PULVER TIL INJEKSJONSVÆSKE, suspensjon 25 mg/ml: Hvert hetteglass inneh.: Azacitidin 100 mg, mannitol.
Indikasjoner
Behandling av voksne som ikke kvalifiserer for hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) med: Mellomstadium 2 og høyrisiko myelodysplastiske syndromer (MDS) iht. «International Prognostic Scoring System» (IPSS), kronisk myelomonocytisk leukemi (KMML) med 10-29% margblaster uten myeloproliferativ sykdom, akutt myelogen leukemi (AML) med 20-30% blaster og multilineær dysplasi iht. WHO-klassifisering, AML med >30% margblaster iht. WHO-klassifisering.Dosering
Behandling bør initieres og overvåkes av lege med erfaring i bruk av kjemoterapeutiske midler. Pasienten bør forhåndsbehandles med antiemetika.Voksne: Anbefalt startdose for 1. behandlingssyklus er 75 mg/m2 kroppsoverflate daglig i 7 dager, etterfulgt av 21-dagers hvileperiode (28-dagers behandlingssyklus). Det anbefales minimum 6 sykler. Behandlingen bør fortsette så lenge den er fordelaktig for pasienten eller til sykdommen forverres. Pasienten bør overvåkes for hematologisk respons/toksisitet og nyretoksisitet, og utsettelse av neste syklus eller dosereduksjon kan være nødvendig.
Dosejustering pga. hematologisk toksisitet: Hematologisk toksisitet defineres som laveste verdi i en gitt syklus (nadir), dersom blodplatetallet er ≤50 × 109/liter og/eller absolutt nøytrofiltall (ANC) er ≤1 × 109/liter. Etter dosejustering bør syklenes varighet returneres til 28 dager. Pasienter uten reduksjon i blodverdier (dvs. hvite blodceller (WBC) ≥3 × 109/liter, ANC ≥1,5 × 109/liter og blodplater ≥75 × 109/liter) før 1. behandling: Ved hematologisk toksisitet etter behandling bør neste syklus utsettes til blodplatetallet og ANC er restituert. Dersom restitusjon ikke oppnås innen 14 dager bør dosen justeres:
Nadirverdi | % dose i neste syklus hvis restitusjon1 ikke er oppnådd innen 14 dager | |
|---|---|---|
ANC (× 109/liter) | Blodplater (× 109/liter) | |
≤1 | ≤50 | 50% |
>1 | >50 | 100% |
Benmargens cellularitet | % dose i neste syklus hvis restitusjon ikke er oppnådd innen 14 dager | |
|---|---|---|
Restitusjon1 ≤21 dager | Restitusjon1 >21 dager | |
15-50% | 100% | 50% |
<15% | 100% | 33% |
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt nyrefunksjon: Ingen justering av startdosen nødvendig. Dosen
bør reduseres med 50% i neste syklus ved serumbikarbonatnivå uforklarlig
<20 mmol/liter. Ved uforklarlig økning i serumkreatinin eller blodureanitrogen
(BUN) til ≥2 × utgangsnivåt og over øvre grense for normalverdier
(ULN), bør neste syklus utsettes til verdiene returnerer til normalen
eller utgangspunktet, og dosen reduseres med 50% i neste syklus. Barn og ungdom <18 år: Ikke anbefalt pga. utilstrekkelige sikkerhets-
og effektdata. Eldre: Ingen dosejustering nødvendig, men kan være
nyttig å overvåke nyrefunksjonen.
Tilberedning/Håndtering: Se pakningsvedlegget. Skal ikke blandes med
andre legemidler. Etter rekonstitusjon skal suspensjonen ikke filtreres.
Administrering: Injiseres s.c. i overarmen, låret eller buken. Doser >4 ml
bør injiseres på 2 forskjellige steder. Injeksjonsstedene skal varieres.
Nye injeksjoner bør gis minst 2,5 cm fra forrige sted og aldri i områder
som er ømme, har blåmerker, er røde eller har hardnet.
Forsiktighetsregler
Hematologisk toksisitet: Behandling er assosiert med hematologisk toksisitet som anemi, nøytropeni og trombocytopeni, spesielt i de 2 første syklene. Fullstendige blodtellinger bør utføres etter behov for å kunne overvåke respons og toksisitet, men minst før hver syklus. Pasienten bør rådes til å umiddelbart rapportere febrile episoder. Pasienten og legen rådes også til å se etter symptomer på blødning. Nedsatt lever-/nyrefunksjon: Leverfunksjonsprøver og serumkreatinin bør bestemmes før hver syklus. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon bør overvåkes nøye for bivirkninger. Det er rapportert at pasienter med omfattende spredning av svulster pga. metastatisk sykdom, har opplevd progressiv hepatisk koma og død under behandling med azacitidin, spesielt ved serumalbumin ved utgangspunktet <30 g/liter. Nyreabnormiteter fra økte serumkreatininnivåer til nyresvikt og død, er rapportert ved bruk av i.v. azacitidin i kombinasjon med andre kjemoterapeutika. Ved kronisk myelogen leukemi (KML) behandlet med azacitidin og etoposid, har renal tubulær acidose, definert som et fall i serumbikarbonat til <20 mmol/liter i assosiasjon med alkalisk urin og hypokalemi (serumkalium <3 mmol/liter), forekommet. Pasienten bør rådes til å rapportere oliguri og anuri til helsepersonell omgående. Klinisk relevante forskjeller i bivirkningsfrekvens er ikke registrert mellom individer med normal nyrefunksjon og nedsatt nyrefunksjon, likevel bør pasienter med nedsatt nyrefunksjon, inkl. eldre, overvåkes nøye for bivirkninger, da legemidlet hovedsakelig utskilles via nyrene. Laboratorieprøver: Leverfunksjonsprøver, serumkreatinin og serumbikarbonat bør bestemmes før behandlingsstart og før hver behandlingssyklus. Fullstendige blodtellinger bør utføres før behandlingsstart og etter behov for å kunne overvåke respons og toksisitet, men som et minimum før hver behandlingssyklus. Hjerte- og lungesykdom: Pasienter med kjent anamnese med kardiovaskulær sykdom eller lungesykdom har økt forekomst av hjertehendelser ved azacitidinbehandling. Forsiktighet bør utvises ved forskrivning til disse pasientene. Hjerte- og lungeundersøkelser før og under behandling bør vurderes. Nekrotiserende fasciitt, inkl. fatale tilfeller: Er sett. Azacitidin skal seponeres ved utvikling av nekrotiserende fasciitt, og relevant behandling iverksettes omgående. Tumorlysesyndrom (TLS): Pasienter med stor tumorbelastning før behandlingen kan risikere å få TLS. Disse pasientene skal overvåkes nøye, og relevante forholdsregler tas. Bilkjøring og bruk av maskiner: Forsiktighet anbefales ved kjøring eller bruk av maskiner pga. fare for bivirkninger som utmattelse.Graviditet, amming og fertilitet
Graviditet: Utilstrekkelige data fra bruk hos gravide.
Studier på mus har vist reproduksjonstoksisitet. Human risiko er ukjent.
Skal ikke brukes under graviditet, spesielt under 1. trimester, hvis
ikke strengt nødvendig. Fordeler ved behandling skal veies opp mot
mulig risiko for fosteret. Kvinner i fertil alder og menn må bruke
sikker prevensjon under og opptil 3 måneder etter behandling.
Amming: Kontraindisert. Utskillelse i human morsmelk
er ukjent.
Fertilitet: Ingen humane data. Påvirkning av fertiliteten
hos hanndyr er dokumentert. Mannlige pasienter bør rådes til å søke
veiledning om oppbevaring av sperm før behandling.
Bivirkninger
| Organklasse | Bivirkning |
| Blod/lymfe | |
| Svært vanlige | Anemi, febril nøytropeni1, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni |
| Vanlige | Benmargssvikt, pancytopeni1 |
| Gastrointestinale | |
| Svært vanlige | Abdominalsmerte (inkl. ubehag i øvre abdomen og abdomen), diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast |
| Vanlige | Dyspepsi, gastrointestinal blødning (inkl. blødning i munnen)1, gingival blødning, hemoroideblødning, stomatitt |
| Generelle | |
| Svært vanlige | Asteni, brystsmerte, fatigue, feber1 |
| Erytem, smerter og reaksjoner (uspesifikke) på injeksjonsstedet. | |
| Vanlige | Blødning på kateterstedet, frysninger, malaise, reaksjoner på injeksjonsstedet (ekkymose, hematom, indurasjon, utslett, pruritus, betennelse, hudmisfarging, hudknuter, blødning) |
| Sjeldne | Nekrose på injeksjonsstedet |
| Hjerte | |
| Vanlige | Perikardeffusjon |
| Mindre vanlige | Perikarditt |
| Hud | |
| Svært vanlige | Ekkymose, petekkier, pruritus (inkl. generalisert), utslett |
| Vanlige | Alopesi, erytem, makuløst utslett, purpura, urticaria |
| Mindre vanlige | Akutt febril nøytrofil dermatose, pyoderma gangrenosum |
| Immunsystemet | |
| Mindre vanlige | Overfølsomhetsreaksjon |
| Infeksiøse | |
| Svært vanlige | Nasofaryngitt, pneumoni (inkl. bakterier, virus og sopp)1 |
| Vanlige | Cellulitt, divertikulitt, faryngitt, herpes simplex, hudinfeksjon, luftveisinfeksjon (inkl. øvre luftveier og bronkitt), nøytropen sepsis1, oral soppinfeksjon, rhinitt, sepsis (inkl. bakterier, virus og sopp)1, sinusitt, urinveisinfeksjon |
| Ukjent frekvens | Nekrotiserende fasciitt1 |
| Kar | |
| Vanlige | Hematom, hypertensjon, hypotensjon1, ortostatisk hypotensjon |
| Lever/galle | |
| Mindre vanlige | Leversvikt1, progressiv hepatisk koma |
| Luftveier | |
| Svært vanlige | Dyspné, epistakse |
| Vanlige | Anstrengelsesdyspné, faryngolaryngeal smerte, pleuraeffusjon |
| Sjeldne | Interstitiell lungesykdom |
| Muskel-skjelettsystemet | |
| Svært vanlige | Artralgi, muskel-skjelettsmerter (inkl. rygg, skjelett og ekstremiteter) |
| Vanlige | Muskelkramper, myalgi |
| Nevrologiske | |
| Svært vanlige | Hodepine, svimmelhet |
| Vanlige | Intrakraniell blødning1, letargi, somnolens, synkope |
| Nyre/urinveier | |
| Vanlige | Hematuri, nyresvikt1, økt serumkreatinin |
| Mindre vanlige | Renal tubulær acidose |
| Psykiske | |
| Svært vanlige | Insomni |
| Vanlige | Angst, forvirringstilstand |
| Stoffskifte/ernæring | |
| Svært vanlige | Anoreksi, hypokalemi, redusert appetitt |
| Vanlige | Dehydrering |
| Sjeldne | Tumorlysesyndrom |
| Undersøkelser | |
| Svært vanlige | Redusert vekt |
| Øye | |
| Vanlige | Konjunktival blødning, øyeblødning |
| Frekvens | Bivirkning |
| Svært vanlige | |
| Blod/lymfe | Anemi, febril nøytropeni1, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni |
| Gastrointestinale | Abdominalsmerte (inkl. ubehag i øvre abdomen og abdomen), diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast |
| Generelle | Asteni, brystsmerte, fatigue, feber1 |
| Erytem, smerter og reaksjoner (uspesifikke) på injeksjonsstedet. | |
| Hud | Ekkymose, petekkier, pruritus (inkl. generalisert), utslett |
| Infeksiøse | Nasofaryngitt, pneumoni (inkl. bakterier, virus og sopp)1 |
| Luftveier | Dyspné, epistakse |
| Muskel-skjelettsystemet | Artralgi, muskel-skjelettsmerter (inkl. rygg, skjelett og ekstremiteter) |
| Nevrologiske | Hodepine, svimmelhet |
| Psykiske | Insomni |
| Stoffskifte/ernæring | Anoreksi, hypokalemi, redusert appetitt |
| Undersøkelser | Redusert vekt |
| Vanlige | |
| Blod/lymfe | Benmargssvikt, pancytopeni1 |
| Gastrointestinale | Dyspepsi, gastrointestinal blødning (inkl. blødning i munnen)1, gingival blødning, hemoroideblødning, stomatitt |
| Generelle | Blødning på kateterstedet, frysninger, malaise, reaksjoner på injeksjonsstedet (ekkymose, hematom, indurasjon, utslett, pruritus, betennelse, hudmisfarging, hudknuter, blødning) |
| Hjerte | Perikardeffusjon |
| Hud | Alopesi, erytem, makuløst utslett, purpura, urticaria |
| Infeksiøse | Cellulitt, divertikulitt, faryngitt, herpes simplex, hudinfeksjon, luftveisinfeksjon (inkl. øvre luftveier og bronkitt), nøytropen sepsis1, oral soppinfeksjon, rhinitt, sepsis (inkl. bakterier, virus og sopp)1, sinusitt, urinveisinfeksjon |
| Kar | Hematom, hypertensjon, hypotensjon1, ortostatisk hypotensjon |
| Luftveier | Anstrengelsesdyspné, faryngolaryngeal smerte, pleuraeffusjon |
| Muskel-skjelettsystemet | Muskelkramper, myalgi |
| Nevrologiske | Intrakraniell blødning1, letargi, somnolens, synkope |
| Nyre/urinveier | Hematuri, nyresvikt1, økt serumkreatinin |
| Psykiske | Angst, forvirringstilstand |
| Stoffskifte/ernæring | Dehydrering |
| Øye | Konjunktival blødning, øyeblødning |
| Mindre vanlige | |
| Hjerte | Perikarditt |
| Hud | Akutt febril nøytrofil dermatose, pyoderma gangrenosum |
| Immunsystemet | Overfølsomhetsreaksjon |
| Lever/galle | Leversvikt1, progressiv hepatisk koma |
| Nyre/urinveier | Renal tubulær acidose |
| Sjeldne | |
| Generelle | Nekrose på injeksjonsstedet |
| Luftveier | Interstitiell lungesykdom |
| Stoffskifte/ernæring | Tumorlysesyndrom |
| Ukjent frekvens | |
| Infeksiøse | Nekrotiserende fasciitt1 |
Overdosering/Forgiftning
Symptomer: Diaré, kvalme og oppkast.
Behandling: Pasienten bør overvåkes med passende blodtellinger
og motta støttebehandling etter behov.
Egenskaper
Virkningsmekanisme: Flere mekanismer, inkl. cytotoksisitet mot
abnorme hematopoetiske celler i benmargen og hypometylering av DNA.
De cytotoksiske effektene kan være et resultat av flere mekanismer,
inkl. hemming av DNA, RNA og proteinsyntese, inkorporering i RNA og
DNA, og aktivering av DNA-skade. Ikke-prolifererende celler er relativt
ufølsomme. Inkorporering i DNA resulterer i inaktivering av DNA-metyltransferaser,
som fører til hypometylering av DNA. DNA-hypometylering av abnorme
metylerte gener involvert i normal regulering av cellesyklus, differensiering
og celledød, kan resultere i reekspresjon av gener og gjenopprettelse
av krefthemmende funksjoner i kreftceller.
Absorpsjon: Tmax 0,5 timer, biotilgjengelighet
ca. 89%.
Fordeling: Gjennomsnittlig Vd 76 ± 26 liter etter i.v. administrering.
Halveringstid: 41 ± 8 minutter, clearance 147 ± 47 liter/time.
Utskillelse: 50-85% via nyrene, <1% via lever.
Sist endret: 29.04.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)
Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:
08.04.2020