Lipidmodifiserende middel.

C10A X12 (Lomitapid)



KAPSLER, harde 5 mg, 10 mg og 20 mg: Hver kapsel inneh.: Lomitapidmesilat tilsv. lomitapid 5 mg, resp. 10 mg og 20 mg, laktose, gelatin, hjelpestoffer. Fargestoff: 5 mg og 10 mg: Rødt og svart jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). 20 mg: Svart jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Som supplement til en fettfattig diett og andre lipidsenkende legemidler, med eller uten LDL-aferese, hos voksne med homozygot familiær hyperkolesterolemi (HoFH). Genetisk bekreftelse av HoFH bør innhentes når det er mulig. Andre former for primær hyperlipoproteinemi og sekundære årsaker til hyperkolesterolemi (f.eks. nefrotisk syndrom, hypotyreoidisme) må utelukkes.

Dosering

Behandling bør igangsettes og overvåkes av lege med erfaring i behandling av lipidforstyrrelser.
Voksne: Anbefalt startdose: 5 mg 1 gang daglig. På bakgrunn av akseptabel sikkerhet og tolerabilitet kan dosen økes til 10 mg etter 2 uker, og med minimum 4 ukers intervaller til 20 mg, 40 mg og til anbefalt maks. dose på 60 mg. Dosen bør økes gradvis for å minimere insidensen og alvorlighetsgraden av gastrointestinale bivirkninger og forhøyede aminotransferasenivåer. Det bør vurderes å begrense maks. lomitapiddose iht. ønsket LDL-C-respons. Forekomsten og alvorlighetsgraden av gastrointestinale bivirkninger reduseres ved fettfattig diett. Før igangsetting av lomitapidbehandling og under behandlingen, bør pasienten følge en diett hvor <20% av energien er fra fett. Kostholdsveiledning bør tilbys. Reduserte nivåer av essensielle fettsyrer og vitamin E er sett under behandling og daglig kosttilskudd må derfor tas, se Forsiktighetsregler. Kombinasjon med svak CYP3A4-hemmer: For pasienter som står på stabil vedlikeholdsdose av lomitapid og som får atorvastatin, bør man enten gi dosene med 12 timers mellomrom eller halvere dosen av lomitapid. Pasienter som får 5 mg bør fortsette med 5 mg. Forsiktig opptitrering kan deretter vurderes på bakgrunn av LDL-C-respons og sikkerhet/tolerabilitet. Etter seponering av atorvastatin, bør lomitapiddosen opptitreres iht. LDL-C-respons og sikkerhet/tolerabilitet. For pasienter som er på en stabil vedlikeholdsdose av lomitapid og som får en annen svak CYP3A4-hemmer, bør man gi dosene (lomitapid og den svake CYP3A4-hemmeren) med 12 timers mellomrom. Ekstra forsiktighet må utvises ved samtidig bruk av >1 svak CYP3A4-hemmer.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Kontraindisert ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon, inkl. uforklarte og vedvarende unormale leverfunksjonsprøver. Dosen bør ikke overskride 40 mg daglig ved lett nedsatt leverfunksjon. Reduser lomitapiddosen ved forhøyede aminotransferasenivåer, og seponer behandlingen ved vedvarende eller klinisk signifikant økning.

ALAT eller ASAT

Anbefalinger for behandling og overvåkning

≥3 × og <5 × øvre
normalverdi (ULN)

Bekreft det forhøyede nivået ved å gjenta målingen innen 1 uke. Ved bekreftelse, skal dosen reduseres og ytterligere levertester utføres. Gjenta testene ukentlig, og avbryt administreringen ved tegn på unormal leverfunksjon, ved aminotransferasenivå >5 × ULN, eller ved aminotransferasenivå ≥3 × ULN i løpet av ca. 4 uker. Pasienter med vedvarende forhøyet nivå av aminotransferase >3 × ULN, skal henvises til hepatolog. Dersom behandlingen gjenopptas etter at aminotransferasenivået er gått tilbake til <3 × ULN, skal dosereduksjon vurderes og levertester utføres hyppigere.

≥5 × ULN

Avbryt administreringen, og utfør ytterligere levertester (f.eks. alkalinfosfatase, totalbilirubin og INR). Dersom aminotransferasenivået ikke faller til <3 × ULN i løpet av ca. 4 uker, skal pasienten henvises til hepatolog. Dersom behandlingen gjenopptas etter at aminotransferasenivået er gått tilbake til <3 × ULN, skal dosen reduseres og levertester utføres hyppigere.

Behandlingen skal seponeres og pasienten henvises til hepatolog ved forhøyede aminotransferaser relatert til kliniske symptomer på leverskade, økning i bilirubin ≥2 × ULN eller aktiv leversykdom. Nedsatt nyrefunksjon: Dialysepasienter med terminal nyresykdom bør ikke overskride 40 mg daglig. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått, og bruk anbefales derfor ikke. Eldre: Spesiell forsiktighet må utvises. Anbefalt doseringsregime omfatter oppstart i den nedre del av doseområdet og forsiktig økning av dosen iht. individuell tolerabilitet, og ingen justering av doseringsregimet er derfor nødvendig for eldre.
Administrering: Tas 1 gang daglig, ved sengetid. Svelges med et glass vann. Bør tas på tom mage, (minst 2 timer etter kveldsmat) da samtidig matinntak kan øke eksponeringen for lomitapid og fettinnholdet i et nylig inntatt måltid kan ha negativ innvirkning på gastrointestinal tolerabilitet. Fettfattig diett må følges under behandling, se ovenfor. Samtidig inntak av grapefruktjuice skal unngås. Bruk av alkohol under behandling anbefales ikke.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon eller uforklarte og vedvarende unormale leverfunksjonsprøver. Kjent signifikant eller kronisk tarmsykdom, som inflammatorisk tarmsykdom eller malabsorpsjon. Samtidig bruk av moderate eller sterke CYP3A4-hemmere, se Interaksjoner. Samtidig bruk av >40 mg simvastatin. Graviditet.

Forsiktighetsregler

Unormalt leverenzymnivå og leverovervåkning: Lomitapid kan gi forhøyet nivå av ALAT, ASAT samt leversteatose. Det har ikke forekommet noen samtidig eller påfølgende klinisk relevant økning av serumbilirubin, INR eller alkalinfosfatase. Det er ukjent i hvilken grad lomitapidrelatert leversteatose medfører forhøyet aminotransferasenivå. Det er mulig at lomitapid kan indusere steatohepatitt, som kan utvikles til cirrhose over flere år. Leverenzymendringer kan forekomme når som helst under behandlingen, men som oftest under doseøkning. Mål ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase, totalbilirubin, γ-GT og serumalbumin før igangsetting av behandlingen. Ved unormale leverprøver ved baseline, bør behandlingen ikke igangsettes før det er utført en hensiktsmessig undersøkelse av hepatolog, og ikke før avvikene ved baseline er forklart eller prøvene viser normale verdier. Levertester skal utføres månedlig eller før hver doseøkning det 1. behandlingsåret, og videre hver 3. måned og før enhver doseøkning. Reduser lomitapiddosen ved forhøyede aminotransferasenivåer, og seponer behandlingen ved vedvarende eller klinisk signifikant økning. Se også Dosering. Leversteatose og risiko for progressiv leversykdom: Hos de fleste øker fettinnholdet i leveren, noe som er i samsvar med virkningsmekanismen til lomitapid. Leversteatose er en risikofaktor for progressiv leversykdom, deriblant steatohepatitt og cirrhose. Regelmessig screening med tanke på steatohepatitt/fibrose bør utføres ved baseline, og deretter årlig ved bruk av følgende avbildnings- og biomarkørevalueringer: Avbildning med tanke på vevselastisitet, f.eks. fibrose, ARFI eller magnetisk resonans (MR) elastografi. γ-GT og serumalbumin for å påvise ev. leverskade. Minst 1 markør fra hver av følgende kategorier: Kategori 1: Høysensitivt C-reaktivt protein, erytrocyttsedimenteringshastighet, CK-18-fragment, NashTest. Kategori 2: ELF-panel, fibrometer, ASAT/ALAT-forhold, Fib-4-score, fibrotest. Utførelse og tolking av testene bør gjøres i samarbeid mellom behandlende lege og hepatolog. Leverbiopsi bør vurderes ved resultater som tyder på steatohepatitt eller fibrose. Ved biopsi-påvist steatohepatitt eller fibrose, bør nytte/risiko-forholdet revurderes og om nødvendig behandlingen seponeres. Dehydrering: Dehydrering og sykehusinnleggelse er rapportert. Pasienten bør informeres om den potensielle risikoen for dehydrering i forbindelse med gastrointestinale bivirkninger, og ta forholdsregler for å unngå væskemangel. Alkohol: Alkohol kan øke nivået av leverfett og kan indusere eller forverre leverskade. Konsumering av alkohol er ikke anbefalt. Levertoksiske midler: Forsiktighet må utvises ved samtidig bruk av andre levertoksiske legemidler (f.eks. isotretinoin, amiodaron, paracetamol (>4 g/dag i ≥3 dager/uke), metotreksat, tetrasykliner, tamoksifen) da effekt av samtidig bruk er ukjent. Hyppigere levertester kan være nødvendig. Redusert absorpsjon av fettløselige vitaminer og fettsyrer i serum: Lomitapid kan redusere absorpsjonen av fettløselige næringsstoffer. Pasienter bør derfor daglig ta kosttilskudd som inneholder 400 IE vitamin E og omtrent 200 mg linolensyre, 210 mg ALA, 110 mg EPA og 80 mg DHA. Antikonsepsjon: Se Graviditet, amming og fertilitet. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør derfor ikke brukes ved sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og betjene maskiner.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

CYP3A4-hemmere: Moderate eller sterke CYP3A4-hemmere forventes å ha en vesentlig innvirkning på farmakokinetikken til lomitapid. Ved samtidig bruk av moderate eller sterke CYP3A4-hemmere forventes 4-10 ganger økt eksponering for lomitapid. Dersom behandling med antifungale azolmidler, dronedaron, makrolidantibiotika, ketolidantibiotika, hiv-proteasehemmere eller kalsiumkanalblokkerne diltiazem og verapamil er uunngåelig, bør behandlingen med lomitapid avbrytes (kontraindisert). Grapefruktjuice er en moderat CYP3A4-hemmer, og økt eksponering for lomitapid er forventet; samtidig inntak bør unngås. Ved samtidig bruk av atorvastatin, se Dosering. Samtidig bruk av lomitapid og 2 eller flere svake CYP3A4-hemmere er ikke testet, men økt påvirkning på lomitapideksponeringen er forventet. CYP3A4-induktorer: Det forventes at legemidler som induserer CYP3A4, øker hastigheten og omfanget av lomitapidmetaboliseringen, og følgelig reduserer effekten av lomitapid. Ved samtidig bruk av CYP3A4-induktorer bør muligheten for interaksjon tas i betraktning. Samtidig bruk av johannesurt (prikkperikum) bør unngås. Dersom CYP3A4-induktoren er tiltenkt for kronisk bruk, anbefales hyppigere måling av LDL-kolesterol, og doseøkning av lomitapid bør vurderes for å sikre opprettholdelse av ønsket effekt. Gallesyrekompleksdannere: Samtidig bruk av gallesyrekompleksdannere er ikke undersøkt. Gallesyrekompleksdannere kan forstyrre absorpsjonen av perorale legemidler, og disse bør derfor tas minst 4 timer før eller 4 timer etter lomitapid. Statiner: Lomitapid øker plasmakonsentrasjonen av statiner. Risikoen for myopati ved bruk av simvastatin er doseavhengig. Simvastatindoser >40 mg skal ikke brukes samtidig med lomitapid (kontraindisert). Kumarin-antikoagulanter: Lomitapid øker plasmakonsentrasjonen av warfarin. Ved samtidig bruk bør INR måles før oppstart av lomitapid, og deretter regelmessig. Kumarindosen bør justeres etter hva som er klinisk indisert. P-gp-substrater: Lomitapid hemmer P-gp in vitro, og kan øke absorpsjonen av P-gp-substrater. Dosereduksjon av P-gp-substratet bør vurderes. In vitro-undersøkelser: Lomitapid hemmer CYP3A4. Lomitapid er ikke et P-gp-substrat, men hemmer P-gp. Lomitapid hemmer ikke brystkreftresistensprotein (BCRP). Levertoksiske midler: Forsiktighet må utvises ved samtidig bruk, se Forsiktighetsregler.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Kontraindisert ved graviditet. Ingen pålitelige data fra bruk hos gravide. Dyrestudier har vist utviklingstoksisitet (teratogenisitet, embryotoksisitet). Potensiell human risiko er ukjent. Før behandling igangsettes hos kvinner i fertil alder skal graviditet være utelukket, hensiktsmessig rådgivning om sikker prevensjon skal være gitt, og sikker prevensjon skal være tatt i bruk. Bruk av østrogenbaserte, perorale antikonseptiva kan gi manglende effekt pga. diaré og/eller oppkast. Østrogenholdige, perorale antikonseptiva er svake CYP3A4-hemmere. Ved graviditet må lege kontaktes umiddelbart og preparatet seponeres.
Amming: Ukjent om lomitapid utskilles i human morsmelk. Pga. potensielle bivirkninger av lomitapid, basert på funn i dyrestudier, må det tas en beslutning om ammingen skal opphøre eller behandlingen skal avsluttes, tatt i betraktning fordelene av behandling for moren.
Fertilitet: Bivirkninger på fertilitet hos hann- og hunnrotter er ikke sett ved systemisk eksponering (AUC) estimert til 4-5 ganger høyere enn eksponeringen ved maks. anbefalt human dose.

Bivirkninger

Alvorligste bivirkning under behandling er avvikende leveraminotransferaser. Vanligst rapportert er gastrointestinale effekter, noen ganger av alvorlig karakter. Gastrointestinale bivirkninger er sett hyppigere under fasen med doseeskalering og reduseres straks pasienten er etablert på høyeste tolererte lomitapiddose. Svært vanlige (≥1/10): Gastrointestinale: Diaré1,2, kvalme1,2, oppkast1, abdominalt ubehag1, dyspepsi1, abdominal smerte1, smerte i øvre abdomen1, flatulens1,2, abdominal distensjon1, konstipasjon1. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt1. Undersøkelser: Forhøyet ALAT og ASAT1, vekttap1. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Gastritt1, rektal tenesme1, aerofagi1, sterk defekasjonstrang1, eruktasjon1,2, hyppig defekasjon1,2, gastrisk dilatasjon1, gastriske sykdommer1, gastroøsofageal reflukssykdom1, blødende hemoroider1, regurgitasjon1, smerte i øvre og nedre abdomen2, abdominal distensjon2, abdominal smerte2, oppkast2, abdominalt ubehag2, dyspepsi2. Hud: Ekkymose1, papler1, erytematøst utslett1, xantom1. Infeksiøse: Gastroenteritt1. Lever/galle: Leversteatose1, levertoksisitet1, hepatomegali1. Muskel-skjelettsystemet: Muskelspasmer2. Nevrologiske: Svimmelhet1, hodepine1, migrene1. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt2. Undersøkelser: Forhøyet/unormal INR1, forhøyet blodnivå av alkalinfosfatase1, redusert blodnivå av kalium1, redusert karotennivå1, unormale leverfunksjonstester1,2, forlenget protrombintid1, redusert vitamin E- og K-nivå1, forhøyede transaminaser1, forhøyet ALAT og ASAT2, forhøyet leverenzym2, redusert nøytrofiltall2, redusert antall hvite blodceller2. Øvrige: Fatigue1,2, asteni2. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Anemi2. Hud: Blemmer2, tørr hud2, hyperhidrose2. Infeksiøse: Gastroenteritt2, gastrointestinal infeksjon2, influensa2, nasofaryngitt2, sinusitt2. Gastrointestinale: Munntørrhet2, hard feces2, gastroøsofageal reflukssykdom2, abdominal ømhet2, epigastrisk ubehag2, gastrisk dilatasjon2, hematemese2, blødning i nedre del av gastrointestinaltraktus2, refluksøsofagitt2. Lever/galle: Hepatomegali2. Luftveier: Faryngal lesjon2, kronisk hostesyndrom (UACS)2. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi2, myalgi2, smerte i ekstremiteter2, opphovnede ledd2, muskelrykninger2. Nevrologiske: Parestesi2, somnolens2. Nyre/urinveier: Hematuri2. Stoffskifte/ernæring: Dehydrering2, økt appetitt2. Undersøkelser: Vekttap2, redusert blodbilirubin2, forhøyet γ-GT2, forhøyet prosentandel nøytrofiler2, proteiner i urinen2, forlenget protrombintid2, unormal lungefunksjonstest2, økt antall hvite blodceller2. Øre: Vertigo2. Øye: Opphovnede øyne2. Øvrige: Brystsmerte2, frysninger2, tidlig metthetsfølelse2, gangforstyrrelser2, malaise2, pyreksi2. Ukjent frekvens: Hud: Alopesi1. Muskel-skjelettsystemet: Myalgi1. Stoffskifte/ernæring: Dehydrering1. 1Bivirkninger sett hos HoFH-pasienter. 2Bivirkninger sett hos pasienter med forhøyet LDL-kolesterol.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Ingen spesifikk behandling ved overdosering. I tilfelle av overdose skal pasienten få symptomatisk behandling og støttetiltak skal iverksettes etter behov. Levertester bør monitoreres. Det er lite sannsynlig at hemodialyse vil være nyttig da lomitapid er i høy grad proteinbundet Maks. dose administrert til mennesker i kliniske studier er 200 mg som enkeltdose, og bivirkninger ble ikke sett.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Selektiv hemmer av mikrosomalt transportprotein (MTP), et intracellulært lipidtransportprotein som finnes inne i det endoplasmatiske reticulum, og som sørger for binding og transportering av forskjellige lipidmolekyler mellom membraner. Hemming av MTP reduserer lipoproteindannelsen og de sirkulerende konsentrasjoner av lipoproteintransporterte lipider, inkl. kolesterol og triglyserider.
Absorpsjon: Absolutt biotilgjengelighet er 7%. Absorpsjonen påvirkes hovedsakelig av en first pass-effekt, og er ikke begrenset av virkestoffets opptak gjennom tynntarmen. Tmax 48 timer. Ved perorale enkeltdoser, innenfor det terapeutiske området, er farmakokinetikken omtrent doseproporsjonal. Doser >60 mg viser en tendens til ikke-linearitet, og er ikke anbefalt. Etter flere doser øker Cmax og AUC omtrent proporsjonalt med lomitapiddosen. Cmax og AUC øker etter et fettrikt måltid. Akkumuleringen av lomitapid i plasma er i samsvar med det som forventes etter en enkeltdose fulgt av en daglig peroral dose >25 mg i opptil 4 uker. Interindividuell variabilitet for AUC er ca. 50%. Ved steady state er akkumuleringen 2,7 ved 25 mg og 3,9 ved 50 mg.
Proteinbinding: >99,8% til plasmaproteiner.
Fordeling: Vd 1200 liter etter i.v. administrering.
Halveringstid: Ca. 29 timer.
Metabolisme: Omfattende metabolisering, hovedsakelig via CYP3A4. CYP-isoformene 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 og 2C19 er involvert i mindre grad.
Utskillelse: Ca. 33% i urin som metabolitter, resten i feces, hovedsakelig som oksiderte metabolitter.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares ved høyst 30°C. Oppbevar flasken godt lukket for å beskytte mot fuktighet.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Lojuxta, KAPSLER, harde:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
5 mg28 stk. (flaske)
484855
H-resept
-
245497,20C
10 mg28 stk. (flaske)
144665
H-resept
-
245497,20C
20 mg28 stk. (flaske)
077346
H-resept
-
245497,20C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 13.03.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

09/2019