Tuberkulosemiddel, diarylkinolin.

J04A K05 (Bedakvilin)



TABLETTER 100 mg: Hver tablett inneh.: Bedakvilinfumarat tilsv. bedakvilin 100 mg, laktose, hjelpestoffer.


Indikasjoner

Til bruk som del av et egnet kombinasjonsbehandlingsregime ved pulmonal multiresistent tuberkulose (MDR-TB) hos voksne, barn og ungdom (≥5-<18 år med vekt ≥15 kg), når et effektivt behandlingsregime ikke kan settes sammen på annen måte grunnet resistens eller toleranse. Offisielle retningslinjer for aktuell bruk av antibakterielle midler må vurderes.

Dosering

Behandling skal innledes og overvåkes av lege med erfaring innen behandling av multiresistent Mycobacterium tuberculosis. Det skal tas hensyn til WHOs retningslinjer for valg av egnet kombinasjonsregime. Skal kun brukes i kombinasjon med andre legemidler som pasientens MDR-TB-kultur er vist å være følsom for in vitro, eller sannsynligvis er følsom for. Se preparatomtalene for legemidlene som brukes i kombinasjon med Sirturo mht. spesifikke doseringsanbefalinger. Det anbefales at bedakvilin administreres ved direkte observert terapi (DOT).
Voksne ≥18 år
Anbefalt dosering:

Uke 1-2

Uke 3-24

400 mg 1 gang daglig

200 mg 3 ganger pr. uke med minst 48 timer mellom dosene

Barn og ungdom (≥5 år-<18 år)
Preparatet kan inkluderes i behandlingsregimet til disse pasientene med bekreftet eller sannsynlig MDR-TB-sykdom. Diagnosen baseres i slike tilfeller på kliniske tegn​/​symptomer på pulmonal MDR-TB, relevant epidemiologisk sammenheng og i samsvar med internasjonale​/​lokale retningslinjer. Anbefalt dosering (basert på kroppsvekt):

Kroppsvekt

Uke 1-2

Uke 3-24

≥15-<20 kg

160 mg 1 gang daglig

80 mg 3 ganger pr. uke med minst 48 timer mellom dosene

≥20-<30 kg

200 mg 1 gang daglig

100 mg 3 ganger pr. uke med minst 48 timer mellom dosene

≥30 kg

400 mg 1 gang daglig

200 mg 3 ganger pr. uke med minst 48 timer mellom dosene

Total behandlingstid for voksne ≥18 år og barn og ungdom (≥5-<18 år med vekt ≥15 kg)
24 uker. Svært begrenset med data mht. lengre behandlingstid. Når behandling anses nødvendig utover 24 uker for å oppnå kurativ behandling, kan man vurdere lengre behandlingstid under nøye sikkerhetsovervåkning.
Glemt dose Pasienten skal informeres om at bedakvilin må tas nøyaktig som forskrevet og at hele behandlingskuren må fullføres. Dersom 1 dose glemmes de første 2 behandlingsukene, skal pasienten ikke erstatte glemt dose, men fortsette med vanlig doseringsplan. Dersom 1 dose glemmes f.o.m. uke 3, skal pasienten ta glemt dose så snart som mulig og deretter gjenoppta 3 ganger i uken-regimet. Total dose av preparatet i en 7-dagersperiode skal ikke overskride den anbefalte ukentlige dosen (med minst 24 timer mellom hvert inntak).
Spesielle pasientgrupper
  • Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt leverfunksjon. Skal brukes med forsiktighet ved moderat nedsatt leverfunksjon. Preparatet er ikke undersøkt ved sterkt nedsatt leverfunksjon og anbefales derfor ikke.
  • Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Skal brukes med forsiktighet ved sterkt nedsatt nyrefunksjon (ClCR <30 ml/minutt) eller terminal nyresvikt som krever hemodialyse eller peritonealdialyse.
  • Barn <5 år eller med vekt <15 kg: Sikkerhet og effekt ikke fastslått, ingen tilgjengelige data.
  • Eldre ≥65 år: Begrensede kliniske data.
Administrering Skal tas med mat, da dette omtrent dobler biotilgjengeligheten. Skal svelges hele med vann.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Det foreligger ingen kliniske data for behandling av: Ekstrapulmonal tuberkulose (f.eks. i CNS, skjelett), infeksjoner som skyldes andre mykobakterier enn Mycobacterium tuberculosis, latente infeksjoner med Mycobacterium tuberculosis. Ingen kliniske data finnes for bruk av bedakvilin som del av en kombinasjonsbehandling for legemiddelsensitive Mycobacterium tuberculosis. Resistens mot bedakvilin: For å forebygge utvikling av resistens mot bedakvilin, skal bedakvilin kun brukes i et egnet kombinasjonsregime til MDR-TB-behandling, som anbefalt i offisielle retningslinjer, slik som fra WHO. Mortalitet: I studie hos voksne med bedakvilin i kombinasjon med et bakgrunnsregime, er det sett flere dødsfall i bedakvilinbehandlingsgruppen enn i placebogruppen. Ubalansen i antall dødsfall kan ikke forklares, og det er ikke funnet holdepunkter for en årsaksammenheng med bedakvilin. Se SPC for ytterligere informasjon. Hjerte​/​kar: Bedakvilin forlenger QTC-intervallet. EKG skal tas før behandlingsstart og minst 1 gang i måneden etter behandlingsstart. Serumverdier av kalium, kalsium og magnesium skal måles ved utgangsnivå, og korrigeres hvis de er unormale. Ved påvisning av QT-forlengelse bør det gjennomføres oppfølgende overvåkning av elektrolytter. Ved samtidig bruk av andre legemidler som forlenger QT-intervallet (inkl. delamanid og levofloksacin) kan additiv​/​synergistisk effekt på QT-forlengelse ikke utelukkes. Forsiktighet anbefales ved samtidig forskrivning av bedakvilin og legemidler med kjent risiko for QT-forlengelse. Dersom samtidig bruk er nødvendig, anbefales klinisk overvåkning, inkl. hyppig EKG-vurdering. Dersom samtidig bruk av klofazimin og bedakvilin er nødvendig, anbefales klinisk overvåkning, inkl. hyppig EKG-vurdering. Med mindre fordelene av bedakvilin anses å oppveie potensiell risiko, er oppstart av bedakvilinbehandling ikke anbefalt ved følgende: Hjertesvikt, QT-tid korrigert ved Fridericiametoden (QTCF) >450 ms (bekreftet ved gjentatt EKG), personlig anamnese eller familieanamnese med medfødt QT-forlengelse, tidligere eller pågående hypotyreoidisme, tidligere eller pågående bradyarytmi, tidligere torsades de pointes, samtidig bruk av fluorokinolonantibiotika med potensial for signifikant QT-forlengelse (dvs. gatifloksacin, moksifloksacin og sparfloksacin), hypokalemi. Behandling skal seponeres ved utvikling av klinisk signifikant ventrikkelarytmi og QTCF-tid >500 ms (bekreftet ved gjentatt EKG). Hvis synkope forekommer, skal EKG tas for å avdekke ev. QT-forlengelse. Lever: Økte transaminaser eller transaminaseøkninger sammen med totalbilirubin ≥2 × ULN er sett hos voksne, barn og ungdom ved bruk av bedakvilin sammen med bakgrunnsregimet. Pasienten bør overvåkes under hele behandlingsforløpet da økning i leverenzymer kommer langsomt og øker gradvis i løpet av 24 uker. Overvåk symptomer og laboratorietester (ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase og bilirubin) ved utgangsnivå, månedlig under behandling og ved behov. Dersom ASAT eller ALAT er >5 × øvre normalgrense, bør regimet revurderes og bedakvilin og​/​eller ev. levertoksisk bakgrunnslegemiddel seponeres. Barn og ungdom: Hos ungdom med vekt 30-40 kg forventes gjennomsnittlig eksponering å være høyere enn hos voksne. Dette kan være forbundet med en økt risiko for QT-forlengelse eller levertoksisitet. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Bivirkninger, som svimmelhet, kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Pasienten bør rådes til å ikke kjøre bil eller bruke maskiner ved svimmelhet.

Interaksjoner

CYP3A4 er viktigste enzym involvert i metabolisme og dannelse av aktiv N-monodesmetylmetabolitt (M2). CYP3A4-induktorer: Samtidig bruk av legemidler som induserer CYP3A4, kan redusere bedakvilins plasmakonsentrasjon og redusere dens terapeutiske effekt. Samtidig bruk av moderate eller sterke CYP3A4-induktorer brukt systemisk i >14 påfølgende dager, bør derfor unngås. CYP3A4-hemmere: Samtidig bruk av moderate eller sterke CYP3A4-hemmere kan øke systemisk bedakvilineksponering, noe som potensielt kan øke risikoen for bivirkninger. Kombinasjon med moderate eller sterke CYP3A4-hemmere brukt systemisk i >14 påfølgende dager, bør derfor unngås. Dersom samtidig bruk er nødvendig, anbefales hyppigere overvåkning av EKG og transaminaser. Andre legemidler mot tuberkulose: Korttidsbruk av bedakvilin samtidig med isoniazid​/​pyrazinamid hos friske voksne forsøkspersoner ga ingen klinisk relevante endringer i eksponeringen (AUC) for bedakvilin, isoniazid eller pyrazinamid. Ingen dosejustering av isoniazid eller pyrazinamid er nødvendig ved samtidig bruk av bedakvilin. I studie med multiresistent Mycobacterium tuberculosis, ble det ikke sett noen stor påvirkning av farmakokinetikken til etambutol, kanamycin, pyrazinamid, ofloksacin eller cikloserin ved samtidig bruk av bedakvilin. Antiretrovirale legemidler: Ingen kliniske data på sikkerhet og effekt ved samtidig bruk av antiretrovirale legemidler foreligger. Det er vist økt AUC for bedikvalin ved samtidig bruk med kombinasjonen lopinavir​/​ritonavir og forventes også ved samtidig bruk av andre hiv-proteasehemmere forsterket med ritonavir. Økningen skyldes antageligvis ritonavir. Kan brukes med forsiktighet sammen med lopinavir​/​ritonavir hvis fordel oppveier risiko; ingen dosejustering av bedakvilin anbefales, heller ikke ved kombinasjon med andre hiv-proteasehemmere og ritonavir. Samtidig bruk av enkeltdose bedakvilin og gjentatt dosering med nevirapin ga ikke klinisk relevante endringer i bedakvilineksponeringen. Efavirenz er moderat CYP3A4-induktor, samtidig bruk kan gi redusert bedakvilineksponering samt tap av aktivitet, og anbefales følgelig ikke. Legemidler som forlenger QT-tiden: Begrenset informasjon. Større effekt på QTC er sett etter gjentatt dosering med bedakvilin og ketokonazol i kombinasjon, enn etter gjentatt dosering med legemidlene hver for seg. En additiv eller synergistisk effekt på bedakvilins QT-forlengelse kan ikke utelukkes når det gis sammen med andre legemidler som forlenger QT-tiden, og hyppig overvåkning, inkl. EKG-vurdering anbefales. QT-tid og samtidig klofaziminbruk: Det er vist større QTCF-økning i uke 24 ved samtidig bruk av klofazimin (gjennomsnittlig referanseendring hhv. 31,9 ms og 12,3 ms). Dersom samtidig bruk av klofazimin er nødvendig, anbefales klinisk overvåkning, inkl. hyppig EKG-vurdering. Alkohol: Samtidig bruk av andre levertoksiske legemidler og alkohol bør unngås, spesielt ved redusert leverkapasitet.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetBegrensede data fra bruk hos gravide. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter mhp. reproduksjonstoksisitet. Anbefales ikke brukt under graviditet, med mindre fordelene ved behandling anses å oppveie risikoen.
AmmingUtskilles i human morsmelk. Det er sett høyere konsentrasjon i morsmelk enn i plasma. I ett tilfelle var melk-til-plasmaforholdet på 14:1. Dette er sammenfallende med data fra dyrestudier. Systemisk eksponering hos spedbarn som ammes kan nå tilsvarende nivåer som hos moren. Klinisk konsekvens er ukjent. Kvinner som behandles med bedakvilin bør ikke amme.
FertilitetIngen data foreligger. Hos hunnrotter er det ikke vist effektpå fertilitet, men det er vist effekt hos hannrotter.

 

Bivirkninger

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1​/​10), vanlige (≥1/100 til <1​/​10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1​/​100), sjeldne (≥1/10 000 til <1​/​1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering​/​Forgiftning

Ikke rapportert.
SymptomerI studie med friske voksne forsøkspersoner som fikk 800 mg, samsvarte bivirkningene med de som ble sett ved anbefalt dose.
BehandlingGenerelle tiltak for å støtte basale vitale funksjoner, inkl. overvåkning av vitale tegn og EKG (QT-tid), bør iverksettes ved ev. tilsiktet eller utilsiktet overdosering. Ytterligere behandling skal være som klinisk indisert.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeHemmer spesifikt mykobakterielt ATP-syntase, et essensielt enzym ved energiproduksjon i Mycobacterium tuberculosis. Hemmingen av ATP-syntase gir baktericid effekt hos både replikerende og ikke-replikerende tuberkelbasiller. Bedakvilin er bakteriostatisk for mange ikke-tuberkuløse mykobakteriestammer. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei, og ikke-mykobakterier anses å ha innebygget resistens mot bedakvilin.
AbsorpsjonTmax vanligvis etter ca. 5 timer. Cmax og AUC øker proporsjonalt opp til høyeste undersøkte dose (700 mg enkeltdose og gjentatt dosering med 400 mg 1 gang daglig).
Proteinbinding>99,9%.
HalveringstidGjennomsnittlig terminal eliminasjons t1/2 for bedakvilin og aktiv N-monodesmetylmetabolitt (M2) er ca. 5 måneder (2-8 måneder). Lang terminal eliminasjonsfase gjenspeiler sannsynligvis langsom frisetting av bedakvilin og M2 fra perifert vev.
UtskillelseHovedsakelig i feces. <0,001% gjenfinnes uendret i urin.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys.

Utleveringsbestemmelser

Skal kun utleveres etter resept​/​rekvisisjon fra spesialist i infeksjonssykdommer, lungesykdommer eller barnesykdommer, eller fra sykehuslege etter råd fra nevnte spesialister. Navn på spesialist skal oppgis på resepten.

 

Pakninger, priser og refusjon

Sirturo, TABLETTER:

Styrke Pakning
Varenr.
Refusjon Pris (kr) R.gr.
100 mg 188 stk. (boks)
518777

-

314 082,10 C

SPC (preparatomtale)

Sirturo TABLETTER 100 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU​/​EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

23.02.2023


Sist endret: 29.03.2023
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)