Orfiril

Orfiril long

Orfiril Retard

Desitin (Desitin Pharma AS)


Antiepileptikum, fettsyrederivat.

N03A G01 (Valproinsyre)



Indikasjoner | Nye metoder | Dosering | Tilberedning | Administrering | Legemiddelfoto | Instruksjonsfilmer | Kontraindikasjoner | Forsiktighetsregler | Interaksjoner | Graviditet, amming og fertilitet | Bivirkninger | Overdosering og forgiftning | Egenskaper og miljø | Oppbevaring og holdbarhet | Andre opplysninger | Utleveringsbestemmelser | Pakninger uten resept | Pakninger, priser og refusjon | Medisinbytte | SPC (preparatomtale)

ENTEROTABLETTER 150 mg, 300 mg og 600 mg: Orfiril: Hver tablett inneh.: Natriumvalproat 150 mg, resp. 300 mg og 600 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171).


INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 100 mg/ml: Orfiril: 1 ml inneh.: Natriumvalproat 100 mg, dinatriumedetat 0,4 mg, saltsyre og natriumhydroksid (til pH-justering), vann til injeksjonsvæsker.


MIKSTUR, oppløsning 60 mg/ml: Orfiril: 1 ml inneh.: Natriumvalproat 60 mg, aroma, hypromellose, metyl- og propylparahydroksybenzoat (E 218 og E 216), natriumcyklamat, sakkarinnatrium, trometamol, saltsyre, renset vann. Fargestoff: Karmin (E 120). Vaniljesmak.


DEPOTGRANULAT 500 mg og 1000 mg: Orfiril long: Hver endosebeholder inneh.: Natriumvalproat 500 mg, resp. 1000 mg, kalsiumstearat, metylert kolloidal silika, ammoniummetakrylat kopolymer type B, etylcellulose, dibutylsebacat, oljesyre, sorbinsyre, natriumhydroksid.


DEPOTKAPSLER, harde 150 mg og 300 mg: Orfiril long: Hver depotkapsel inneh.: Natriumvalproat 150 mg, resp. 300 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: 150 mg: Indigotin (E 132). 300 mg: Indigotin (E 132), kinolingult (E 104).


DEPOTTABLETTER, filmdrasjerte 300 mg: Orfiril Retard: Hver depottablett inneh.: Natriumvalproat 300 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Epilepsi: Generaliserte anfall, f.eks. tonisk-kloniske anfall, absenser og myoklone anfall. Partielle anfall (gjelder ikke injeksjonsvæske). Status epilepticus hos voksne (gjelder kun injeksjonsvæske). Manisk episode ved bipolar lidelse: Behandling av manisk episode ved bipolar lidelse når litium er kontraindisert eller ikke tolereres. Fortsatt behandling etter en manisk episode kan vurderes til pasienter som har respondert på natriumvalproat for akutt mani. Injeksjonsvæsken brukes kun til pasienter som ikke kan benytte oral terapi.
Norsk legemiddelhåndbok: Epilepsi
Norsk legemiddelhåndbok: Serieanfall og status epilepticus
Norsk legemiddelhåndbok: Bipolar lidelse

Dosering

Behandlingen initieres og overvåkes av lege med erfaring innen diagnostisering og behandling av epilepsi eller manisk episode ved bipolar lidelse. Doseres iht. klinisk respons, og plasmakonsentrasjon må følges. Blodprøver tas legemiddelfastende om morgenen, og kun ved steady state. Pga. forholdsvis kort t1/2, kan betydelige variasjoner i døgnets plasmakonsentrasjonskurve forekomme. Plasmakonsentrasjonen bør i blant måles på andre tidspunkter enn om morgenen, spesielt ved økt tendens til bivirkninger eller anfall til en bestemt tid på døgnet. Optimal plasmakonsentrasjon er lettest å tilpasse dersom preparatet brukes som monoterapi. Terapeutisk effekt oppnås ved plasmanivåer mellom 300-700 µmol​/​liter (43-100 µg​/​ml). Før behandlingen begynner, og før kirurgi, og ved hematom eller blødningstendens, må hematologiske undersøkelser gjennomføres (må inkludere blødningstid, koaguleringstid, faktor VIII og trombocytter). Blodbildet, spesielt blodplater, lever- og pankreasfunksjon må kontrolleres når behandlingen startes og ved behov. Se også Forsiktighetsregler. Døgndose for enterotabletter fordeles på 2-3 doser daglig. Døgndose for mikstur fordeles på 2-4 doser daglig. Døgndosen for depotkapsler fordeles på 1-2 doser daglig. Døgndosen for depottabletter fordeles på 2 doser. Ved overgang fra enterotabletter til en depotformulering anbefales det å fortsette med samme døgndose. Injeksjonsvæsken doseres individuelt etter alder og vekt etter serumkonsentrasjonsbestemmelser. Ved overgang til parenteral behandling og ved overgang igjen til peroral behandling, må serumkonsentrasjonen følges nøye, om nødvendig må dosen justeres, særlig hos pasienter som får legemidler som kan påvirke valproatmetabolismen. Pasienter som allerede behandles med valproat peroralt kan fortsette med sin vanlige dose ved i.v. administrering. I.v. administrering av valproat bør erstattes med oral behandling så snart som mulig.
Epilepsi - monoterapi
Doseres gradvis opp til ca. 10 mg/kg​/​døgn i løpet av 3-7 dager. Om nødvendig kan dosen økes ytterligere med 1 ukes intervall, inntil tilfredsstillende serumkonsentrasjon eller til det opptrer bivirkninger. Maks. dose pr. døgn for injeksjonsvæske: 2400 mg.
Epilepsi - kombinasjonsterapi
Doseres gradvis opp til ca. 20 mg/kg​/​døgn i løpet av 3-7 dager. Ytterligere doseregulering som ved monoterapi. Deretter økes natriumvalproat gradvis med 1 ukes intervall til anfallskontroll, eller til det opptrer bivirkninger. Serumkonsentrasjonen må følges med blodprøver som må tas medikamentfastende om morgenen. Ved symptomer på overdosering (tretthet, kvalme, hodepine, nystagmus, usikker gange etc.) undersøkes serumkonsentrasjonen av alle antiepileptika som rettledning for dosereduksjon av det rette legemidlet. Dosering hos barn som ikke bruker andre antiepileptika: Startdose 20-40 mg/kg​/​døgn.
Status epilepticus (kun injeksjonsvæske)
Voksne: En støtdose på 900 mg gis i løpet av 5-10 minutter. Avhengig av klinisk respons etter 10 minutter, kan en ny støtdose på 300-900 mg gis på nytt over en periode på 10 minutter. Dette gir en total støtdose på opptil 1800 mg i løpet av 25-30 minutter. Støtdosen etterfølges av kontinuerlig infusjon, 100-200 mg​/​time. Hvis pasienten behandles med lamotrigin eller felbamat, bør vedlikeholdsdosering ved infusjon ikke overstige 100 mg​/​time. Infusjonen fortsettes i minst 24 timer. Barn: Behandling av barn anbefales ikke, pga. manglende dokumentasjon.
Manisk episode ved bipolar lidelse
Voksne: Tilpasses og monitoreres individuelt. Anbefalt startdose er 750 mg. I tillegg har en startdose på 20 mg valproat​/​kg også vist en akseptabel sikkerhetsprofil. Dosen bør økes så raskt som mulig for å finne laveste daglige dose som gir ønsket klinisk effekt for hver pasient. Gjennomsnittlig daglig dose ligger mellom 1000-2000 mg. Pasienter som får doser >45 mg/kg kroppsvekt bør overvåkes nøye. Forlengelse av behandling bør tilpasses individuelt med laveste effektive dose. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke klarlagt.
SeponeringNorsk legemiddelhåndbok: Forslag til nedtrapping og seponering

Interaksjonsanalyse av legemiddellisten anbefales før seponering. Opphør av interaksjoner ved seponering kan gi økt​/​redusert virkning av gjenværende legemidler.

Spesielle pasientgrupper
  • Nedsatt nyrefunksjon: Det kan være nødvendig å redusere dosen ved nyreinsuffisiens, eller øke dosen hos pasienter på hemodialyse. Valproat er dialyserbart. Dosering bør endres iht. klinisk overvåkning.
  • Jenter og kvinner i fertil alder: Behandling skal innledes og følges opp av spesialist med erfaring innen behandling av epilepsi eller bipolar lidelse, se Graviditet, amming og fertilitet. Forskrives og utleveres iht. det graviditetsforebyggende programmet for valproat, se SPC for ytterligere info. Forskrives fortrinnsvis som monoterapi med laveste effektive dose, hvis mulig som depotformulering. Daglig dose bør fordeles på minst 2 enkeltdoser.
  • Menn: Det anbefales at behandling initieres og følges opp av spesialist med erfaring innen behandling av epilepsi eller bipolar lidelse.
Tilberedning​/​Håndtering Injeksjonsvæske: Klar til bruk. Kan fortynnes i 0,9% natriumklorid eller 5% glukose ved infusjon.
Administrering Enterotabletter: Tas 1 time før mat. Svelges hele med rikelig væske (1 glass vann). Injeksjonsvæske: Skal om mulig gis som langsom i.v. injeksjon (ufortynnet) over 3-5 minutter, etterfulgt av en kontinuerlig infusjon (fortynnet), for å hindre fluktuasjoner i serumkonsentrasjonen. I.v. administrering bør erstattes med oral behandling så snart som mulig. Mikstur: Skal tas med mat for å redusere gastrointestinal irritasjon. Deretter drikkes et 1/2 glass vann. Depotgranulat: Kan tas med eller uten mat. Bør tas med rikelig væske (1 glass vann). Ved svelgevansker kan depotgranulatet røres ut i bløt mat eller drikke. Depotgranulatet inneholder depotdrasjerte korn som ikke skal knuses eller tygges. Depotkapsler: Kan tas med eller uten mat. Bør svelges hele med rikelig væske (1 glass vann). Ved svelgevansker kan depotkapslene åpnes og innholdet røres ut i bløt mat eller drikke. De depotdrasjerte kornene skal ikke knuses eller tygges. Depottabletter: Kan tas med eller uten mat. Skal svelges hele med rikelig væske (1 glass vann).

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Leversykdom, tidligere leversykdom og​/​eller lever- eller pankreasinsuffisiens. Leversykdom i familien. Søsken som døde av leverdysfunksjon under behandling med valproat. Porfyri. Koagulasjonsforstyrrelser med økt blødningstendens. Ureasyklusforstyrrelse. Ikke-korrigert systemisk primær karnitinmangel. Insulinavhengig diabetes mellitus (gjelder kun injeksjonsvæske). Bipolar lidelse: Behandling under graviditet. Epilepsi: Behandling under graviditet, med mindre ingen annen egnet behandling finnes. Bipolar lidelse/epilepsi: Behandling hos kvinner i fertil alder, med mindre vilkårene i det graviditetsforebyggende programmet overholdes, se SPC for ytterligere info. Mitokondriesykdom som følge av mutasjon i kjernegenet som koder for det mitokondrielle enzymet polymerase γ (POLG), f.eks. Alpers-Huttenlochers syndrom, og hos barn <2 år som mistenkes å ha POLG-relatert sykdom, se Forsiktighetsregler.

Forsiktighetsregler

Forsiktighet kreves spesielt hos: Spedbarn og barn der samtidig behandling med flere antiepileptika er nødvendig, pasienter med benmargskade, barn og ungdom med multihandikap og alvorlige former for epilepsi, pasienter med en sjelden, arvelig enzymmangel og pasienter med nyreinsuffisiens og hypoproteinemi. Lever- og pankreasskade: Det er sett sjeldne tilfeller av alvorlig lever- og pankreasskade med fatalt utfall, oftest hos barn <3 år som lider av alvorlige epileptiske anfall, spesielt ved organisk hjerneskade, psykisk utviklingshemming og​/​eller en arvelig metabolsk sykdom, inkl. mitokondriesykdommer som karnitinmangel, ureasyklusforstyrrelser, POLG-mutasjoner eller degenerativ sykdom. Valproat bør gis med spesiell forsiktighet og som monoterapi hos disse. Hos eldre barn (spesielt >10 år) synker hyppigheten av leversykdom kraftig. Hos de fleste ble leverskaden sett innen de første 6 måneder av behandlingen, spesielt mellom uke 2 og 12, og mest ved samtidig bruk av andre antiepileptika. Alvorlig eller fatal leverskade kan forutgås av uspesifikke symptomer som økt anfallshyppighet, generell sykdomsfølelse, anoreksi, kvalme, brekninger, epigastriesmerter, lokalt eller generelt ødem og letargi. Forekomsten av disse bør overvåkes nøye. Behandling avbrytes umiddelbart ved mistanke om alvorlig leverdysfunksjon eller pankreasskade. Tredobling av ASAT/ALAT-verdier, unormalt forlenget protrombintid, økt ALP og bilirubin samt endring i serumprotein, gir grunnlag for seponering. Kroppsvekt: Muligheten for økt kroppsvekt ved behandlingsstart må poengteres overfor pasienten. Hensiktsmessige vektkontrolltiltak må iverksettes. Spedbarn: Valproat er førstevalg kun i spesielle tilfeller. Bør kun brukes med stor forsiktighet og etter nøye vurdering og, om mulig, som monoterapi. Jenter og fertile kvinner: Se Graviditet, amming og fertilitet. Mannlige pasienter: Forskrivere bør informere mannlige pasienter om potensielt økt risiko for nevroutviklingsforstyrrelser (NDDs) hos barn unnfanget av menn behandlet med valproat i løpet av de 3 månedene før unnfangelsen, og diskutere behovet for effektiv prevensjon, inkl. for kvinnelig partner, mens de bruker valproat og i minst 3 måneder etter behandlingsslutt. Menn bør ikke donere sæd under og i minst 3 måneder etter avsluttet behandling. Menn bør regelmessig evalueres av behandlende lege for å vurdere om valproat fortsatt er den mest passende behandlingen. For menn som planlegger å unnfange barn, bør passende behandlingsalternativer vurderes. Individuelle forhold bør vurderes i hvert enkelt tilfelle. Det anbefales å rådføre en spesialist med erfaring i behandling av epilepsi eller bipolar lidelse etter behov. Opplæringsmateriell er tilgjengelig for helsepersonell og mannlige pasienter. En pasientveiledning bør gis til mannlige pasienter. Tidsskjema for klinisk- og laboratorieundersøkelser: Barn: Før behandlingsstart, deretter hver måned i 6 måneder, og så 2 ganger med 3 måneders intervall. For laboratorieprøver som skal utføres, se SPC. Etter 12 måneders behandling, når det ikke er kliniske avvik, er 2-3 undersøkelser pr. år (kliniske og laboratoriemessige) som regel tilstrekkelig. Ungdom og voksne: Risikoen for alvorlige eller fatale komplikasjoner er meget liten. Det anbefales derfor at når pasienten er undersøkt nøye klinisk og laboratoriemessig før behandlingsstart (som hos barn ovenfor), undersøkes blodbildet (inkl. trombocytter), lever- og pankreasfunksjonsprøver regelmessig, spesielt de første 6 månedene. Man bør imidlertid ikke kun basere seg på blodprøvesvarene siden de ikke nødvendigvis er unormale. Sykehistorien og klinisk undersøkelse er avgjørende for vurderingen. Forbigående økning i leverenzymene kan forekomme hos enkelte uten bevis for leverdysfunksjon, spesielt ved behandlingsstart. Ved endring i samtidige legemidler (doseøkninger eller tillegg) som er kjent for å påvirke leveren, bør levermonitorering startes opp igjen ved behov. Hyperammonemi: Plasmanivå av ammoniakk og natriumvalproat kontrolleres ved apati, somnolens, oppkast, arteriell hypotensjon samt økt anfallshyppighet. Dosereduksjon vurderes. Ureasyklusforstyrrelser og risiko for hyperammonemi: Ved mistanke om enzymfeil i ureasyklus, bør serumammoniakk måles før oppstart. Pasienter med risiko for hypokarnitinemi: Valproat kan utløse eller forverre hypokarnitinemi som kan gi hyperammonemi (som igjen kan føre til hyperammonemiencefalopati). Andre symptomer som f.eks. levertoksisitet, hypoketotisk hypoglykemi, myopati inkl. kardiomyopati, rabdomyolyse og Fanconis syndrom er sett, hovedsakelig hos pasienter med risikofaktorer for hypokarnitinemi eller eksisterende hypokarnitinemi. Pasienter med høyere risiko for symptomatisk hypokarnitinemi omfatter pasienter med metabolsk sykdom, inkl. mitokondriesykdom relatert til karnitin, redusert næringsinntak av karnitin, pasienter <10 år, samtidig bruk av privalatkonjugerte legemidler eller andre antiepileptika. Pasienten bør oppfordres til å øyeblikkelig melde fra ved tegn på hyperammonemi, som f.eks. ataksi, nedsatt bevissthet og oppkast. Tilskudd av karnitin bør vurderes når symptomer på hypokarnitinemi observeres. Pasienter med systemisk primær karnitinmangel og korrigert for hypokarnitinemi, kan kun behandles med valproat dersom fordelene med behandling oppveier risikoene og det ikke finnes behandlingsalternativer. Karnitinnivået bør monitoreres hos disse pasientene. Pasienter med karnitinpalmitoyltransferase type II-mangel bør underrettes om den økte risikoen for rabdomyolyse under behandling. Tilskudd av karnitin bør vurderes. Lupus erythematosus: Forsiktighet ved tegn på lupus erythematosus. Ved systemisk lupus erythematosus (SLE) må fordelene veies mot mulig risiko før behandlingsstart pga. immunologiske manifestasjoner (svært sjeldne). Krampeanfall: Enkelte kan oppleve forverring av krampeanfall. Koagulasjonsstatus: Ved høye doser forekommer en sjelden gang forlenget blødningstid og​/​eller trombocytopeni og pasienter med uventet slimhinneblødning eller økt tendens til hematom, utredes. Ekstra forsiktighet ved forlenget tromboplastintid sammen med andre endringer i laboratorieparametrene, som redusert fibrinogen og koagulasjonsfaktorer (faktor VIII), eller forhøyet bilirubin eller leverenzymer. Benmargskade: Pasienter med benmargskade monitoreres nøye. Nyresvikt: Ved nyresvikt må økning i serumnatriumvalproat vurderes og dosen ev. justeres. Seponering: Seponering​/​overgang til annen antiepileptisk behandling må skje gradvis pga. økt fare for anfall. Selvmordstanker​/​-relatert atferd: Pasienter​/​pårørende oppfordres til å kontakte medisinsk hjelp omgående ved selvmordstanker eller selvmordsrelatert atferd pga. mulig økt risiko for selvmord. Pasienter med kjent eller mistenkt mitokondriesykdom: Valproat kan utløse​/​forverre kliniske tegn på mitokondriesykdommer forårsaket av mutasjoner i mitokondrielt DNA og i genet for POLG som kodes for i cellekjernen. Valproatindusert akutt leversvikt og leverrelaterte dødsfall er rapportert hyppigere ved arvelige nevrometabolske syndromer forårsaket av mutasjoner i genet for POLG, f.eks. Alpers-Huttenlochers syndrom. POLG-relaterte sykdommer bør mistenkes ved familiehistorie eller symptomer som kan tyde på POLG-relatert sykdom. Testing for POLG-mutasjon utføres iht. aktuelle retningslinjer. Se Kontraindikasjoner. Hjelpestoffer: Preparatene inneholder natrium i ulike mengder, se respektive pakningsvedlegg​/​SPC. Bilkjøring og bruk av maskiner: Valproat kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Forsiktighet må utvises inntil pasientens reaksjon på legemidlet er klarlagt.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Følgende kombinasjoner med valproat kan nødvendiggjøre dosejustering: Acetylsalisylsyre (ASA), cimetidin, etosuksimid, fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, primidon, lamotrigin, lorazepam, felbamat, warfarin og nimodipin. Ved kombinasjon med andre antiepileptika, kan gjensidige effekter på plasmakonsentrasjonene forekomme. Enzyminduserende antiepileptika som fenobarbital, fenytoin og karbamazepin kan øke utskillelsen av valproat og dermed redusere effekten. Induserende legemidler kan øke risikoen for levertoksisitet og hyperammonemi. Meflokin øker omsetningen av valproat og kan selv øke hyppigheten av kramper (kan føre til epileptiske anfall). Antimikrobielle midler av karbapenemgruppen gir fall i blodkonsentrasjonen av valproat (60-100%) etter ca. 2 dager og bør unngås. Valproatindusert økning i fenobarbitalkonsentrasjon (valproat hemmer fenobarbitalmetabolismen), kan gi alvorlig sederende effekt, spesielt viktig klinisk. Dersom dette forekommer, må fenobarbital- eller primidondosen reduseres (primidon metaboliseres delvis til fenobarbital). I kombinasjon med litium bør plasmakonsentrasjonen av både valproat og litium monitoreres. Når karbamazepinbehandling seponeres etter kombinasjonsterapi med valproat, kan plasmakonsentrasjonen av valproat øke. Valproat, derimot, hemmer enzymet som metaboliserer karbamazepinepoksid (aktiv metabolitt i karbamazepin). Dette fører til økt mengde av epoksid i plasma. Karbamazepin-10,11-epoksid kan øke til toksisk nivå selv om karbamazepin ligger innenfor terapeutisk område. Ved samtidig bruk med nimodipin kan nimodipinnivået øke med ca. 50%. I kombinasjon med barbiturater, benzodiazepiner, antipsykotika og antidepressiver, potenseres den sentralnervøse hemmingen av disse legemidlene. Valproinsyre kan redusere plasmakonsentrasjonen av olanzapin. Valproinsyre kan øke plasmanivået av rufinamid, avhengig av valproinsyrekonsentrasjonen. Spesiell omtanke er påkrevd hos barn da effekten er mer uttalt i denne aldersgruppen. Valproinsyre kan øke plasmakonsentrasjonen av propofol og doseredusering av propofol bør vurderes ved samtidig bruk. Samtidig bruk med antikoagulantia (warfarin) eller ASA kan øke blødningstendensen. ASA reduserer i tillegg valproats plasmaproteinbinding. Regelmessig kontroll av koagulasjonsparametere anbefales. Natriumvalproat og ASA bør ikke administreres samtidig ved feber og smerter, spesielt hos små barn og spedbarn. Omsetning og plasmaproteinbinding av kodein kan påvirkes ved samtidig bruk av valproat. Valproat hemmer omsetningen av lamotrigin og risikoen for hudreaksjoner øker, lamotrigindosen bør reduseres ved samtidig bruk. Samtidig bruk med etosuksimid eller zidovudin øker deres plasmakonsentrasjoner. Rifampicin kan redusere blodnivåene av valproat hvilket gir redusert terapeutisk effekt; doseringsjustering av valproat kan være nødvendig ved samtidig bruk. Plasmanivå av valproat reduseres ved samtidig administrering av proteasehemmere, som lopinavir eller ritonavir. Samtidig administrering av kolestyramin kan redusere plasmanivået av valproat. Samtidig administrering av pivalatkonjugerte legemidler (som cefditorenpivoksil, adefovirdipivoksil, pivmecillinam og pivampicillin) bør unngås pga. høyere risiko for karnitindeplesjon. Pasienter der samtidig administrering ikke kan unngås skal overvåkes nøye for tegn​/​symptomer på hypokarnitinemi. I enkelte tilfeller er samtidig bruk av valproat og topiramat assosiert med hyperammonemi med og uten encefalopati. Hyperammonemi kan også oppstå under samtidig administrering av valproinsyre og acetazolamid, og gi økt risiko for encefalopati. Pasienter som behandles med disse 2 virkestoffene bør overvåkes nøye for tegn på hyperammonemisk encefalopati. Risikoen for nøytropeni/leukopeni kan økes når ved samtidig bruk med kvetiapin. Felbamat, cimetidin, fluoksetin og erytromycin øker plasmakonsentrasjonen og dermed effekten av valproat. Valproat kan øke plasmakonsentrasjonen av felbamat (ca. 50%). Samtidig bruk av østrogener kan øke valproatclearance, gi redusert serumkonsentrasjon og potensielt redusert effekt av valproat. Vurder overvåkning av valproatserumnivået. Metamizol kan redusere serumnivåene av valproat og potensielt redusere valproateffekten. Forskriver bør monitorere klinisk respons (anfallskontroll eller humørkontroll) og vurdere monitorering av valproatserumnivået etter behov. Noen kasuistikker beskriver en betydelig reduksjon i valproatnivået i serum etter administrering av metotreksat, med forekomst av krampeanfall. Forskriver bør monitorere klinisk respons (anfallskontroll eller humørkontroll) og vurdere monitorering av valproatserumnivået etter behov. Risiko for leverskade: Samtidig bruk av salicylater bør unngås hos barn under 3 år pga. risiko for levertoksisitet. Samtidig bruk av valproat og flere antikonvulsiva øker risikoen for leverskade, særlig hos små barn. Samtidig bruk med cannabidiol øker forekomsten av forhøyede transaminaseenzymer. Hensiktsmessig levermonitorering bør utføres ved samtidig bruk med andre antikonvulsiva med potensiell hepatotoksisitet, inkl. cannabidiol, og dosereduksjoner eller seponering bør vurderes i tilfeller med signifikante avvik i leverparametre. Valproat har ingen enzyminduserende effekt, og reduserer ikke effekten av østroprogestative midler hos kvinner som bruker hormonprevensjon. Potensielt levertoksiske legemidler, bl.a. alkohol, kan muligens forverre valproats levertoksisitet.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetKrysser placenta. Kontraindisert hos kvinner i fertil alder, med mindre vilkårene i det graviditetsforebyggende programmet overholdes, se SPC for ytterligere info. Bipolar lidelse: Kontraindisert ved graviditet. Epilepsi: Kontraindisert ved graviditet, med mindre ingen alternativ behandling er egnet. Hvis en kvinne planlegger å bli gravid: Epilepsi: Dersom en kvinne planlegger å bli gravid, må en spesialist med erfaring innen behandling av epilepsi revurdere valproatbehandlingen og vurdere alternative behandlingsmuligheter. Det bør etterstrebes å bytte til passende behandlingsalternativ før befruktning, og før bruk av prevensjonsmidler avbrytes. Dersom bytte ikke er mulig, bør kvinnen motta ytterligere rådgivning angående risikoene valproat utgjør for det ufødte barnet. Bipolar lidelse: Dersom en kvinne planlegger å bli gravid, må en spesialist med erfaring innen behandling av bipolar lidelse konsulteres, valproatbehandlingen seponeres og ved behov byttes det til en alternativ behandling før befruktning, og før bruk av prevensjonsmidler avbrytes. Hvis pasienten blir gravid: Dersom en kvinne som bruker valproat blir gravid, må hun umiddelbart henvises til en spesialist for å vurdere behandlingsalternativer. Under graviditet kan maternale tonisk-kloniske anfall og status epilepticus med hypoksi utgjøre en særlig risiko for død hos moren og det ufødte barnet. Dersom det under spesielle forhold avgjøres at en gravid kvinne, på tross av de kjente risikoene forbundet med valproat under graviditet og etter nøye overveielse av alternativ behandling, må få valproat mot epilepsi, er det anbefalt å bruke laveste effektive dose og fordele døgndosen på flere små doser som tas i løpet av dagen. Bruk av depotformulering foretrekkes fremfor andre formuleringer for å unngå høy Cmax. Alle pasienter eksponert for valproat under graviditet og partneren deres bør henvises til en spesialist med erfaring i å vurdere fosterskader av legemidler for rådgivning angående eksponering under graviditeten. Spesialisert prenatal overvåkning bør iverksettes for å oppdage mulig forekomst av nevralrørsskade eller andre misdannelser. Folattilskudd før graviditet kan generelt redusere risikoen for nevralrørsskader, men tilgjengelige data tyder ikke på at det forebygger fosterskader​/​misdannelser forårsaket av valproateksponering. Valproat har et høyt teratogent potensial, og barn som eksponeres in utero har høy risiko for medfødte misdannelser og nevrologiske utviklingsforstyrrelser. Ca. 11% av barn født av kvinner med epilepsi, eksponert for valproat monoterapi under graviditet, har medfødte misdannelser. Kombinasjonsbehandling er trolig forbundet med større risiko. Doseavhengig risiko, trygt dosenivå kan ikke fastslås. Negative effekter på mental og fysisk utvikling hos inntil 30-40% av barn eksponert in utero. Økt risiko for autisme. Data indikerer økt risiko for ADHD (ca. 1,5 ganger). In utero-eksponering kan føre til hørselshemming eller døvhet, pga. misdannelser i øret og​/​eller nesen (sekundær effekt) og​/​eller til direkte toksisitet på hørselsfunksjonen, og misdannelser i øyet (inkl. kolobomer, mikroftalmus), som kan påvirke synet. Hos nyfødte er det rapportert hemoragisk syndrom, afibrinogenemi (også fatal), hypoglykemi, hypotyreose og abstinens. Menn og potensiell risiko for nevroutviklingsforstyrrelser hos barn av fedre behandlet med valproat i de 3 månedene før unnfangelsen: Se Forsiktighetsregler.
Amming1-10% av maternalt serumnivå utskilles i morsmelk. Hematologiske forstyrrelser er vist hos nyfødte​/​spedbarn som ammes av behandlede kvinner. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-​/​risikovurdering.
FertilitetAmenoré, polycystiske ovarier og økt testosteronnivå er rapportert hos kvinner. Kan også redusere fertilitet hos menn. Nedsatt fertilitet er i noen tilfeller reversibelt minst 3 måneder etter seponering av behandling, se SPC.

 

Bivirkninger

Gå til bivirkningssøk

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1​/​10), vanlige (≥1/100 til <1​/​10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1​/​100), sjeldne (≥1/10 000 til <1​/​1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering​/​Forgiftning

Enkelte fatale tilfeller er rapportert.
SymptomerI hovedsak forvirring, sedasjon, koma, myasteni og hypo- eller arefleksi. Respirasjonshemming, hypotoni, myose, kardiovaskulære forstyrrelser, metabolsk acidose, cerebralt ødem, hypokalsemi og hypernatremi er også sett.
BehandlingEv. ventrikkelskylling, medisinsk kull i gjentatte doser, ev. avførende midler. Symptomatisk behandling. Ev. hemodialyse. Intensiv sykehusovervåkning. Ved hyperammonemi kan karnitin gis i.v. for å forsøke å normalisere ammoniakknivåene.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeKrampeløsende, trolig relatert til økning av GABA i hjernen.
AbsorpsjonEnterotabletter: Tmax 2-8 timer. Injeksjonsvæske: Tmax innen 5 minutter. Mikstur: Tmax 1-4 timer. Depotgranulat​/​depotkapsler​/​depottabletter: Tmax ca. 7 timer. Biologisk tilgjengelighet er nesten fullstendig.
ProteinbindingCa. 90%, lavere ved høye serumkonsentrasjoner. Lavere hos eldre og ved nedsatt nyre- eller leverfunksjon.
FordelingKonsentrasjonen i cerebrospinalvæsken er 10% av plasmakonsentrasjonen.
HalveringstidI plasma 12-16 timer ved monoterapi. Ved samtidig behandling med andre enzyminduserende antiepileptika; 4-9 timer. Lengre t1/2 hos nyfødte. Steady state innen 3-4 dager.
Terapeutisk serumkonsentrasjonIndividuell variasjon, men hos de fleste 300-700 μmol​/​liter legemiddelfastende om morgenen. Dårlig korrelasjon mellom dose og serumkonsentrasjon, særlig ved kombinasjon med andre antiepileptika.
MetabolismeHepatisk glukuronidering. >20 metabolitter. Antiepileptisk effekt utøves hovedsakelig av valproat.
Utskillelse20% gjenfinnes som glukuronidkonjugater i urinen. Bare en liten del utskilles uomdannet.

Oppbevaring og holdbarhet

Enterotabletter​/​depotkapsler​/​depotgranulat​/​depottabletter: Oppbevares i originalpakningen som skal holdes tett lukket for å beskytte mot fuktighet. Depottabletter oppbevares ved høyst 25°C, mens depotgranulat oppbevares ved høyst 30°C. Injeksjonsvæske: Oppbevares ved romtemperatur. Skal ikke fryses. Mikstur: Bør brukes innen 12 uker etter at flasken ble åpnet første gang. Oppbevares ved høyst 25°C.

Andre opplysninger

Interferens med laboratorieprøver: Valproat utskilles i urinen i ketonform, som gir utslag ved testing av ketonlegemer i urinen. Depotgranulat​/​depotkapsler: Kornene faller sammen, men tomme plastlipidskjelett kan noen ganger gjenfinnes i feces.

 

Pakninger, priser og refusjon

Orfiril, ENTEROTABLETTER:

Styrke Pakning
Varenr.		 Refusjon Pris (kr) R.gr.
150 mg 100 stk. (boks)
437767

Blå resept

 150,20 C
300 mg 100 stk. (boks)
051110

Blå resept

 216,20 C
600 mg 100 stk. (boks)
526798

Blå resept

 363,20 C

Orfiril, INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning:

Styrke Pakning
Varenr.		 Refusjon Pris (kr) R.gr.
100 mg/ml 5 × 3 ml (glassamp.)
046987

-

 528,90 C

Orfiril, MIKSTUR, oppløsning:

Styrke Pakning
Varenr.		 Refusjon Pris (kr) R.gr.
60 mg/ml 250 ml (flaske m​/​oralsprøyte og adapter)
188631

Blå resept

 496,80 C

Orfiril long, DEPOTGRANULAT:

Styrke Pakning
Varenr.		 Refusjon Pris (kr) R.gr.
500 mg 100 stk. (endosebeholdere)
128454

Blå resept

 280,60 C
1000 mg 100 stk. (endosebeholdere)
128983

Blå resept

 583,40 C

Orfiril long, DEPOTKAPSLER, harde:

Styrke Pakning
Varenr.		 Refusjon Pris (kr) R.gr.
150 mg 100 stk. (boks)
045583

Blå resept

 171,10 C
300 mg 100 stk. (boks)
046797

Blå resept

 238,70 C

Orfiril Retard, DEPOTTABLETTER, filmdrasjerte:

Styrke Pakning
Varenr.		 Refusjon Pris (kr) R.gr.
300 mg 100 stk. (boks)
526376

Blå resept

 785,40 C

Individuell refusjon

Natriumvalproat (valproinsyre)
Legemidler: Orfiril, Orfiril retard, Orfiril long
Indikasjon: Forebyggende behandling mot migrene.


For blåreseptsøknad og -vedtak, se Tjenesteportal for helseaktører


Medisinbytte

Gjelder medisinbytte (generisk bytte) i apotek. For mer informasjon om medisinbytte og byttelisten, se https:​/​/dmp.no​/​offentlig-finansiering​/​medisinbytte-i-apotek

For medisinbytte ved institusjoner henvises til §7 i Forskrift om legemiddelhåndtering for virksomheter og helsepersonell som yter helsehjelp


SPC (preparatomtale)

Orfiril ENTEROTABLETTER 150 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Orfiril ENTEROTABLETTER 300 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Orfiril ENTEROTABLETTER 600 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Orfiril INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 100 mg/ml

Gå til godkjent preparatomtale

Orfiril long DEPOTGRANULAT 500 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Orfiril long DEPOTGRANULAT 1000 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Orfiril long DEPOTKAPSLER, harde 150 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Orfiril long DEPOTKAPSLER, harde 300 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Orfiril MIKSTUR, oppløsning 60 mg/ml

Gå til godkjent preparatomtale

Orfiril Retard DEPOTTABLETTER, filmdrasjerte 300 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU​/​EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

06.05.2024


Sist endret: 10.09.2024
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)