv som brukes for å beskrive noe som har med bukhulen å gjøre.

absorpsjon: Opptak i kroppen. Virkestoff absorberes av kroppen for å kunne transporteres til de steder de skal virke. Opptak kan skje gjennom tarmvegg, hud og slimhinner.

allergisk reaksjon: Kroppsreaksjon som inkluderer opphovning, rødhet, kløe, rennende nese og pustevansker når kroppen blir utsatt for noe den er allergisk mot, f.eks. pollen, legemidler, visse matvarer og pelsdyr. En alvorlig allergisk reaksjon kan føre til anafylaksi.

anafylaktisk reaksjon (anafylaksi): Akutt og alvorlig allergisk reaksjon med symptomer som feber, utslett, opphovning, pustebesvær og blodtrykksfall. Anafylaktisk sjokk er livstruende om man ikke setter i gang med legemiddelbehandling i form av antihistaminer og adrenalin.

anemi (blodmangel): Reduksjon i antall røde blodceller eller nivået av blodpigment, hemoglobin. Kan bl.a. forårsakes av blodtap eller arvelige faktorer.

angioødem (angionevrotisk ødem, quinckes ødem): Hevelse i hud og slimhinner, ofte i ansiktet, øyne eller lepper. Kan i verste fall føre til pustebersvær og kvelning. Kan forekomme ved allergi, men varme, sollys og trykk kan også være utløsende faktorer. Oppstår noen ganger ved legemiddelbruk.

dialyse: Rensing av blod for avfallsstoffer og overflødig væske. Rensingen gjøres ved hjelp av en spesiell maskin, vanligvis på sykehus. Det fins to typer dialyse, hemodialyse; rensing av blod og peritoneal dialyse; rensing av blodet via bukhulen.

diaré (løs mage): Tyntflytende og hyppig avføring. Diaré som skyldes bakterie- eller virusinfeksjon kalles enteritt eller gastroenteritt.

disseminert intravaskulær koagulasjon (dic, forbrukskoagulopati): En sykdomstilstand der blodkomponenter som inngår i blodlevringen danner en mengde blodpropper. Det er mange årsaker til at dette skjer. I de fleste tilfellene oppstår det hudskader, og i fremskredne tilfeller oppstår omfattende blødninger.

diuretika (diuretikum, urindrivende middel): Legemidler som gjør at urinmengden øker. Dette fører til at kroppen kan kvitte seg med overflødig væske. Diuretika er ofte brukt ved for høyt blodtrykk (hypertensjon). De kalles også vanndrivende eller urindrivende legemidler.

fenylketonuri (pku, føllings sykdom): Arvelig sykdom som fører til mangel på leverenzymet fenylalaninhydroksylase. Dette gir opphopning av aminosyren fenylalanin, noe som fra spedbarnstadiet gir utviklingsforstyrrelser, krampeanfall, svak hudpigmentering, eksem og ødeleggelse av nerver i sentralnervesystemet. I Norge testes det for sykdommen fra fødselen av. De som har sykdommen må følge spesialdiett.

fertilitet (fruktbarhet): Evnen til å få barn.

forgiftning: Tilstand som skyldes inntak av giftige stoffer, slik som legemidler, rusmidler, kjemikalier eller stoffer som finnes naturlig i dyr og planter, i en slik mengde at det kan føre til alvorlig skade.

gastritt (magekatarr): Magekatarr. Skyldes en betennelse i magens slimhinne.

gfr: (GFR: Glomerulær filtrasjonsrate) Mål på vannmengden som filtreres ut av plasma i nyrene. Verdien sier noe om hvor godt nyrene fungerer. Ved nyresykdom faller verdien, vanligvis også ved økende alder.

glukose (dekstrose, dextrose): Glukose = dekstrose (dekstrose er en eldre betegnelse på glukose). I Felleskatalogen er disse ofte omtalt som oppløsningsvæsker for ulike preparater til parenteral bruk.

hemokromatose: Sykdom som gir opphopning av jern i ulike organer.

hemolytisk anemi: Blodsykdom forårsaket av at røde blodlegemer brytes ned raskere enn normalt. Det mest åpenbare symptomet er tretthet, men kan også gi blekhet.

hyperkalsemi (kalsiumoverskudd): Unormalt høyt kalsiumnivå i blodet. Kan ha flere årsaker, blant annet kreft og høyt D-vitamininntak.

indikasjoner: I medisinsk sammenheng brukes indikasjoner for å beskrive grunner til å igangsette et bestemt tiltak, slik som legemiddelbehandling.

insomni (søvnløshet): Problemer med å sovne, urolig nattesøvn, problemer med å sove lenge nok og/eller dårlig søvnkvalitet.

jernmangel: Mangel på jern kan føre til jernmangelanemi.

kontraindikasjoner: Forhold som i et spesielt tilfelle taler imot en viss handlemåte, f.eks. en behandlingsmetode. I Felleskatalogtekstene må de forhold som angis tolkes som absolutte kontraindikasjoner, hvilket betyr at bruken skal unngås helt.

kreatinin: Kreatinin er et stoff som dannes i musklene og kan bare fjernes fra kroppen gjennom filtrering i nyrene.

kvalme: Kvalme (nausea) er en ubehagsfornemmelse i mellomgulv og mage, som ofte er fulgt av en følelse av at en vil kaste opp. Kvalme kan forekomme f.eks. ved reisesyke, graviditet, migrene, sykdom i mage-tarmkanalen, forgiftninger, sykdom i hjernen/indre øret, skader i hodet/hjernen og bruk av legemidler (bivirkning).

malabsorpsjon: Redusert opptak av næringsstoffer fra tarmen.

nefrolitiasis (nyrestein, urolitiasis, nefrolitt): Nyrestein (urolithiasis) er sten som dannes i urinen, og som kan sette seg fast i nyre eller urinleder. Stenene kan bestå av krystaller (50-95%) og av organisk materiale (5-50%). Vanligste årsakene til nyresten er høy utskillelse av kalsium (kalk) eller lav utskillelse av sitrat i urinen.

nefropati (nyresykdom): Fellesbetegnelse på sykdommer i nyrene.

parkinsons sykdom: Parkinsons sykdom/syndrom innebærer at visse nerver i hjernen brytes ned. De vanligste symptomene er skjelving, bevegelseshemming og stivhet. Etter lang tids sykdom kan man også rammes av demens og depresjon.

urticaria (elveblest): Reaksjon i huden, gjerne over et stort hudområde. Sees som røde vabler.

utskillelse (ekskresjon): Hvordan kroppen skiller ut virkestoff og eventuelle metabolitter. Utskillelse av legemidler skjer hovedsakelig via nyrene eller via gallen.