Adcetris

Takeda


Antineoplastisk middel, antistoff-legemiddelkonjugat (ADC).

L01X C12 (Brentuksimabvedotin)



PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 50 mg: Hvert hetteglass inneh.: Brentuksimabvedotin 50 mg, sitronsyremonohydrat, natriumsitratdihydrat, α,α-trehalosedihydrat, polysorbat 80. Etter rekonstituering: 1 ml inneholder 5 mg.


Indikasjoner

Behandling av: Voksne med tidligere ubehandlet CD30+ Hodgkins lymfom (HL) stadium IV i kombinasjon med doksorubicin, vinblastin og dakarbazin (AVD). Voksne med CD30+ HL med forhøyet risiko for tilbakefall eller progresjon etter autolog stamcelletransplantasjon (ASCT). Voksne med residiverende eller refraktær CD30+ HL etter ASCT eller etter minst 2 tidligere behandlinger når ASCT eller kjemoterapi med flere legemidler ikke er et behandlingsalternativ. I kombinasjon med syklofosfamid, doksorubicin og prednisolon (CHP) til voksne med tidligere ubehandlet systemisk anaplastisk storcellet lymfom (sALCL). Voksne med residiverende eller refraktær sALCL. Voksne med CD30+ kutant T-cellelymfom (CTCL) etter minst 1 tidligere systemisk behandling.

Dosering

Skal administreres under tilsyn av lege med erfaring i bruk av legemidler mot kreft.
Voksne: Tidligere ubehandlet HL: Anbefalt dose i kombinasjon med kjemoterapi (AVD) er 1,2 mg/kg på dag 1 og 15 av hver 28 dagers syklus i 6 sykluser. Primærprofylakse med vekstfaktorstøtte (G-CSF) anbefales fra første dose, for alle med tidligere ubehandlet HL som får kombinasjonsbehandling. Se SPC for kjemoterapeutika som gis i kombinasjon. HL med forhøyet risiko for tilbakefall eller progresjon: Anbefalt dose er 1,8 mg/kg hver 3. uke. Behandling bør påbegynnes etter bedring fra ASCT, basert på klinisk vurdering. Pasienten bør gjennomgå opptil 16 sykluser. Tidligere ubehandlet sALCL: Anbefalt dose i kombinasjon med kjemoterapi (CHP) er 1,8 mg/kg administrert som en i.v. infusjon i løpet av 30 minutter hver 3. uke i 6-8 sykluser. Primærprofylakse med G‑CSF, fra 1. dose, anbefales for alle pasienter med tidligere ubehandlet sALCL som får kombinasjonsterapi. Se preparatomtalen for kjemoterapeutika som gis i kombinasjon med brentuksimabvedotin for pasienter med tidligere ubehandlet sALCL. Residiverende eller refraktær HL: Anbefalt dose er 1,8 mg/kg hver 3. uke. Anbefalt startdose for rebehandling av pasienter som tidligere har respondert på behandling, er 1,8 mg/kg hver 3. uke. Alternativt kan behandling startes med siste tolererte dose. Behandlingen skal fortsette frem til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienter som oppnår stabil sykdom eller forbedring skal gjennomgå minst 8 og maks. 16 sykluser (ca. 1 år). Residiverende eller refraktær sALCL: Anbefalt dose er 1,8 mg/kg hver 3. uke. Anbefalt startdose for rebehandling av pasienter som tidligere har respondert på behandling, er 1,8 mg/kg hver 3. uke. Alternativt kan behandling startes med siste tolererte dose. Pasienter som oppnår stabil sykdom eller forbedring skal gjennomgå minst 8 og maks. 16 sykluser (ca. 1 år). CTCL: Anbefalt dose er 1,8 mg/kg hver 3. uke. Pasienten bør gjennomgå opptil 16 sykluser. Generelt: Ved kroppsvekt >100 kg skal 100 kg benyttes ved doseberegning. Fullstendige blodtellinger skal utføres før hver dose gis. Pasienten skal overvåkes under og etter infusjon.
Dosejusteringer ved nøytropeni: Nøytropeni under behandling skal håndteres ved å utsette doser, som angitt i tabellen. NB! Primærprofylakse med G-CSF fra 1. dose anbefales for alle pasienter som får kombinasjonsbehandling.

Alvorlighetsgrad av nøytropeni, CTCAE-grad

 

Monoterapi;
endring av doseringsplan

 

Kombinasjonsterapi;
endring av doseringsplan

Grad 1 (<nedre normalgrense-1500/mm3,
<nedre normalgrense-1,5 × 109/liter) eller
Grad 2 (<1500-1000/mm3, <1,5-1,0 × 109/liter)

 

Fortsett med samme dose og plan.

 

Primærprofylakse med G-CSF, fra 1. dose, er anbefalt for alle pasienter som får kombinasjonsterapi. Fortsett med samme dose og plan.

 

 

 

 

 

Grad 3 (<1000-500/mm3,
<1,0-0,5 × 109/liter) eller
Grad 4 (<500/mm3, <0,5 × 109/liter)

 

Vent med å gi dosen inntil toksisitet går tilbake til grad ≤2 eller baseline, og gjenoppta deretter behandlingen med samme dose og plan. Pasienter som utvikler lymfopeni grad 3 eller 4, kan fortsette behandlingen uten avbrytelser. G-CSF eller GM-CSF vurderes i etterfølgende sykluser ved nøytropeni grad 3 eller 4.

 

 

Hvis perifer sensorisk eller motorisk nevropati oppstår eller forverres under behandling:

Alvorlighetsgrad av nevropati,
CTCAE-grad

 

Monoterapi;
endring av doseringsplan

 

Kombinasjonsterapi med AVD; endring av doseringsplan

 

Kombinasjonsterapi med CHP; endring av doseringsplan

Grad 1 (parestesi og/eller tap av reflekser, uten tap av funksjon)

 

Fortsett med samme dose og plan.

 

Fortsett med samme dose og plan.

 

Fortsett med samme dose og plan.

 

 

 

 

 

 

 

Grad 2 (interfererer med funksjon, men ikke hverdagsaktiviteter)

 

Vent med å gi dosen inntil toksisiteten går tilbake til grad ≤1 eller baseline, og start behandlingen på nytt med redusert dose på 1,2 mg/kg opp til maks. 120 mg hver 3. uke.

 

Reduser dosen til 0,9 mg/kg opp til maks. 90 mg hver 2. uke.

 

Sensorisk nevropati: Fortsett behandlingen med samme dosenivå. Motorisk nevropati: Reduser dosen til 1,2 mg/kg opptil maks. 120 mg hver 3. uke.

 

 

 

 

 

 

 

Grad 3 (interfererer med hverdagsaktiviteter)

 

Vent med å gi dosen inntil toksisiteten går tilbake til ≤ grad 1 eller baseline, og start behandlingen på nytt med en redusert dose på 1,2 mg/kg opptil maks. 120 mg hver 3. uke.

 

Vent med å gi behandling inntil toksisitet er ≤ grad 2, og start behandlingen på nytt med redusert dose til 0,9 mg/kg hver 2. uke.

 

Sensorisk nevropati: Reduser dosen til 1,2 mg/kg opptil maks. 120 mg hver 3. uke. Motorisk nevropati: Avbryt behandlingen.

 

 

 

 

 

 

 

Grad 4 (sensorisk nevropati som er funksjonshemmende, eller motorisk nevropati som er livstruende eller fører til lammelse)

 

Avbryt behandling.

 

Avbryt behandling.

 

Avbryt behandlingen.

Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Overvåk nøye for ev. bivirkninger. Kombinasjonsterapi: Anbefalt startdose ved lett nedsatt leverfunksjon hos pasienter som får brentuksimabvedotin i kombinasjon med AVD er 0,9 mg/kg hver 2. uke. Anbefalt startdose ved lett nedsatt leverfunksjon hos pasienter som får brentuksimabvedotin i kombinasjon med CHP er 1,2 mg/kg hver 3. uke. Kombinasjon med kjemoterapi bør unngås hos pasienter med moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon. Monoterapi: Anbefalt startdose ved nedsatt leverfunksjon er 1,2 mg/kg hver 3. uke. Nedsatt nyrefunksjon: Overvåk nøye for ev. bivirkninger. Kombinasjonsterapi: Bør unngås ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Monoterapi: Anbefalt startdose ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon er 1,2 mg/kg hver 3. uke. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Eldre ≥65 år: Doseringsanbefalingene er de samme som for voksne.
Tilberedning/Håndtering: Kun til engangsbruk. Se pakningsvedlegget for rekonstituering og fortynning. For fastsettelse av dosering, beregning av antall hetteglass som kreves og tabell som viser ulike prøveberegninger, se SPC.
Administrering: Anbefalt dose gis som i.v. infusjon i løpet av 30 minutter. Skal ikke gis som en i.v. direkte injeksjon eller bolus. Skal gis via en separat i.v. slange, og skal ikke blandes med andre legemidler.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Samtidig administrering av bleomycin forårsaker pulmonal toksisitet.

Forsiktighetsregler

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML): Reaktivering av John Cunningham-virus (JCV) som fører til PML og dødsfall, kan oppstå. Pasienten skal overvåkes nøye for nye eller forverrede nevrologiske, kognitive eller atferdsmessige tegn eller symptomer. Behandling stoppes hvis PML mistenkes og seponeres permanent ved bekreftet diagnose. Pankreatitt: Akutt pankreatitt, inkl. fatale tilfeller, er rapportert. Pasienter skal derfor overvåkes nøye for ny eller forverret magesmerte. Preparatet skal ikke gis ved mistanke om akutt pankreatitt, og seponeres ved bekreftet diagnose. Lungetoksisitet: Lungetoksisitet, inkl. pneumonitt, interstitiell lungesykdom og akutt lungesviktsyndrom, noen med fatalt utfall, er rapportert. Ved nye eller forverrede lungesymptomer (f.eks. hoste, dyspné), skal en rask diagnostisk vurdering utføres og egnet behandling gis. Vurder å holde tilbake dosering under utredning og inntil symptomatisk forbedring. Alvorlige og opportunistiske infeksjoner: Pasienten skal overvåkes nøye under behandlingen mht. utvikling av mulige alvorlige og opportunistiske infeksjoner. CD30+ CTCL: Graden av behandlingseffekt ved andre CD30+ CTCL-subtyper enn MF (mycosis fungoides) og pcALCL (primært kutant anaplastisk storcellet lymfom) er ikke klarlagt pga. manglende evidens. Bør brukes med forsiktighet hos andre CD30+ CTCL-pasienter, og etter grundig, individuell vurdering av nytte/risiko. Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR): Umiddelbare og forsinkede IRR samt anafylaktiske reaksjoner er rapportert, og pasienter skal overvåkes nøye under og etter infusjon. Ved anafylaktiske reaksjoner må administreringen avbrytes umiddelbart og permanent. Ved IRR skal infusjonen avbrytes. Infusjonen kan startes på nytt med lavere hastighet når symptomene har opphørt. Pasienter med tidligere IRR i anamnesen, skal premedisineres. IRR forekommer hyppigere og i alvorligere grad hos pasienter med antistoffer mot brentuksimabvedotin. Tumorlysesyndrom (TLS): Pasienter med raskt prolifererende tumor og høy tumorbyrde er i risikosonen for TLS og skal overvåkes nøye. Perifer nevropati: Preparatet kan gi perifer nevropati, både sensorisk og motorisk, som regel en effekt av kumulativ eksponering og i de fleste tilfeller reversibel. Pasienten skal overvåkes for symptomer på nevropati. Ved ny eller forverret perifer nevropati kan utsettelse/reduksjon av dosen eller seponering være nødvendig. Hematologiske toksisiteter: Anemi grad 3 eller 4, trombocytopeni og langvarig (≥1 uke) nøytropeni grad 3 eller 4, kan forekomme. Fullstendige blodtellinger skal utføres før hver dose. Febril nøytropeni: Er rapportert og pasienten skal overvåkes nøye for feber. Fullstendige blodtellinger skal utføres før hver dose. I kombinasjonsterapi med AVD er høy alder en risikofaktor for febril nøytropeni. I kombinasjonsterapi med AVD eller CHP anbefales primærprofylakse med G-CSF, uavhengig av alder, fra første dose. Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN): SJS og TEN, inkl. fatale tilfeller, er rapportert, og behandlingen må seponeres hvis dette oppstår. Gastrointestinale komplikasjoner: Gastrointestinale komplikasjoner, inkl. tarmobstruksjon, ileus, enterokolitt, nøytropen kolitt, erosjon, ulcus, perforasjon og blødning, noen ganger med fatalt utfall, er rapportert. Ved nye eller forverrede gastrointestinale symptomer, skal en rask diagnostisk vurdering utføres og egnet behandling gis. Levertoksisitet: Levertoksisitet i form av forhøyede ALAT- og ASAT-nivåer er rapportert. Alvorlige tilfeller av levertoksisitet, inkl. fatale utfall, har også forekommet. Preeksisterende leversykdom, komorbiditet og samtidige legemidler kan også øke risikoen. Leverfunksjon bør testes før oppstart og rutinemessig overvåkes. Ved levertoksisitet kan utsettelse/endring av dosen eller seponering være nødvendig. Hyperglykemi: Hyperglykemi er rapportert ved forhøyet BMI, med eller uten diabetes mellitus i anamnesen. Alle som opplever hyperglykemi skal få serumglukosen nøye kontrollert. Diabetesbehandling gis etter behov. Nedsatt nyre- og leverfunksjon: MMAE-clearance kan påvirkes av alvorlig nedsatt nyrefunksjon, nedsatt leverfunksjon, samt av lave albuminkonsentrasjoner i serum. Hjelpestoffer: Inneholder 13,2 mg natrium pr. hetteglass, og dette bør vurderes ved kontrollert natriumdiett. Bilkjøring og bruk av maskiner: Preparatet kan ha en moderat påvirkning (f.eks. svimmelhet).

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Samtidig administrering av ketokonazol øker eksponeringen for MMAE med ca. 73%. Samtidig administrering av sterke CYP3A4- og P-gp-hemmere kan øke forekomsten av nøytropeni. Samtidig administrering av bleomycin kan gi uakseptabel lungetoksisitet og er kontraindisert.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Ingen data. Skal ikke brukes med mindre fordeler for mor oppveier mulig risiko for foster. Hvis en gravid må behandles, må hun informeres nøye om mulig risiko for fosteret. Fertile kvinner må bruke 2 effektive prevensjonsmetoder under og i inntil 6 måneder etter behandling.
Amming: Ingen data om overgang i morsmelk. En risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering.
Fertilitet: Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Menn som behandles rådes til å få nedfryst og lagret sædprøver før behandling, og frarådes å befrukte en kvinne under behandling og i inntil 6 måneder etter siste dose.

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeAnemi2, febril nøytropeni2, nøytropeni
VanligeAnemi1, trombocytopeni
Mindre vanligeFebril nøytropeni1
Gastrointestinale
Svært vanligeBrekning, diaré, forstoppelse, kvalme, magesmerte, stomatitt2
Mindre vanligeAkutt pankreatitt
Generelle
Svært vanligeFatigue, feber, infusjonsrelatert reaksjon1
VanligeFrysninger, infusjonsrelatert reaksjon2
Hud
Svært vanligeAlopesi2, kløe1, utslett
VanligeAlopesi1, kløe2
Mindre vanligeStevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse1
Immunsystemet
Mindre vanligeAnafylaktisk transfusjonsreaksjon
Infeksiøse
Svært vanligeInfeksjon, øvre luftveisinfeksjon
VanligeHerpes zoster, oral candidiasis, pneumoni, sepsis/septisk sjokk2
Mindre vanligeCytomegalovirus-infeksjon1, herpes simplex2, Pneumocystis jirovecii-pneumoni, sepsis/septisk sjokk1, stafylokokkbakteriemi1
Ukjent frekvensProgressiv multifokal leukoencefalopati1
Lever/galle
VanligeØkt ALAT/ASAT
Luftveier
Svært vanligeDyspné, hoste
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanligeArtralgi, myalgi, ryggsmerter2, skjelettsmerter2
VanligeRyggsmerter1
Nevrologiske
Svært vanligePerifer sensorisk og motorisk nevropati, svimmelhet2
VanligeSvimmelhet1
Mindre vanligeDemyeliniserende polynevropati1
Psykiske
Svært vanligeInsomni2
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeRedusert appetitt2
VanligeHyperglykemi
Mindre vanligeTumorlysesyndrom
Undersøkelser
Svært vanligeRedusert vekt
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeAnemi2, febril nøytropeni2, nøytropeni
GastrointestinaleBrekning, diaré, forstoppelse, kvalme, magesmerte, stomatitt2
GenerelleFatigue, feber, infusjonsrelatert reaksjon1
HudAlopesi2, kløe1, utslett
InfeksiøseInfeksjon, øvre luftveisinfeksjon
LuftveierDyspné, hoste
Muskel-skjelettsystemetArtralgi, myalgi, ryggsmerter2, skjelettsmerter2
NevrologiskePerifer sensorisk og motorisk nevropati, svimmelhet2
PsykiskeInsomni2
Stoffskifte/ernæringRedusert appetitt2
UndersøkelserRedusert vekt
Vanlige
Blod/lymfeAnemi1, trombocytopeni
GenerelleFrysninger, infusjonsrelatert reaksjon2
HudAlopesi1, kløe2
InfeksiøseHerpes zoster, oral candidiasis, pneumoni, sepsis/septisk sjokk2
Lever/galleØkt ALAT/ASAT
Muskel-skjelettsystemetRyggsmerter1
NevrologiskeSvimmelhet1
Stoffskifte/ernæringHyperglykemi
Mindre vanlige
Blod/lymfeFebril nøytropeni1
GastrointestinaleAkutt pankreatitt
HudStevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse1
ImmunsystemetAnafylaktisk transfusjonsreaksjon
InfeksiøseCytomegalovirus-infeksjon1, herpes simplex2, Pneumocystis jirovecii-pneumoni, sepsis/septisk sjokk1, stafylokokkbakteriemi1
NevrologiskeDemyeliniserende polynevropati1
Stoffskifte/ernæringTumorlysesyndrom
Ukjent frekvens
InfeksiøseProgressiv multifokal leukoencefalopati1

1Monoterapi

2Kombinasjonsterapi

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Behandling: Pasienten overvåkes nøye for bivirkninger, spesielt nøytropeni, og støttende behandling gis.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Antistoff-legemiddelkonjugat (ADC) avgir et antineoplastisk middel som fører til selektiv apoptotisk celledød i CD30+- tumorceller. Binding av ADC til CD30 initierer internalisering av ADC-CD30-komplekset, som deretter går inn i lysosomet. Inne i cellen frigjøres virkestoffet MMAE. Binding av MMAE til tubulin forstyrrer mikrotubulinettverket i cellen, induserer cellesyklusstans og fører til apoptose av tumorcellen.
Absorpsjon: ADC: Typisk Cmax og AUC etter en enkeltdose på 1,8 mg/kg i en fase 1-studie er hhv. ca. 31,98 μg/ml og 79,41 μg/ml × dag. MMAE: Median Cmax, AUC og Tmax etter en enkeltdose på 1,8 mg/kg ADC i en fase 1-studie er hhv. ca. 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml × dag og 2,09 dager. MMAE-eksponeringen reduseres etter flere doser, med ca. 50-80% av eksponeringen av den 1. dosen observert ved etterfølgende doser.
Proteinbinding: MMAE: 68-82% til humane serumplasmaproteiner in vitro.
Fordeling: ADC: Steady state Vd ca. 6-10 liter.
Halveringstid: ADC: Ca. 4-6 dager. MMAE: 3-4 dager.
Metabolisme: ADC: Kataboliseres som et protein og aminosyrene resirkuleres eller elimineres. MMAE: Kun en liten fraksjon metaboliseres.
Utskillelse: ADC: Clearance 1,5 liter/døgn. MMAE: Clearance 20 liter/døgn. Ca. 24% av total MMAE er gjenfunnet i både urin og feces, med en andel på hhv. 28% og 72%.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares i kjøleskap (2-8°C) og i originalpakning for å beskytte mot lys. Skal ikke fryses. Etter rekonstitusjon/fortynning: Bør brukes umiddelbart av mikrobiologiske hensyn. Kjemisk og fysisk bruksstabilitet er imidlertid påvist i 24 timer ved 2-8°C. Total oppbevaringstid for oppløsningen fra rekonstituering til infusjon skal ikke overskride 24 timer.

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Adcetris, PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
50 mg1 stk. (hettegl.)
132488
-
-
36214,20C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 11.06.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

02.09.2020