Trecondi

Medac (Medac Nordics)


Antineoplastisk alkyleringsmiddel, alkylsulfonat.

L01A B02 (Treosulfan)



Indikasjoner | Nye metoder | Dosering | Tilberedning | Administrering | Legemiddelfoto | Instruksjonsfilmer | Kontraindikasjoner | Forsiktighetsregler | Interaksjoner | Graviditet, amming og fertilitet | Bivirkninger | Overdosering og forgiftning | Egenskaper og miljø | Oppbevaring og holdbarhet | Andre opplysninger | Utleveringsbestemmelser | Pakninger uten resept | Pakninger, priser og refusjon | Medisinbytte | SPC (preparatomtale)

PULVER TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 1 g og 5 g: Hvert hetteglass inneh.: Treosulfan 1 g, resp. 5 g.


Indikasjoner

Voksne og barn >1 måned: I kombinasjon med fludarabin som del av forbehandling (kondisjonering) før allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (alloHSCT) ved malign eller ikke‑malign sykdom.

Dosering

Administrering av treosulfan skal overvåkes av lege med erfaring med forbehandling etterfulgt av alloHSCT.
Malign sykdom
Voksne: Treosulfan gis i kombinasjon med fludarabin. Anbefalt dose og administreringsplan: Treosulfan 10 g​/​m2 kroppsoverflate (BSA) pr. døgn gis som en 2 timers i.v. infusjon, i 3 påfølgende dager (dag ‑4, ‑3, ‑2) før stamcelleinfusjon (dag 0). Total treosulfandose er 30 g​/​m2. Fludarabin 30 mg​/​m2 pr. døgn gis som en 0,5 timers i.v. infusjon, i 5 påfølgende dager (dag -7, -6, -5, -4, -3) før stamcelleinfusjon (dag 0). Total fludarabindose er 150 mg​/​m2. Treosulfan skal gis før fludarabin på dag ‑4, ‑3, ‑2 (FT10-regime). Barn og ungdom >1 måned: Treosulfan gis i kombinasjon med fludarabin, med tiotepa (intensivert regime; FT10‑14TT-regime) eller uten tiotepa (FT10‑14-regime). Anbefalt dose og administreringsplan: Treosulfan 10‑14 g​/​m2 pr. døgn gis som en 2 timers i.v. infusjon, i 3 påfølgende dager (dag ‑6, ‑5, ‑4) før stamcelleinfusjon (dag 0). Total treosulfandose er 30‑42 g​/​m2. Treosulfandosen skal tilpasses pasientens kroppsoverflate som følger:

Kroppsoverflate (m2)

Treosulfandose (g​/​m2)

<0,4

10

≥0,4-<0.9

12

≥0,9

14
Fludarabin 30 mg​/​m2 pr. døgn gis som en 0,5 timers i.v. infusjon, i 5 påfølgende dager (dag ‑7, ‑6, ‑5, ‑4, ‑3) før stamcelleinfusjon (dag 0). Total fludarabindose er 150 mg​/​m2. Treosulfan skal gis før fludarabin. Tiotepa (intensivert regime 5 mg/kg 2 ganger daglig), gis som 2 i.v. infusjoner over 2-4 timer på dag ‑2 før stamcelleinfusjon (dag 0).
Ikke-malign sykdom
Voksne: Treosulfan gis i kombinasjon med fludarabin med eller uten tiotepa. Anbefalt dose og administreringsplan: Treosulfan 14 g​/​m2 pr. døgn gis som en 2 timers i.v. infusjon, i 3 påfølgende dager (dag ‑6, ‑5, ‑4) før stamcelleinfusjon (dag 0). Total treosulfandose er 42 g​/​m2. Fludarabin 30 mg​/​m2 pr. døgn gis som en 0,5 timers i.v. infusjon, i 5 påfølgende dager (dag ‑6, ‑5, ‑4, ‑3, ‑2) før stamcelleinfusjon (dag 0). Total fludarabindose er 150 mg​/​m2. Treosulfan skal gis før fludarabin på dag ‑6, ‑5, ‑4 (FT14-regime). Tiotepa 5 mg/kg gis 2 ganger daglig, som 2 i.v. infusjoner over 2-4 timer på dag ‑2 før stamcelleinfusjon (dag 0).
Spesielle pasientgrupper
  • Nedsatt lever-​/​nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt funksjon, men treosulfan er kontraindisert ved alvorlig nedsatt funksjon.
  • Spedbarn <1 måned: Sikkerhet og effekt ikke fastslått.
  • Eldre: Ingen dosejustering nødvendig.
Tilberedning​/​Håndtering For instruksjon om rekonstituering, se pakningsvedlegg. Inhalasjon og kontakt med hud​/​slimhinner skal unngås. Gravide skal ikke håndtere dette legemidlet. En sikker teknikk for i.v. administrering skal brukes for å unngå ekstravasasjon.
Administrering Treosulfan er til i.v. bruk som en 2 timers infusjon. Skal ikke blandes med andre legemidler, da uforlikelighet ikke er studert.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for virkestoffet. Aktiv, ikke-kontrollert infeksjonssykdom. Alvorlig samtidig nedsatt hjerte-, lunge-, lever- eller nyrefunksjon. Fanconis anemi og andre DNA-reparasjonsforstyrrelser. Graviditet (se Graviditet, amming og fertilitet). Administrering av levende vaksiner.

Forsiktighetsregler

Benmargshemming: Uttalt benmargshemming med pancytopeni er ønsket terapeutisk effekt av treosulfanbasert forbehandling, og oppstår hos alle pasienter. Det er derfor anbefalt å overvåke blodbildet hyppig inntil bedring av det hematopoetiske systemet. I faser med alvorlig nøytropeni (median varighet av nøytropen periode er 14‑17,5 dager hos voksne og 20‑22 dager hos barn og ungdom) er risikoen for infeksjon økt. Profylaktisk eller empirisk antiinfeksjonsbehandling (bakteriell, viral, mykotisk) bør derfor overveies. Vekstfaktorer (G‑CSF, GM‑CSF), trombocytter og​/​eller erytrocytter bør gis hvis indisert. Sekundær malignitet: Sekundær malignitet er en velkjent komplikasjon hos langtidsoverlevende etter alloHSCT. I hvilken grad treosulfan bidrar til dette er ukjent. Risiko for sekundær malignitet bør forklares til pasienten. Treosulfan er klassifisert som et humant karsinogen. Mukositt: Oral mukositt (inkl. høy alvorlighetsgrad) er en svært vanlig bivirkning av treosulfanbasert forbehandling etterfulgt av alloHSCT. Bruk av mukosittprofylakse (f.eks. topikale antimikrobielle midler, barrierebeskyttelse, is og adekvat oralhygiene) er anbefalt. Vaksiner: Se Interaksjoner. Fertilitet: Se Graviditet, amming og fertilitet. Barn: Krampeanfall: Krampeanfall er sett hos spedbarn (≤4 måneder) med primær immunsvikt etter forbehandling med treosulfan i kombinasjon med fludarabin eller syklofosfamid. Spedbarn ≤4 måneder skal derfor overvåkes for tegn på nevrologiske bivirkninger. Selv om det ikke kan bevises at treosulfan var årsaken, kan bruk av klonazepamprofylakse vurderes hos barn <1 år. Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum: Det er en signifikant sammenheng mellom alder og respirasjonstoksisitet hos barn som får treosulfanbasert forbehandling. Barn <1 år (hovedsakelig ikke‑malign sykdom, spesielt immunsvikt) fikk mer respirasjonstoksisitet av grad 3​/​4, muligens pga. lungeinfeksjoner som allerede forelå før oppstart av forbehandling. Bleiedermatitt: Bleiedermatitt kan forekomme hos små barn pga. utskillelse av treosulfan i urin. Bleier skal derfor byttes ofte de første 6-8 timene etter hver treosulfaninfusjon. Ekstravasasjon: Treosulfan kan gi irritasjon. I.v. administrering skal foretas ved bruk av en sikker teknikk. Ved mistanke om ekstravasasjon skal generelle sikkerhetstiltak iverksettes. Ingen spesifikke tiltak er vist å kunne anbefales. Bilkjøring og bruk av maskiner: Moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Det er sannsynlig at visse bivirkninger, slik som kvalme, oppkast og svimmelhet, kan påvirke disse funksjonene.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Ingen interaksjon er sett ved høydose kjemoterapi. Detaljerte in vitro-studier kunne ikke helt utelukke mulige interaksjoner mellom høye plasmakonsentrasjoner av treosulfan og CYP3A4-, CYP2C19- eller P-gp-substrater. Fysiologisk basert farmakokinetisk modellering spådde en svak til moderat (AUC‑ratio 1,25-<5) interaksjon for CYP3A4, en svak interaksjon for CYP2C19 og en ubetydelig (AUC‑ratio <1,25) interaksjon for P‑gp. Legemidler med lav terapeutisk indeks (f.eks digoksin) som er substrater for CYP3A4 eller CYP2C19 skal derfor ikke gis under behandling med treosulfan. Tatt i betraktning den generelle timingen av behandlingene og de respektive farmakokinetiske egenskapene til samtidig brukte legemidler (f.eks. halveringstid), kan interaksjonspotensialet reduseres til «ingen interaksjon» (AUC ratio <1,25) hvis alle samtidig brukte legemidler doseres 2 timer før eller 8 timer etter den 2 timer lange i.v. infusjonen med treosulfan. Treosulfans effekt på fludarabins kinetikk er ukjent. Vaksiner: Samtidig bruk av levende svekkede vaksiner er ikke anbefalt.

Graviditet, amming og fertilitet

Seksuelt aktive menn og kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon under og opptil 6 måneder etter behandling.
GraviditetIngen humane data. Dyrestudier er utilstrekkelige mht. reproduksjonstoksisitet. Kontraindisert ved graviditet.
AmmingOvergang i morsmelk er ukjent. Amming skal opphøre ved treosulfanbehandling.
FertilitetTreosulfan kan redusere fertilitet hos menn og kvinner. Det anbefales at menn som behandles med treosulfan ikke forsøker å bli fedre under og opptil 6 måneder etter behandling, og at de får rådgivning om kryokonservering av sædceller før behandling, pga. mulighet for irreversibel infertilitet. Treosulfan kan medføre ovariehemming og amenoré med menopausale symptomer hos premenopausale kvinner.

 

Bivirkninger

Gå til bivirkningssøk

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1​/​10), vanlige (≥1/100 til <1​/​10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1​/​100), sjeldne (≥1/10 000 til <1​/​1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.
For beskrivelse av utvalgte bivirkninger, se SPC.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering​/​Forgiftning

SymptomerViktigste toksiske effekt er uttalt myeloablasjon og pancytopeni. I tillegg kan acidose, hudtoksisitet, kvalme, oppkast og gastritt oppstå. I fravær av hematopoetisk stamcelletransplantasjon vil anbefalt treosulfandose utgjøre en overdosering.
BehandlingHematologisk status skal overvåkes nøye og intensive symptomatiske tiltak iverksettes hvis klinisk indisert.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeTreosulfan er et prodrug til et bifunksjonelt alkyleringsmiddel med cytotoksisk aktivitet overfor forstadier til hematopoetiske celler. Treosulfan omdannes spontant til et monoepoksidintermediat og L‑diepoksybutan. Epoksidene som dannes alkylerer nukleofile sentre i DNA, og kan indusere DNA-kryssbindinger som gir stamcellereduserende og antineoplastisk effekt. Immunsuppressiv effekt skyldes toksisitet overfor primitive og kompromitterte progenitorceller, T- og NK-celler, reduksjon av cellularitet i primære og sekundære lymfatiske organer og en forebyggende effekt på cytokinstormen som kommer i forkant av utvikling av transplantat-mot-vert-sykdom (GVHD) og er involvert i patogenesen ved venookklusiv sykdom.
ProteinbindingTreosulfan bindes ikke til plasmaproteiner.
FordelingDistribueres raskt i kroppen, men begrenset penetrasjon gjennom blod‑hjerne-barrieren. Vd hos voksne er ca. 20-30 liter. Ingen doseakkumulering ble sett ved anbefalt daglig behandling 3 påfølgende dager.
HalveringstidTreosulfans plasmakonsentrasjon faller eksponentielt og beskrives best ved en førsteordens eliminasjonsprosess tilpasset med en tokompartmentmodell. Terminal t1/2 er ca. 2 timer for voksne, og 1,3-1,6 timer hos barn og ungdom.
MetabolismeInaktivt treosulfan omdannes spontant (ikke‑enzymatisk) til et aktivt monoepoksidintermediat, og til slutt til L‑diepoksybutan. Ingen entydig effekt på CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4 in vitro.
UtskillelseOmtrent 25-40% utskilles uendret i urin innen 24 timer, hvorav nesten 90% de første 6 timene etter administrering.

Oppbevaring og holdbarhet

Etter rekonstituering med natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45%) oppløsning er kjemisk og fysikalsk stabilitet vist i 3 dager ved 25°C. Av mikrobiologiske hensyn bør legemidlet brukes umiddelbart, hvis ikke rekonstitueringsmetoden utelukker risiko for mikrobiell kontaminering. Dersom det ikke brukes umiddelbart, er bruker ansvarlig for oppbevaringstid og -betingelser før bruk. Skal ikke oppbevares i kjøleskap (2-8°C), da dette kan medføre utfelling.

 

Pakninger, priser og refusjon

Trecondi, PULVER TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

Styrke Pakning
Varenr.		 Refusjon Pris (kr) R.gr.
1 g 1 stk. (hettegl.)
571973

-

 1 539,50 C
5 g 1 stk. (hettegl.)
385994

-

 7 552,40 C

SPC (preparatomtale)

Trecondi PULVER TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 1 g

Trecondi PULVER TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 5 g

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU​/​EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

11/2023


Sist endret: 22.02.2024
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)