Prograf

Astellas (Astellas Pharma)


Immunsuppressivt middel, kalsineurinhemmer.

L04A D02 (Takrolimus)



Indikasjoner | Nye metoder | Dosering | Tilberedning | Administrering | Legemiddelfoto | Instruksjonsfilmer | Kontraindikasjoner | Forsiktighetsregler | Interaksjoner | Graviditet, amming og fertilitet | Bivirkninger | Overdosering og forgiftning | Egenskaper og miljø | Oppbevaring og holdbarhet | Andre opplysninger | Utleveringsbestemmelser | Pakninger uten resept | Pakninger, priser og refusjon | Medisinbytte | SPC (preparatomtale)

KAPSLER, harde 0,5 mg, 1 mg og 5 mg: Hver kapsel inneh.: Takrolimus (som monohydrat) 0,5 mg, resp. 1 mg og 5 mg, hypromellose, krysskarmellosenatrium, laktose, magnesiumstearat. Fargestoff: Gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE 5 mg/ml: 1 ml inneh.: Takrolimus 5 mg, polyoksyetylenhydrogenert ricinusolje 200 mg, vannfri etanol 638 mg.


Indikasjoner

Profylakse mot avstøtning av transplantat ved allogen lever-, nyre-, eller hjertetransplantasjon. Behandling av avstøtning av allograft ved resistens mot andre immunsuppressive midler.
De regionale helseforetakenes anbefalinger

Transplantasjon

Lenke til helseforetakenes anbefalinger betyr ikke at det er inngått en avtale om bruk av legemidlet, men at legemidlet står nevnt i anbefalingen. Avtaleteksten bør konsulteres før forskrivning.


Dosering

Kapsler: Feilmedisinering, inkl. uaktsom, utilsiktet eller overgang uten tilsyn mellom vanlige formuleringer og depotformuleringer av takrolimus er sett. Dette har ført til alvorlige bivirkninger, inkl. avstøtning av transplantat, eller andre bivirkninger som kan være konsekvens av enten under- eller overeksponering av takrolimus. Pasienten bør opprettholdes på én formulering av takrolimus. Endringer i formulering eller regime bør foregå under tett oppfølging av spesialist innen transplantasjon. Kapsler​/​konsentrat til infusjonsvæske: Behandling krever nøye oppfølging av tilstrekkelig kvalifisert personell med nødvendig utstyr. Preparatet bør kun forskrives av, og endringer i den immunsuppressive behandlingen bør kun gjøres, av leger med erfaring med immunsuppressiv behandling og behandling av transplantasjonspasienter. Dosering justeres individuelt ut fra klinisk vurdering av avstøtningsreaksjonen og toleransen hos hver enkelt pasient vha. monitorering av blodkonsentrasjonen. Dersom det er kliniske tegn på avstøtning, bør endring i det immunsuppressive regimet vurderes. Generelt bør dosering startes peroralt, hvis nødvendig kan kapselinnholdet oppløses i vann og gis via nasogastrisk sonde. Gis rutinemessig sammen med andre immunsuppressive midler i initial postoperativ periode. Dosen avhenger av immunsuppressivt regime. Peroral dose fordeles på 2 doser (morgen og kveld). Overføring fra i.v. til peroral administrering bør skje så snart som mulig. I.v. behandling bør vare maks. 7 dager. Ingen grense for varighet av peroral terapi.
Levertransplantasjon
Administrering bør starte ca. 12 timer etter avsluttet kirurgi. Voksne: Profylakse mot avstøtning av transplantat: Peroral behandling bør starte med 0,1-0,2 mg/kg​/​døgn. Dersom pasientens kliniske tilstand ikke tillater peroral dosering, initieres i.v. behandling med 0,01-0,05 mg/kg​/​døgn som kontinuerlig 24-timers infusjon. Vedlikeholdsterapi: Behandling med kapsler. Vanligvis reduseres dosen. Seponering av samtidig immunsuppressiv behandling er mulig i noen tilfeller, og behandling med takrolimus monoterapi fortsettes. Ved bedring i klinisk tilstand kan dosejustering være nødvendig. Behandling av avstøtning: Økte doser, supplerende kortikosteroidbehandling og korte kurer med mono-​/​polyklonale antistoffer har vært brukt til behandling av avstøtningsepisoder. Ved overgang til Prograf startes behandlingen med initialdosen som er anbefalt for primær immunsuppresjon. Barn: Profylakse mot avstøtning av transplantat: En initial peroral dose på 0,3 mg/kg​/​døgn fordelt på 2 doser (morgen og kveld). Dersom pasientens kliniske tilstand hindrer peroral dosering, gis en initial i.v. dose på 0,05 mg/kg​/​døgn som en kontinuerlig 24-timers infusjon. Vedlikeholdsterapi: Behandling med kapsler. Vanligvis reduseres dosen. Seponering av samtidig immunsuppressiv behandling er mulig i noen tilfeller, og behandling med takrolimus monoterapi fortsettes. Ved bedring i klinisk tilstand kan dosejustering være nødvendig. Behandling av avstøtning: Økte doser, supplerende kortikosteroidbehandling og korte kurer med mono-​/​polyklonale antistoffer har vært brukt til behandling av avstøtningsepisoder. Ved overgang til Prograf startes behandlingen med initialdosen som er anbefalt for primær immunsuppresjon.
Nyretransplantasjon
Administrering bør starte innen 24 timer etter avsluttet kirurgi. Voksne: Profylakse mot avstøtning av transplantat: Peroral behandling bør starte med 0,2-0,3 mg/kg​/​døgn. Dersom pasientens kliniske tilstand ikke tillater peroral dosering, initieres i.v. behandling med 0,05-0,1 mg/kg​/​døgn som kontinuerlig 24-timers infusjon. Vedlikeholdsterapi: Behandling med kapsler. Vanligvis reduseres dosen. Seponering av samtidig immunsuppressiv behandling er mulig i noen tilfeller, behandlingen fortsettes med takrolimusbasert dobbelt-terapi. Ved bedring i klinisk tilstand kan dosejustering være nødvendig. Behandling av avstøtning: Økte doser, supplerende kortikosteroidbehandling og korte kurer med mono-​/​polyklonale antistoffer har vært brukt til behandling av avstøtningsepisoder. Ved overgang til Prograf startes behandlingen med initialdosen som er anbefalt for profylakse mot avstøtning av transplantat. Barn: Profylakse mot avstøtning av transplantat: En initial peroral dose på 0,3 mg/kg​/​døgn fordeles som 2 doser (f.eks. morgen og kveld). Dersom pasientens kliniske tilstand hindrer peroral dosering, gis en initial i.v. dose på 0,075-0,1 mg/kg​/​døgn som kontinuerlig 24-timers infusjon. Vedlikeholdsterapi: Behandling med kapsler. Vanligvis reduseres dosen. Seponering av samtidig immunsuppressiv behandling er mulig i noen tilfeller, behandlingen fortsettes med takrolimusbasert dobbelt-terapi. Ved bedring i klinisk tilstand kan dosejustering være nødvendig. Behandling av avstøtning: Økte doser, supplerende kortikosteroidbehandling og korte kurer med mono-​/​polyklonale antistoffer har vært brukt til behandling av avstøtningsepisoder. Ved overgang til Prograf startes behandlingen med initialdosen som er anbefalt for profylakse mot avstøtning av transplantat.
Hjertetransplantasjon
Voksne: Profylakse mot avstøtning av transplantat: Kan brukes med antistoffinduksjon (gjør det mulig å utsette start av behandling med Prograf) eller alternativt, hos klinisk stabile pasienter, uten antistoffinduksjon. Etter antistoffinduksjon bør peroral behandling starte med 0,075 mg/kg​/​døgn, gitt som 2 doser (f.eks. morgen og kveld). Administrering bør starte innen 5 dager etter avsluttet kirurgi, så snart pasientens kliniske tilstand er stabilisert. Dersom pasientens kliniske tilstand hindrer peroral dosering, gis en initial i.v. dose på 0,01-0,02 mg/kg​/​dag som kontinuerlig 24-timers infusjon. Det er publisert en alternativ strategi der takrolimus ble gitt peroralt i løpet av 12 timer etter transplantasjon. Denne tilnærmingen ble forbeholdt pasienter uten forstyrrelser i organfunksjon (f.eks. forstyrrelse i nyrefunksjon). Hvis dette var tilfelle ble en initial peroral dose av takrolimus på 2-4 mg​/​dag brukt i kombinasjon med mykofenolatmofetil og kortikosteroider, eller i kombinasjon med sirolimus og kortikosteroider. Vedlikeholdsterapi: Behandling med kapsler. Vanligvis reduseres dosen. Ved bedring i klinisk tilstand kan dosejustering være nødvendig. Behandling av avstøtning: Økte doser, supplerende kortikosteroidbehandling og korte kurer med mono-​/​polyklonale antistoffer har vært brukt til behandling av avstøtningsepisoder. Ved overgang til Prograf gis en initial peroral dose på 0,15 mg/kg​/​døgn, fordelt på 2 doser (f.eks. morgen og kveld). Barn: Profylakse mot avstøtning av transplantat: Har vært brukt med eller uten antistoffinduksjon. Uten antistoffinduksjon, og hvis behandling initieres i.v., er anbefalt startdose 0,03-0,05 mg/kg​/​døgn, gitt som kontinuerlig 24-timers infusjon med formål å oppnå takrolimuskonsentrasjoner i fullblod på 15-25 ng​/​ml. Pasienten overføres til peroral behandling så snart det er klinisk mulig. Den første perorale dosen bør være 0,3 mg/kg​/​døgn og gis 8-12 timer etter avsluttet i.v. behandling. Etter antistoffinduksjon bør peroral behandling starte med 0,1-0,3 mg/kg​/​døgn, gitt som 2 doser (f.eks. morgen og kveld). Vedlikeholdsterapi: Behandling med kapsler. Vanligvis reduseres dosen. Ved bedring i klinisk tilstand kan dosejustering være nødvendig. Behandling av avstøtning: Økte doser, supplerende kortikosteroidbehandling og korte kurer med mono-​/​polyklonale antistoffer har vært brukt til behandling av avstøtningsepisoder. Ved overgang til Prograf gis en initial peroral dose på 0,2-0,3 mg/kg​/​døgn, fordelt på 2 doser (f.eks. morgen og kveld).
Andre transplanterte organer
Behandling av avstøtning: Doseanbefalinger ved lunge-, pankreas- og tarmtransplantasjon er basert på begrensede data fra prospektive kliniske studier. Hos lungetransplanterte pasienter har Prograf vært brukt med en initial dose på 0,1-0,15 mg/kg​/​døgn, hos pankreastransplanterte pasienter med en initial dose på 0,2 mg/kg​/​døgn og ved tarmtransplantasjon med en initial dose på 0,3 mg/kg​/​døgn.
Anbefalinger vedrørende optimale bunnkonsentrasjoner («trough») i fullblod
Se SPC.
Spesielle pasientgrupper
  • Leversvikt: Dosereduksjon kan være nødvendig ved alvorlig leversvikt for å opprettholde bunnkonsentrasjonene i blodet innenfor det anbefalte området.
  • Nyresvikt: Ingen dosejustering nødvendig. Nyrefunksjon overvåkes nøye (inkl. gjentatte målinger av serumkreatinin, beregning av ClCR, overvåkning av urinproduksjon) pga. risiko for nefrotoksisitet.
  • Barn: Til barn kreves det vanligvis doser som er 11/2-2 ganger høyere enn doser til voksne for å oppnå samme blodkonsentrasjon.
  • Eldre: Ingen spesiell dosejustering.
  • Overgang fra ciklosporinbehandling til takrolimus: Forsiktighet bør utvises. Ciklosporinkonsentrasjonen i blodet og klinisk tilstand bør vurderes. Ved forhøyet ciklosporinkonsentrasjon i blodet bør takrolimusadministrering utsettes. Har vært igangsatt 12-24 timer etter ciklosporinseponering. Monitorering av ciklosporinkonsentrasjonen i blodet bør fortsette fordi ciklosporinclearance kan bli påvirket.
Tilberedning​/​Håndtering Pga. immunsuppressiv effekt, skal innholdet i kapslene eller infusjonsvæsken ikke innåndes eller komme i direkte kontakt med hud​/​slimhinner, og huden skal vaskes og berørte øyne skylles hvis dette skjer. Konsentrat til infusjonsvæske: Skal fortynnes før bruk og kun fortynnes i glukose 50 mg/ml eller natriumklorid 9 mg/ml infusjonsvæske, i polyetylen-, polypropylen- eller glassflasker. Kun klare og fargeløse oppløsninger skal brukes. Konsentrasjon av bruksferdig oppløsning: 0,004-0,1 mg​/​ml. Takrolimus absorberes av PVC-plast. Slanger, sprøyter og annet utstyr som brukes skal ikke inneholde PVC. Takrolimus er ustabil ved alkaliske forhold, og bruksferdig oppløsning bør ikke blandes med andre legemidler som gir alkaliske løsninger, f.eks. aciklovir og ganciklovir. Ubrukt konsentrat i åpnet ampulle eller ubrukt ferdigblandet oppløsning kasseres umiddelbart.
Administrering Kapsler: Daglig peroral dose fordeles på 2 doser, f.eks. morgen og kveld. Bør tas umiddelbart etter at de er tatt ut av blisterbrettet. Tørremidlet skal ikke svelges. Bør generelt inntas på tom mage eller minst 1 time før eller 2-3 timer etter mat, for å oppnå maks. absorpsjon. Grapefrukt​/​grapefruktjuice skal unngås under behandling. Bør svelges hele sammen med væske, helst vann. Hvis nødvendig kan kapselinnholdet oppløses i vann og gis via nasogastrisk sonde. Konsentrat til infusjonsvæske: Fortynnet infusjonsvæske gis som i.v. infusjon. Totalt infusjonsvolum i en 24-timers periode bør være i området 20-500 ml. Bør ikke gis som en bolusinjeksjon. Skal ikke injiseres ufortynnet. Dersom infusjonen ved et uhell gis arterielt eller perivasalt, kan dette gi irritasjon på injeksjonsstedet.

Kontraindikasjoner

Kapsler​/​konsentrat til infusjonsvæske: Overfølsomhet for takrolimus eller andre makrolider eller for noen av hjelpestoffene. Konsentrat til infusjonvæske: Overfølsomhet for polyoksyetylenhydrogenert ricinusolje eller forbindelser med lignende struktur.

Forsiktighetsregler

Overvåkning: I den første perioden etter transplantasjonen bør følgende parametre overvåkes rutinemessig: Blodtrykk, EKG, nevrologisk og visuell status, fastende blodsukker, elektrolytter (spesielt kalium), lever- og nyrefunksjonstester, hematologiske parametre, koagulasjonsverdier og måling av plasmaproteiner. Ved klinisk relevante endringer bør justering av behandlingen vurderes. Interaksjonspotensiale: Hemmere eller induktorer av CYP3A4 bør ikke administreres samtidig med takrolimus før spesialist innen transplantasjon er rådspurt, pga. mulighet for legemiddelinteraksjon som kan gi alvorlige bivirkninger, inkl. avstøtning eller toksisitet. Naturmidler som inneholder johannesurt (prikkperikum) eller andre naturmidler, bør unngås pga. risikoen for interaksjoner. Se Interaksjoner for ytterligere informasjon om andre interaksjoner. Gastrointestinale lidelser: Gastrointestinal perforasjon er rapportert. Ekstra overvåkning av takrolimuskonsentrasjonen anbefales ved episoder av diaré, fordi konsentrasjonen av takrolimus i blodet kan endres betydelig. Nefrotoksisitet: Kan gi nedsatt nyrefunksjon hos pasienter etter transplantasjon. Akutt nedsatt nyrefunksjon kan ved manglende intervensjon utvikle seg til kronisk nedsatt nyrefunksjon. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon bør overvåkes nøye, da takrolimusdosen kanskje må reduseres. Risikoen for nefrotoksisitet kan øke ved samtidig bruk av nefrotoksiske legemidler, se Interaksjoner. Hjertelidelser: Sjeldne tilfeller av ventrikkelhypertrofi eller septumhypertrofi (rapportert som kardiomyopatier) er sett, som regel reversible og primært hos barn med høye takrolimuskonsentrasjoner (høyere enn anbefalte maks. nivåer) i blodet. Andre faktorer som øker risikoen for disse tilstandene er allerede eksisterende hjertesykdom, bruk av kortikosteroider, hypertensjon, nedsatt nyre- eller leverfunksjon, infeksjoner, hypervolemi og ødemer. Følgelig bør høyrisikopasienter, spesielt små barn og pasienter som får kraftig immunsuppressiv behandling, overvåkes vha. ekkokardiografi eller EKG, både før og etter transplantasjonen (f.eks. ved 3 måneder og ved 9-12 måneder). Ved utvikling av unormale tilstander bør dosereduksjon eller endring til annen immunsuppressiv behandling vurderes. Takrolimus kan forlenge QT-intervallet og kan føre til torsades de pointes. Forsiktighet bør utvises hos pasienter med risikofaktorer for QT-forlengelse, inkl. pasienter med QT-forlengelse, kongestiv hjertesykdom, bradyarytmier og unormale elektrolyttnivåer i egen eller familiens sykehistorie. Forsiktighet må også utvises hos pasienter med diagnostisert eller mistenkt medfødt lang QT-tid-syndrom (LQTS) eller ervervet QT-forlengelse, eller pasienter som samtidig bruker legemidler kjent for å forlenge QT-intervallet, indusere unormale elektrolyttnivåer eller som er kjent for å øke eksponeringen for takrolimus. Lymfoproliferativ sykdom og maligniteter: Det er rapportert at pasienter som er behandlet med takrolimus har utviklet Epstein-Barr-virus (EBV)-assosiert lymfoproliferativ sykdom. Pasienter som overføres til takrolimusbehandling bør ikke få anti-lymfocyttbehandling samtidig. Barn <2 år som er EBV-VCA-negative, har økt risiko for å utvikle lymfoproliferativ sykdom. EBV-VCA-serologien bør derfor fastslås før behandlingen med Prograf igangsettes. Det anbefales nøye monitorering ved hjelp av EBV-PCR under behandlingen. Positiv EBV-PCR kan vedvare i flere måneder og er i seg selv ingen indikasjon på lymfoproliferativ sykdom eller lymfom. Posterior reversibel encefalopatisyndrom (PRES): Utvikling av PRES er rapportert under takrolimusbehandling. Radiologisk undersøkelse (f.eks. MRI) bør gjennomføres ved symptomer som indikerer PRES, slik som hodepine, endret mental status, kramper og synsforstyrrelser. Ved PRES-diagnose anbefales adekvat kontroll av blodtrykk og kramper, og umiddelbar seponering av systemisk takrolimus. De fleste pasientene blir fullstendig friske etter gjennomføring av passende tiltak. Øyesykdom og syntap er sett. Infeksjoner inkl. opportunistiske infeksjoner: Pasienter som behandles med immunsuppressiver, inkl. takrolimus, har økt risiko for infeksjoner, inkl. opportunistiske infeksjoner (bakterie-, sopp-, virus- og protozo-) slik som CMV-infeksjon, BKV-assosiert nefropati og JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), og viral hepatitt, f.eks. reaktivering av hepatitt B og C og de novo-infeksjon, i tillegg til hepatitt E, som kan bli kronisk. Disse infeksjonene er ofte forbundet med en høy total immunsuppressiv belastning og kan føre til alvorlige eller livstruende tilstander, inkl. transplantatavstøtning, som leger bør vurdere i differensialdiagnosen hos immunsupprimerte pasienter med forverret lever- eller nyrefunksjon eller nevrologiske symptomer. Trombotisk mikroangiopati (TMA): Diagnosen TMA, inkl. trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) og hemolytisk uremisk syndrom (HUS), bør vurderes hos pasienter med hemolytisk anemi, trombocytopeni, fatigue, fluktuerende nevrologiske manifestasjoner, nedsatt nyrefunksjon og feber. Hvis TMA diagnostiseres er umiddelbar behandling nødvendig, og seponering av takrolimus bør vurderes. Samtidig administrering med en mTOR-hemmer kan øke risikoen for TMA. Erytroaplasi (PRCA): Tilfeller med PRCA er rapportert hos pasienter behandlet med takrolimus. Samtlige rapporterte risikofaktorer for PRCA, som parvovirus B19-infeksjon, underliggende sykdom eller samtidig behandling med legemidler forbundet med PRCA. Sollys​/​UV-stråler: Pga. risiko for maligne hudendringer bør eksponering for sollys og UV-stråler begrenses vha. klær​/​høy solfaktor. Hjelpestoffer: Kapsler: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Blekket som brukes til merking av kapslene 0,5 mg og 1 mg inneholder soyalecitin. Hos pasienter som er overfølsomme for peanøtter eller soya, må risikoen for overfølsomhet veies opp mot fordelen ved bruk av Prograf. Inneholder <1 mmol (23 mg) natrium pr. kapsel, og er så godt som natriumfritt. Konsentrat til infusjonsvæske: Inneholder polyoksyetylenhydrogenert ricinusolje, som er rapportert å gi anafylaktiske reaksjoner. Forsiktighet må derfor utvises hos pasienter som tidligere har fått preparater som inneholder derivater av polyoksyetylenhydrogenert ricinusolje, enten som i.v. injeksjon eller infusjon, og hos pasienter som er disponerte for allergi. Risikoen for anafylaksi kan reduseres ved langsom infusjon eller ved å gi behandling med antihistamin på forhånd. Pasienten skal observeres tett i de første 30 minuttene av infusjonen mtp. mulig anafylaktoid reaksjon. Det bør tas hensyn til etanolinnholdet (638 mg/ml) i konsentrat til infusjonsvæske. Bilkjøring og bruk av maskiner: Kan gi syns- og nevrologiske forstyrrelser. Berørte pasienter bør ikke kjøre bil eller bruke farlige maskiner. Denne effekten kan forsterkes ved samtidig inntak av alkohol.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Metabolske interaksjoner: Systemisk tilgjengelig takrolimus metaboliseres via CYP3A4 i leveren. Metaboliseres også gastrointestinalt via CYP3A4 i tarmveggen, og hemming av denne metabolismen ser ut til å være hovedgrunnen til økt oral biotilgjengelighet ved samtidig bruk av CYP3A4-hemmere. Alle lege-​/​naturlegemidler som hemmer eller induserer CYP3A4 kan påvirke metabolismen av takrolimus. Seponering av slike lege-​/​naturlegemidler kan også påvirke metabolismen til takrolimus. Hemmere eller induktorer av CYP3A4 bør kun brukes samtidig med takrolimus etter at spesialist innen transplantasjon er rådspurt, se under. Det anbefales sterkt å overvåke takrolimuskonsentrasjonen i blodet nøye under tilsyn av spesialist innen transplantasjon, samt å overvåke transplantatfunksjon, QT‑forlengelse (med EKG), nyrefunksjon, nevrotoksisitet og andre bivirkninger, ved samtidig bruk av midler som kan påvirke CYP3A4-metabolismen. Takrolimusdosen justeres​/​avbrytes etter behov for å opprettholde takrolimuseksponeringen. Legemidler som har effekt på takrolimus: Grapefrukt​/​grapefruktjuice: Samtidig bruk bør unngås pga. økt risiko for alvorlige bivirkninger (som nevrotoksisitet, QT-forlengelse). Høyt kaliuminntak, kaliumsparende diuretika og andre legemidler som øker serumkalium: Samtidig bruk bør unngås pga. risiko for forsterket hyperkalemi. Ciklosporin: Samtidig bruk bør unngås pga. mulig økt Cmin av takrolimus i fullblod samt synergistisk​/​additiv nefrotoksisk effekt. Se også «effekt av takrolimus på andre legemidler» og «mykofenolsyre» under. Legemidler med nefrotoksiske eller nevrotoksiske effekter: Kan forsterke nefro-​/​nevrotoksisk effekt av takrolimus. Samtidig bruk av nefrotoksiske legemidler bør unngås. Hvis det ikke kan unngås, bør Cmin av takrolimus i blod og nyrefunksjon​/​andre bivirkninger overvåkes nøye, og dosereduksjon vurderes ved nefrotoksisitet. Sterke CYP3A4-hemmere: Samtidig bruk bør unngås pga. økt risiko for alvorlige bivirkninger (som nefrotoksisitet, nevrotoksisitet, QT-forlengelse). Hvis det ikke kan unngås, bør blodkonsentrasjonen​/​Cmin av takrolimus overvåkes under tilsyn av en spesialist innen transplantasjon, ved oppstart og hyppig under behandlingen fra de første dagene etter samtidig administrering, ved seponering av CYP3A4-hemmeren og etterpå. Nyrefunksjon, EKG med tanke på QT-forlengelse, andre bivirkninger og pasientens kliniske tilstand skal overvåkes nøye. Dosereduksjon ved behandlingsstart kan være nødvendig. Rask og kraftig økning av takrolimuskonsentrasjonen kan forekomme 1-3 dager etter samtidig bruk på tross av umiddelbar reduksjon av takrolimusdosen. Hos nesten alle pasienter kan dosereduksjon av takrolimus være nødvendig, og midlertidig seponering av takrolimus kan også være nødvendig. Å droppe takrolimusdosen på startdagen for CYP3A4-hemmeren bør vurderes, og takrolimus gjenopptas neste dag med redusert dose basert på blodkonsentrasjonen. Endring av dose og​/​eller doseringshyppighet må tilpasses hver enkelt pasient og justeres etter behov på grunnlag av Cmin. Seponering av CYP3A4-hemmer kan føre til subterapeutisk takrolimuskonsentrasjon i blodet, og krever nøye overvåkning og tilsyn fra spesialist innen transplantasjon. Hensiktsmessig dose og doseringshyppighet ved avslutning av CYP3A4-hemmer baseres på blodkonsentrasjonen av takrolimus. Effekten på takrolimuskonsentrasjonen kan vedvare i flere dager etter avsluttet samtidig bruk. Moderate eller svake CYP3A4-hemmere: Økt risiko for alvorlige bivirkninger (som nevrotoksisistet, QT-forlengelse). Takrolimuskonsentrasjonen kan øke raskt. Cmin av takrolimus i fullblod bør overvåkes hyppig fra de første dagene etter samtidig bruk. Takrolimusdosen reduseres om nødvendig. Nyrefunksjon, EKG med tanke på QT-forlengelse og andre bivirkninger overvåkes nøye. Bromokriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, midazolam, nilvadipin, noretisteron, kinidin, tamoksifen og prokinetiske midler som metoklopramid, cimetidin og magnesium-​/​aluminiumhydroksid: Kan gi økt Cmin av takrolimus i fullblod og økt risiko for alvorlige bivirkninger (som nevrotoksisitet, QT-forlengelse). Cmin av takrolimus i fullblod overvåkes, og takrolimusdosen reduseres om nødvendig. Nyrefunksjon, EKG med tanke på QT-forlengelse og andre bivirkninger overvåkes nøye. Sterke CYP3A4-induktorer: Samtidig bruk bør unngås pga. økt risiko for avstøtning av transplantat. Hvis det ikke kan unngås, bør blodkonsentrasjonen​/​Cmin av takrolimus overvåkes under tilsyn av spesialist innen transplantasjon, ved oppstart og hyppig under behandling fra de første dagene og på avslutningstidspunktet for CYP3A4-induktoren og etterpå. Transplantatfunksjonen skal overvåkes nøye. Takrolimusdosen økes etter behov for å opprettholde eksponering. Doseendringen skal tilpasses den enkelte pasient, og justeres etter behov basert på Cmin. Maks. effekt på blodkonsentrasjonen av takrolimus kan oppnås 1-2 uker etter samtidig bruk, og effekten kan vedvare 1-2 uker etter avsluttet behandling. Seponering av CYP3A4-induktor kan gi supraterapeutisk takrolimuskonsentrasjon, og krever nøye overvåkning​/​tilsyn fra spesialist innen transplantasjon. Ved seponering av CYP3A4-induktoren, må takrolimusdosen kanskje justeres gradvis. Moderate eller svake CYP3A4-induktorer: Kan gi økt risiko for avstøtning av transplantat. Cmin av takrolimus i fullblod overvåkes, og takrolimusdosen økes om nødvendig. Transplantatfunksjonen overvåkes nøye. Kaspofungin: Kan redusere bunnkonsentrasjonen av takrolimus og øke risikoen for avstøtning. P-gp-hemmere (som cannabidiol): Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk, da økt takrolimuskonsentrasjon kan forekomme. Takrolimuskonsentrasjon i fullblod og pasientens klinisk tilstand bør overvåkes nøye. En justering av takrolimusdosen kan være nødvendig. Legemidler med høy affinitet for plasmaproteiner, som NSAID, orale antikoagulantia og orale antidiabetika: Mulig interaksjon bør tas i betraktning siden takrolimus bindes til plasmaproteiner i stor grad. Cmin av takrolimus i fullblod overvåkes, og takrolimusdosen justeres om nødvendig. Vedlikeholdsdoser av kortikosteroider: Kan gi redusert Cmin av takrolimus i fullblod og økt risiko for avstøtning av transplantat. Cmin av takrolimus i fullblod overvåkes, og takrolimusdosen økes om nødvendig. Transplantatfunksjonen skal overvåkes nøye. Høye doser av prednisolon eller metylprednisolon: Kan øke eller redusere blodkonsentrasjonen av takrolimus ved behandling av akutt avstøtning. Cmin av takrolimus i fullblod overvåkes, og takrolimusdosen justeres om nødvendig. Direktevirkende antiviral (DAA)-behandling: Kan påvirke farmakokinetikken til takrolimus gjennom endringer i leverfunksjonen under DAA-behandlingen, knyttet til clearance av hepatittvirus. Reduksjon av blodkonsentrasjonen av takrolimus kan forekomme. Det CYP3A4-hemmende potensialet som noen DAAer har, kan imidlertid motvirke denne effekten eller føre til økt blodkonsentrasjon av takrolimus. Overvåk Cmin av takrolimus i fullblod, og juster takrolimusdosen om nødvendig for å sikre fortsatt effekt og sikkerhet. Effekt av takrolimus på andre legemidler: T1/2 for ciklosporin forlenges når takrolimus gis samtidig, synergistiske​/​additive nefrotoksiske effekter kan forekomme. Samtidig bruk av takrolimus og ciklosporin anbefales derfor ikke. Forsiktighet bør utvises ved bruk av takrolimus til pasienter som tidligere har fått ciklosporinbehandling. Takrolimus er vist å øke blodkonsentrasjonen av fenytoin. Takrolimus kan redusere clearance av steroidbaserte prevensjonsmidler og føre til økt hormoneksponering; spesiell forsiktighet ved valg av prevensjonsmetode bør derfor utvises. Dyrestudier har vist at takrolimus potensielt kan redusere clearance og øke t1/2 for pentobarbital og fenazon. Mykofenolsyre: Forsiktighet skal utvises ved bytte av kombinasjonsbehandling fra ciklosporin, som påvirker enterohepatisk resirkulasjon av mykofenolsyre, til takrolimus, som ikke har denne effekten, pga. mulig endret eksponering for mykofenolsyre. Terapeutisk legemiddelovervåkning av mykofenolsyre kan være hensiktsmessig når det byttes fra ciklosporin til takrolimus eller omvendt. Vaksiner: Responsen på vaksinering kan være mindre effektivt under takrolimusbehandling. Bruk av levende svekkede vaksiner bør unngås.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetKrysser placenta. Behandling med takrolimus kan overveies hos gravide når det ikke finnes noe sikrere alternativ og hvis fordelen oppveier risikoen for fosteret. Ved in utero-eksponering overvåkes det nyfødte barnet mht. ev. bivirkninger (særlig effekter på nyrene). Risiko for for tidlig fødsel (<37 uker). Risiko for hyperkalemi hos den nyfødte, men dette normaliseres spontant. Hos rotter og kaniner har takrolimus forårsaket embryoføtal toksisitet ved doser som viste maternal toksisitet.
AmmingGår over i morsmelk. Påvirkning av barn som ammes kan ikke utelukkes. Bør ikke brukes under amming.
FertilitetPåvirker fertilitet hos hannrotter negativt (redusert spermietall og -bevegelighet).

 

Bivirkninger

Gå til bivirkningssøk

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1​/​10), vanlige (≥1/100 til <1​/​10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1​/​100), sjeldne (≥1/10 000 til <1​/​1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.
Mange av bivirkningene, som er angitt nedenfor, er reversible og​/​eller doseavhengige. Peroral administrering gir færre bivirkninger enn i.v. bruk.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering​/​Forgiftning

SymptomerTremor, hodepine, kvalme og brekninger, infeksjoner, urtikaria, letargi, økt blodkonsentrasjon av ureanitrogen, forhøyet serumkreatinin og ALAT.
BehandlingSymptomatisk behandling og andre nødvendige tiltak må igangsettes. Den dårlige løseligheten i vann, den høye molekylvekten og den sterke bindingen til røde blodlegemer og plasmaproteiner indikerer at takrolimus ikke kan fjernes ved dialyse. Toksiske konsentrasjoner kan reduseres ved hemo- eller diafiltrering. Ved peroral forgiftning kan mageskylling og​/​eller bruk av aktivt kull være nyttig.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeTakrolimus bindes til cytosolproteinet FKBP12. Komplekset hemmer kalsineurin og fører til kalsiumavhengig inhibering av T-cellesignaltransduksjon og hindrer dermed transkripsjon av lymfokingener. Hemmer spesielt dannelsen av cytotoksiske lymfocytter som er hovedansvarlig for avstøtning av transplantat. Videre hemmes aktiveringen av T-lymfocytter og den T-hjelpercelle avhengige B-celleproliferasjonen, dannelsen av lymfokiner (som interleukin-2, -3 og gammainterferon) og ekspresjonen av interleukin-2-reseptoren.
AbsorpsjonVariabel etter peroral administrering. Cmax 1-3 timer etter peroralt inntak. Gjennomsnittlig biotilgjengelighet: 20-25%. Absorpsjonshastigheten og -graden er størst ved faste. Med mat til stede reduseres absorpsjonshastigheten og -graden, med mest uttalt effekt etter et fettrikt måltid. Effekten av et karbohydratrikt måltid er mindre uttalt. Sterk korrelasjon mellom AUC og bunnkonsentrasjoner i fullblod ved steady state.
Proteinbinding>98,8%, hovedsakelig til serumalbumin og orosomukoid.
FordelingBindes sterkt til erytrocytter, noe som resulterer i en 20:1 distribusjonsratio mellom fullblod- og plasmakonsentrasjoner. Utstrakt distribusjon i organismen. Vdss ca. 1300 liter basert på plasmakonsentrasjon, 47,6 liter basert på fullblodkonsentrasjon.
HalveringstidVarierer mellom 11,7 (voksne levertransplanterte) og ca. 43 timer (friske). Lav clearance: 2-7 liter​/​time, avhengig av pasientgruppe og alder. Høyere verdier hos pediatriske pasienter. Tid før steady state nås: 3 dager hos de fleste levertransplanterte ved peroral administrering.
MetabolismeFlere metabolitter, kun én har vist signifikant immunsuppressiv aktivitet. Metaboliseres hovedsakelig via CYP3A4 og CYP3A5 i lever og også i betydelig grad i tarmveggen.
UtskillelseHovedsakelig via gallen, ca. 2% via urinen. <1% utskilles uomdannet.

Oppbevaring og holdbarhet

Kapsler: Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet. Holdbarhet etter åpning av aluminiumspakningen: 1 år. Kapslene bør tas umiddelbart etter at de er tatt ut av blisteret. Konsentrat til infusjonsvæske: Oppbevar ampullen i originalpakningen for å beskytte mot lys. Oppbevares ved høyst 25°C. Kjemisk og fysisk stabilitet har blitt vist i 24 timer ved 25°C. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør preparatet brukes umiddelbart. Hvis ikke, er lagringstid og andre forhold brukers ansvar og er normalt ikke lenger enn 24 timer ved 2-8°C, med mindre fortynning er foretatt under kontrollerte og aseptiske forhold.

 

Pakninger, priser og refusjon

Prograf, KAPSLER, harde:

Styrke Pakning
Varenr.		 Refusjon Pris (kr) R.gr.
0,5 mg 50 stk. (blister)
524579

H-resept

 569,60 C
1 mg 50 stk. (blister)
190256

H-resept

 902,50 C
5 mg 50 stk. (blister)
190231

H-resept

 3 442,90 C

Prograf, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE:

Styrke Pakning
Varenr.		 Refusjon Pris (kr) R.gr.
5 mg/ml 10 × 1 ml (amp.)
376483

-

 7 866,80 C

SPC (preparatomtale)

Prograf KAPSLER, harde 0,5 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Prograf KAPSLER, harde 1 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Prograf KAPSLER, harde 5 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Prograf KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE 5 mg/ml

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU​/​EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

16.11.2022


Sist endret: 18.11.2022
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)