Rydapt

Novartis


Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

L01X E39 (Midostaurin)



KAPSLER, myke 25 mg: Hver kapsel inneh.: Midostaurin 25 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171), gult og rødt jernoksid (E 172), karmin (E 120).


Indikasjoner

Akutt myelogen leukemi (AML): I kombinasjon med standard kjemoterapi som induksjonsbehandling (daunorubicin og cytarabin) og konsolideringsbehandling (høydose cytarabin), og for pasienter med komplett respons etterfulgt av monoterapi med midostaurin som vedlikeholdsbehandling, hos voksne med nylig diagnostisert AML med FLT3-mutasjon. Aggressiv systemisk mastocytose (ASM), systemisk mastocytose med assosiert hematologisk neoplasi (SM-AHN) eller mastcelleleukemi (MCL): Som monoterapi til behandling av voksne med ASM, SM-AHN eller MCL.

Dosering

Behandling skal igangsettes av lege med erfaring innen kreftbehandling. Før bruk skal det bekreftes med validert test at AML-pasienten har FLT3-mutasjon (intern tandemduplikasjon [ITD] eller tyrosinkinasedomene [TKD]). Antiemetika bør gis profylaktisk.
AML: Anbefalt dose 50 mg 2 ganger daglig. Gis på dag 8‑21 under syklusene med induksjons- og konsolideringsbehandling, og deretter for pasienter med komplett respons daglig som monoterapi i opptil 12 sykluser à 28 dager, som vedlikeholdsbehandling frem til tilbakefall. Ved hematopoetisk stamcelletransplantasjon (SCT), bør midostaurin avbrytes 48 timer før forberedende behandling for SCT gis. Anbefalinger for dosereduksjon, -avbrudd og seponering:

Kriterier

Dosering

Induksjons-, konsoliderings- og vedlikeholdsfasen

Grad 3/4 lungeinfiltrater

Avbryt behandlingen resten av syklusen. Gjenoppta behandling ved samme dose når infiltratet er bedret til grad ≤1.

Øvrige grad 3/4 ikke-hematologiske toksisiteter

Avbryt behandling til toksisiteter vurdert å være midostaurinrelatert er bedret til grad ≤2, gjenoppta deretter behandlingen.

QTC-intervall >470 og ≤500 msek

Reduser til 50 mg 1 gang daglig resten av syklusen. Gjenoppta med startdosen i neste syklus såfremt QTC-intervallet er bedret til ≤470 msek ved starten av den syklusen. Hvis ikke, fortsett med 50 mg 1 gang daglig.

QTC-intervall >500 msek

Utsett eller avbryt behandlingen resten av syklusen. Såfremt QTC bedres til ≤470 msek rett før neste syklus, gjenoppta med startdosen. Hvis QTC-intervallet ikke er bedret ved start av neste syklus, skal midostaurin ikke gis i den syklusen. Midostaurin kan utsettes i så mange sykluser som nødvendig til QTC bedres.

Kun vedlikeholdsfasen

Nøytropeni grad 4 (nøytrofiltall <0,5 × 109/liter)

Avbryt behandling til nøytrofiltall ≥1 × 109/liter, gjenoppta så med 50 mg 2 ganger daglig. Seponer dersom nøytropeni (nøytrofiltall <1 × 109/liter) vedvarer >2 uker og mistenkes å være midostaurinrelatert.

Vedvarende grad 1/2‑toksisitet

Ved vedvarende grad 1 eller 2 toksisitet som pasienten opplever som uakseptabel, kan behandlingen avbrytes i opptil 28 dager.


ASM, SM-AHN og MCL: Anbefalt dose 100 mg 2 ganger daglig. Behandlingen bør fortsette så lenge klinisk nytte sees eller inntil uakseptabel toksisitet. Anbefalinger for dosereduksjon, -avbrudd og seponering:

Kriterier

 

Dosering

Nøytrofiltall <1 × 109/liter relatert til midostaurin hos pasienter uten MCL, eller nøytrofiltall <0,5 × 109/liter relatert til midostaurin hos pasienter med baseline nøytrofiltall på 0,5-1,5 × 109/liter

 

Avbryt behandling inntil nøytrofiltall ≥1 × 109/liter, gjenoppta så med 50 mg 2 ganger daglig, og øk til 100 mg 2 ganger daglig hvis det tolereres. Seponer dersom lavt nøytrofiltall vedvarer i >21 dager og mistenkes å skyldes midostaurin.

 

 

 

Platetall <50 × 109/liter relatert til midostaurin hos pasienter uten MCL, eller platetall <25 × 109/liter relatert til midostaurin hos pasienter med baseline platetall på 25-75 × 109/liter

 

Avbryt behandling inntil platetall ≥50 × 109/liter, gjenoppta så med 50 mg 2 ganger daglig, og øk til 100 mg 2 ganger daglig hvis det tolereres. Seponer dersom lavt platetall vedvarer i >21 dager og mistenkes å skyldes midostaurin.

 

 

 

Hemoglobin <8 g/dl relatert til midostaurin hos pasienter uten MCL, eller livstruende anemi relatert til midostaurin hos pasienter med baseline hemoglobinnivå på 8-10 g/dl

 

Avbryt behandling inntil hemoglobinnivå ≥8 g/dl, gjenoppta så med 50 mg 2 ganger daglig, og øk til 100 mg 2 ganger daglig hvis det tolereres. Seponer dersom lavt hemoglobin vedvarer i >21 dager og mistenkes å skyldes midostaurin.

 

 

 

Grad 3/4 kvalme og/eller oppkast til tross for optimal antiemetisk behandling

 

Avbryt behandling i 3 dager (6 doser), gjenoppta så med 50 mg 2 ganger daglig, og øk gradvis til 100 mg 2 ganger daglig hvis det tolereres.

 

 

 

Øvrige grad 3/4 ikke-hematologiske toksisiteter

 

Avbryt behandling inntil toksisiteten bedres til grad ≤2, gjenoppta så med 50 mg 2 ganger daglig, og øk til 100 mg 2 ganger daglig hvis det tolereres. Seponer hvis toksisiteten ikke bedres til grad ≤2 innen 21 dager eller hvis alvorlig toksisitet returnerer ved redusert dose.

Alvorlighetsgrad iht. CTCAE: Grad 1 = milde symptomer; 2 = moderate symptomer; 3 = alvorlige symptomer; 4 = livstruende symptomer.
Glemt dose/Oppkast: Ved glemt dose tas neste dose til planlagt tid. Ved oppkast skal ny dose ikke tas, men neste dose tas som planlagt.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett/moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A/B). Ingen data ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C). Se Forsiktighetsregler. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering ved lett/moderat nedsatt nyrefunksjon. Begrenset erfaring ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Ingen data for terminal nyresykdom. Se Forsiktighetsregler. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Eldre: Ingen dosejustering hos eldre >65 år. Begrenset erfaring hos AML-pasienter 60-70 år, og ingen erfaring hos AML-pasienter >70 år. Bør ved ≥60 år kun brukes hos pasienter egnet til å få intensiv kjemoterapi som induksjonsbehandling med tilfredsstillende funksjonsstatus og uten signifikante komorbiditeter. Akutt promyelocyttleukemi: Mangler data. Anbefales ikke.
Administrering: Bør tas 2 ganger daglig med ca. 12 timers intervall. Bør tas med mat. Skal svelges hele med et glass vann. Skal ikke åpnes, knuses eller tygges, for å sikre korrekt dosering og unngå vond smak.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Samtidig bruk av potente CYP3A4-induktorer, f.eks. rifampicin, johannesurt (prikkperikum), karbamazepin, enzalutamid og fenytoin.

Forsiktighetsregler

Nøytropeni: Alvorlig nøytropeni er sett, vanligvis reversibel ved seponering eller avbrudd inntil restitusjon. Antall hvite blodceller bør kontrolleres jevnlig, spesielt ved oppstart. Se Dosering for anbefalinger for avbrudd og seponering. Ev. aktiv alvorlig infeksjon bør være under kontroll før monoterapi igangsettes. Pasienten skal overvåkes for tegn/symptomer på infeksjon, inkl. utstyrsrelaterte infeksjoner. Ved ev. infeksjon må egnet behandling startes umiddelbart, og midostaurin ev. seponeres. Hjerte: Hjertedysfunksjon som kongestiv hjertesvikt og forbigående reduksjon i venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) er sett. Forsiktighet utvises hos risikopasienter, og pasienten skal overvåkes nøye ved å vurdere LVEF ved behov, ved baseline og under behandling. Forsiktighet må utvises ved risiko for QTC-forlengelse (f.eks. pga. samtidig brukte legemidler og/eller elektrolyttforstyrrelser). QT-intervallmålinger ved EKG bør vurderes ved samtidig bruk med legemidler som kan forlenge QT-intervallet. Lunge: Pasienten bør overvåkes mht. lungesymptomer som tyder på interstitiell lungesykdom eller pneumonitt, og behandling skal seponeres ved symptomer grad ≥3. Lever/nyre: Forsiktighet må utvises ved alvorlig nedsatt lever-/nyrefunksjon eller terminal nyresykdom, og pasienten bør følges nøye mht. toksisitet. Hjelpestoffer: Inneholder makrogolglyserolhydroksystearat, som kan gi ubehag i mage og diaré. En dose på 100 mg inneholder 333 mg alkohol, som tilsv. 8,4 ml øl eller 3,5 ml vin. Alkohol kan være skadelig ved alkoholrelaterte problemer, epilepsi, leverproblemer, graviditet eller amming. Bilkjøring og bruk av maskiner: Kan gi svimmelhet og vertigo. Dette bør tas i betraktning når evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner vurderes.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Metaboliseres primært via CYP3A4. Sterke CYP3A4-induktorer er kontraindisert. Sterke CYP3A4-hemmere kan øke blodkonsentrasjonen av midostaurin, spesielt ved oppstart. Alternative legemidler som ikke er sterke CYP3A4-hemmere bør vurderes. Dersom tilfredsstillende alternativ behandling ikke finnes, bør pasienten følges nøye mht. toksisitet. Effekt på andre legemidler: Forsiktighet utvises ved samtidig bruk med legemidler med smalt terapeutisk vindu som er substrater av CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP3A4/5, CYP2B6, P‑gp, BCRP eller OATP1B1.Dosejustering kan kreves for å oppnå optimal eksponering.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Bruk bør unngås. Dyrestudier viser fosterskade. Gravide skal informeres om potensiell risiko for fosteret. Kvinner som kan bli gravide bør ta en graviditetstest innen 7 dager før behandling, og informeres om å bruke sikker prevensjon under og i minst 4 måneder etter behandlingsslutt. Ukjent om midostaurin påvirker hormonelle antikonseptiva, og bruk av en barrieremetode som tilleggsprevensjon anbefales.
Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Amming skal unngås under og i minst 4 måneder etter behandlingsslutt.
Fertilitet: Dyrestudier viser nedsatt fertilitet.

Bivirkninger

AML: Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Febril nøytropeni, petekkier, lymfopeni. Gastrointestinale: Kvalme, oppkast, stomatitt, smerter i øvre abdomen, hemorroider. Hjerte/kar: Hypotensjon. Hud: Eksfoliativ dermatitt, hyperhidrose. Immunsystemet: Hypersensitivitet. Infeksiøse: Utstyrsrelatert infeksjon. Luftveier: Neseblødning, laryngeale smerter, dyspné. Muskel-skjelettsystemet: Ryggsmerter, artralgi. Nevrologiske: Hodepine. Psykiske: Insomni. Undersøkelser: Redusert hemoglobin, redusert nøytrofiltall, økt ALAT, økt ASAT, hypokalemi, hyperglykemi, hypernatremi, forlenget aktivert partiell tromboplastintid. Øvrige: Feber. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Anorektalt ubehag, abdominalt ubehag. Hjerte/kar: Sinustakykardi, hypertensjon, perikardeffusjon. Hud: Tørr hud, keratitt. Infeksiøse: Infeksjon i øvre luftveier. Luftveier: Pleuraeffusjon, nasofaryngitt, akutt åndenødssyndrom. Muskel-skjelettsystemet: Skjelettsmerter, smerter i ekstremitetene, nakkesmerter. Nevrologiske: Synkope, tremor. Stoffskifte/ernæring: Hyperurikemi. Undersøkelser: Hyperkalsemi, vektøkning. Øye: Øyelokksødem. Øvrige: Kateterrelatert trombose. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Infeksiøse: Nøytropen sepsis. ASM, SM-AHN og MCL: Svært vanlige (≥1/10): Gastrointestinale: Kvalme, oppkast, diaré, forstoppelse. Hjerte/kar: Hypotensjon. Infeksiøse: Urinveisinfeksjon, infeksjon i øvre luftveier. Luftveier: Dyspné, hoste, pleuraeffusjon, neseblødning. Nevrologiske: Hodepine, svimmelhet. Undersøkelser: Hyperglykemi, redusert absolutt lymfocyttall, redusert nøytrofiltall, økt totalbilirubin, økt lipase, økt ASAT, økt ALAT, økt amylase. Øvrige: Perifert ødem, fatigue, feber. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Febril nøytropeni. Gastrointestinale: Dyspepsi, gastrointestinal blødning. Hjerte/kar: Hypotensjon, hematom. Immunsystemet: Hypersensitivitet. Infeksiøse: Pneumoni, sepsis, bronkitt, oral herpes, cystitt, sinusitt, erysipelas, herpes zoster. Luftveier: Orofaryngeale smerter. Nevrologiske: Oppmerksomhetsforstyrrelse, tremor. Undersøkelser: Vektøkning, bloduttredelse, fall. Øre: Vertigo. Øvrige: Asteni, frysninger, ødem. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Immunsystemet: Anafylaktisk sjokk.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Enkeltdoser opptil 600 mg gitt med akseptabel akutt tolerabilitet.
Symptomer: Diaré, magesmerter og oppkast.
Behandling: Symptomatisk og støttende behandling.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Hemmer flere tyrosinkinasereseptorer, inkl. FLT3- og KIT-kinase. Hemmer FLT3-reseptorsignalering og gir cellesyklusarrest og apoptose hos leukemiske celler som uttrykker FLT3 ITD- eller TKD-muterte reseptorer eller overuttrykker FLT3 villtypereseptorer. Hemmer D816V-muterte KIT-reseptorer og dermed mastcelleproliferasjon og -overlevelse og frigjørelse av histamin.
Absorpsjon: Tmax etter 1-3 timer.
Proteinbinding: 98%.
Fordeling: Vz/F 95,2 liter.
Halveringstid: Median t1/2 for midostaurin og de 2 farmakologisk aktive hovedmetabolittene i plasma er hhv. 20,9, 32,3 og 471 timer. Steady state nås etter 28 dager. Gjennomsnittlig tilsynelatende Cl/F er 2,4-3,1 liter/time hos friske. Hos pasienter med AML og med ASM, SM-AHN og MCL er estimert clearance ved steady state hhv. 5,9 liter/time og 4,4 liter/time.
Metabolisme: Via CYP3A4, hovedsakelig oksidative mekanismer. De 2 aktive hovedmetabolitter sto for hhv. 27% og 38% av total plasmaeksponering 96 timer etter enkeltdose midostaurin.
Utskillelse: 78% i feces (3% uendret), og 4% i urin.

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Rydapt, KAPSLER, myke:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
25 mg56 stk. (blister)
519755
H-resept
-
77449,80C
112 stk. (blister)
500476
H-resept
-
154863,30C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 07.10.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

25.06.2020