Selektiv β1-blokker og tiaziddiuretikum.

C07B B07 (Bisoprolol, Hydroklortiazid)



TABLETTER, filmdrasjerte 2,5 mg/6,25 mg og 5 mg/6,25 mg: Hver tablett inneh.: Bisoprololfumarat 2,5 mg, resp. 5 mg, hydroklortiazid 6,25 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: 2,5 mg: Gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). 5 mg: Gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Mild til moderat essensiell hypertensjon.

Dosering

Vanlig startdose er 1 tablett à 2,5 mg/6,25 mg 1 gang daglig. Ved utilstrekkelig effekt kan dosen oppjusteres til 1 tablett à 5 mg/6,25 mg 1 gang daglig.
SeponeringNorsk legemiddelhåndbok: Forslag til nedtrapping og seponering

Interaksjonsanalyse av legemiddellisten anbefales før seponering. Opphør av interaksjoner ved seponering kan gi økt​/​redusert virkning av gjenværende legemidler.

Dersom det er nødvendig å avbryte behandlingen anbefales gradvis nedtrapping. Brå seponering av bisoprolol kan føre til akutt forverring av pasientens tilstand, spesielt ved iskemisk hjertesykdom.
Spesielle pasientgrupper
  • Nedsatt lever-​/​nyrefunksjon: Ingen dosejustering er nødvendig ved lett til moderat nedsatt lever- eller nyrefunksjon (ClCR >30 ml​/​minutt).
  • Barn og ungdom: Ikke anbefalt pga. manglende erfaring.
  • Eldre: Dosejustering vanligvis ikke nødvendig.
Administrering Bør tas om morgenen. Kan tas med eller uten mat. Bør svelges hele sammen med litt væske. Skal ikke tygges.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene, andre tiazider eller sulfonamider. Alvorlig bronkial astma. Akutt hjertesvikt eller under episoder med dekompensert hjertesvikt som krever i.v. inotropisk behandling. Kardiogent sjokk. «Sick sinus»-syndrom (inkl. SA-blokk). AV-blokk II eller III. Symptomatisk bradykardi. Ubehandlet feokromocytom. Alvorlige former for Raynauds syndrom og alvorlige former for perifer arteriell okklusiv sykdom. Metabolsk acidose. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR ≤30 ml​/​minutt). Alvorlig nedsatt leverfunksjon. Refraktær hypokalemi.

Forsiktighetsregler

Behandlingen skal ikke avbrytes brått ved sykdomstilstander i kransarteriene (angina pectoris), da dette kan forårsake alvorlige hjertearytmier, hjerteinfarkt eller plutselig død. Ved leversykdom kan diuretika utløse utvikling av leverencefalopati, og preparatet skal seponeres umiddelbart om dette inntreffer. Skal ikke brukes av ammende. Utøvere av konkurranseidrett bør få informasjon om at dette legemidlet kan gi positivt utslag ved dopingtester. Bisoprolol: Astma og kols: Selv om kardioselektive (β1) betablokkere kan ha mindre effekt på lungefunksjonen enn ikke-selektive betablokkere, som for alle betablokkere, bør de ikke brukes hos pasienter med obstruktiv luftveissykdom med mindre tungtveiende kliniske grunner tilsier det. I slike tilfeller må Lodoz brukes med forsiktighet. Hos pasienter med obstruktiv luftveissykdom bør behandlingen med bisoprolol starte med lavest mulig dose, og pasienten bør overvåkes nøye for nye symptomer (f.eks. dyspné, treningsintoleranse, hoste). Ved bronkialastma eller annen kronisk obstruktiv lungesykdom, som kan forårsake symptomer, bør bronkodilaterende behandling gis samtidig. Av og til kan en økning av luftveismotstanden forekomme hos pasienter med astma. Det kan føre til at behandling med β2-stimulator må tilpasses. Hjertesvikt: Pasienter med kompensert hjertesvikt som krever behandling med betablokkere bør starte bisoprololbehandlingen med svært lav dose. Dosen økes deretter gradvis under streng overvåkning. AV-blokk I: Brukes med forsiktighet pga. negativ dromotropisk effekt. Prinzmetals angina: Betablokkere kan øke frekvensen og varigheten av vasospastiske episoder. Tilfeller av koronar vasospasme er sett ved bruk av bisoprolol og anginaanfall kan ikke fullstendig utelukkes. Kan brukes ved lette eller kombinasjonsformer av Prinzmetals angina dersom vasodilaterende legemiddel brukes samtidig. Perifer arteriell okklusiv sykdom (PAOD) eller Raynauds syndrom: Betablokkere kan forverre symptomene. Feokromocytom: Preparatet må ikke administreres før etter alfareseptorblokade. Blodtrykket bør overvåkes nøye. Eldre: Vanligvis ikke nødvendig med dosejustering. Bør følges nøye opp. Diabetes: Diabetespasienter bør opplyses om risikoen for hypoglykemiske episoder, og om økt behov for grundig egenmåling av blodglukosenivået ved behandlingsstart. Varselsymptomene på hypoglykemi kan maskeres, særlig takykardi, palpitasjoner og svetting. Psoriasis: Kan forverres ved bruk av betablokkere og preparatet bør derfor kun brukes dersom helt nødvendig. Overfølsomhetsreaksjoner: Ved risiko for alvorlig anafylaktisk reaksjon, spesielt for kontrastmidler med jod eller ved spesifikk immunterapi (desensibilisering), kan betablokkere forverre den anafylaktiske reaksjonen. Adrenalin i vanlige doser vil i slike tilfeller ikke alltid gi den ventede effekt. Generell anestesi: Betablokade reduserer forekomsten av arytmier og myokardiskemi under induksjon, intubasjon og i postoperativ periode. Det anbefales at betablokaden opprettholdes perioperativt. Anestesilegen bør informeres om betablokaden pga. mulig interaksjon med andre legemidler. Interaksjon kan resultere i bradyarytmier, svekket reflektorisk takykardi og nedsatt reflektorisk kompensasjon av blodtap. Dersom det blir nødvendig å avbryte betablokkerbehandlingen før operasjon, bør dette gjøres gradvis og være fullført ca. 48 timer før anestesi. Tyreotoksikose: Betablokkere kan skjule kardiovaskulære symptomer på hypertyreose. Streng faste: Må brukes med forsiktighet. Kombinasjon med verapamil, diltazem og bepridil: Krever nøye klinisk overvåkning og EKG-kontroller, spesielt hos eldre og ved behandlingsstart. Hydroklortiazid: Væske- og elektrolyttbalanse: Ved langtidsbehandling anbefales regelmessige kontroller av serumelektrolytter (spesielt kalium, natrium og kalsium), kreatinin, urea, serumlipider (kolesterol og triglyserider), urinsyre og blodglukosenivået. Kontinuerlig administrering av hydroklortiazid over lengre tid kan føre til forstyrrelser i væske- og elektrolyttbalansen, særlig hypokalemi og hyponatremi, og også hypomagnesemi, hypokloremi, og hyperkalsemi. Natriumnivået i plasma: Hydroklortiazid kan føre til hyponatremi, som i noen tilfeller kan få alvorlige følger. Initialt kan hyponatremi være uten symptomer og natriumnivået i plasma bør derfor måles før behandlingsstart og regelmessig i løpet av hele behandlingstiden. Kontrollene bør utføres oftere i pasientgrupper med høy risikofaktor, dvs. eldre og levercirrhosepasienter. Kaliumnivået i plasma: Kaliumtap som kan føre til hypokalemi er den største risikofaktoren når det gjelder tiaziddiuretika. Risikoen for hypokalemi (<3,5 mmol​/​liter) bør overvåkes med hyppigere måling av kaliumnivået i plasma (med oppstart 1. behandlingsuke) i visse høyrisikogrupper, dvs. eldre, underernærte, pasienter som tar flere ulike legemidler, pasienter med koronar arteriesykdom eller hjertesvikt der hypokalemi øker de hjertetoksiske effektene av digitalisglykosider og risikoen for hjertearytmi, pasienter med forlenget QT-syndrom enten medfødt eller iatrogent. Hypokalemi (og bradykardi) øker risikoen for utvikling av alvorlige arytmier, særlig torsades de pointes som kan være fatalt. Kalsiumnivået i plasma: Tiaziddiuretika kan redusere utskillelsen av kalsium i urinen og føre til mild, forbigående hyperkalsemi. Signifikant hyperkalsemi kan ha sammenheng med udiagnostisert hyperparatyreoidisme. Behandlingen må avbrytes før prøvetakning av biskjoldkjertlene. Kombinasjon med litium: Bør unngås pga. vanndrivende effekt. Blodglukosenivå: Må kontrolleres ved diabetes, særlig ved hypokalemi. Urinsyre: Hyperurikemi kan øke risikoen for anfall av urinsyregikt. Dosen bør justeres iht. plasmaurinsyrekonsentrasjonen. Nyrefunksjon og diuretika: Fullt utbytte av tiaziddiuretika oppnås bare dersom nyrefunksjonen er normal eller tilnærmet normal (serumkreatinin hos voksne <25 mg​/​liter eller 220 µmol​/​liter). Serumkreatinin må korrigeres for alder, kroppsvekt og kjønn. Hypovolemi, sekundært til diuretikaindusert natrium- og vanntap ved initiering av behandlingen reduserer den glomerulære filtrasjonen, som kan føre til forhøyede verdier av blod-urea-nitrogen og serumkreatinin. Forbigående forverring av nyrefunksjonen er ikke relevant ved normal nyrefunksjon, men kan medføre forverring av allerede eksisterende nedsatt nyrefunksjon. Kombinasjon med andre antihypertensiver: Dosen bør reduseres, i hvert fall i behandlingens innledende fase. Fotosensitivitet: Er i sjeldne tilfeller rapportert. Det anbefales å avbryte behandlingen ved fotosensitivitet. Dersom det er nødvendig å gjenoppta behandlingen anbefales beskyttelse av utsatte hudområder mot sol og kunstig UVA-lys. Ikke-melanom hudkreft: Økt risiko for ikke-melanom hudkreft (basalcellekarsinom og plateepitelkarsinom) er sett ved høye kumulative doser hydroklortiazid. Fotosensitiserende effekt kan være mulig årsak. Pasienter bør informeres om risikoen, samt rådes til å sjekke huden sin jevnlig for nye lesjoner, og raskt ta kontakt med lege ved mistenkelige hudforandringer. Forebyggende tiltak er begrenset eksponering for sol og ultrafiolett stråling (UV). Ved eksponering for sol og UV bør tilstrekkelig beskyttelse benyttes. Mistenkelige hudforandringer bør undersøkes umiddelbart, om nødvendig med histologiske undersøkelser av biopsier. Ved ikke-melanom hudkreft i anamnesen bør forskrivning av hydroklortiazid revurderes. Utøvere av konkurranseidrett: Kan gi positive utslag ved dopingtester. Koroidal effusjon, akutt myopi og sekundær trangvinkelglaukom: Sulfonamider eller -derivater kan forårsake en idiosynkratisk reaksjon som resulterer i koroidal effusjon med synsfeltdefekt, akutt forbigående myopi og akutt trangvinkelglaukom. Symptomene omfatter akutt begynnende reduksjon av visuell skarphet eller okularsmerte som typisk forekommer innen 2 uker etter oppstart. Ubehandlet akutt trangvinkelglaukom kan føre til permanent synsskade. Den primære behandlingen er å avslutte behandlingen med hydroklortiazid så raskt som mulig. Rask medisinsk eller kirurgisk behandling bør overveies hvis det intraokulære trykket forblir ukontrollert. Risikofaktorer for å utvikle akutt trangvinkelglaukom kan være tidligere sulfonamid- eller penicillinallergi. Akutt respiratorisk toksisitet: Svært sjeldne, alvorlige tilfeller av akutt respiratorisk toksisitet, inkl. akutt lungesviktsyndrom (ARDS), er rapportert etter inntak av hydroklortiazid. Lungeødem utvikles vanligvis i løpet av minutter til timer etter inntak. Debutsymptomer er dyspné, feber, lungeproblemer og hypotensjon. Ved mistanke om ARDS, bør preparatet seponeres og passende behandling gis. Hydroklortiazid skal ikke gis til pasienter som tidligere har fått ARDS etter inntak av hydroklortiazid.

Interaksjoner

Ikke-anbefalte kombinasjoner:Litium: Ved at utskillelsen av litium reduseres, kan dens kardiotoksiske og nevrotoksiske effekter forsterkes. Kalisumantagonister av verapamil- og diltiazemtypen: Påvirker hjertets kontraktilitet og atrioventrikulær ledningsevne negativt. I.v. administrering av slike legemidler kan føre til inngående hypotensjon og AV-blokk. Sentraltvirkende antihypertensiver: Samtidig bruk kan gi ytterligere reduksjon i hjertefrekvens, slagvolum og vasodilatasjon. Brå seponering kan øke risikoen for «rebound»-hypertensjon. Kombinasjoner som krever forsiktighet: Kalsiumantagonister av dihydropyridintypen: Samtidig bruk kan øke risikoen for hypotensjon, og en økt risiko for en ytterligere forverring av ventrikkelpumpefunksjonen hos pasienter med hjertesvikt kan ikke utelukkes. Andre antihypertensiver eller legemidler med blodtrykksreduserende potensiale: Kan øke risikoen for hypotensjon. ACE-hemmere, angiotensin II-reseptorantagonister: Det er risiko for signifikant blodtrykksfall og​/​eller akutt nyresvikt når behandling med ACE-hemmer innledes hos pasienter med natriumunderskudd (særlig hos pasienter med nyrearteriestenose). Dersom tidligere diuretikabehandling har forårsaket natriummangel, bør enten behandlingen med diuretika stoppes 3 dager før oppstart av ACE-hemmerbehandling, eller pasienten gis en lavere initialdose med ACE-hemmer. Antiarytmika, klasse I: Effekt på atrioventrikulær overledningstid kan forsterkes og den negative inotrope effekten kan øke. Antiarytmika, klasse III: Effekt på atrioventrikulær overledningstid kan forsterkes. Antiarytmika og ikke-antiarytmiske legemidler som kan indusere torsades de pointes: Hypokalemi kan øke forekomsten av torsades de pointes. Parasympatomimetika: Samtidig bruk kan øke den atrioventrikulære overledningstiden og risikoen for bradykardi. Topikale betablokkere: Kan bidra til de systemiske effektene av bisopropol. Insulin og orale antidiabetika: Økt blodsukkersenkende effekt. Blokade av betaadrenoseptorer kan maskere symptomer på hypoglykemi. Anestetika: Svekkelse av reflekstakykardi og økt risiko for hypotensjon. Digitalisglykosider: Økt atrioventrikulær overledningstid, redusert hjertefrekvens. Dersom hypokalemi og​/​eller hypomagnesi utvikles under behandling med Lodoz, kan myokardiet vise en økt sensitivitet overfor hjerteglykosider. Dette fører til en forsterket effekt og bivirkninger av glykosidene. NSAID: Kan redusere den hypotensive effekten. Hos pasienter som utvikler hypovolemi, kan samtidig bruk av NSAID utløse akutt nyresvikt. Betasympatomimetika: Kombinasjon med bisprolol kan redusere effekten av begge legemidlene. Sympatomimetika som aktiverer både beta- og alfaadrenoseptorer: Kombinasjon med bisopropol kan føre til blodtrykksøkning. Slike interaksjoner synes å være mer sannsynlig med ikke-selektive betablokkere. Hypokalemiske legemidler: Kan resultere i økt kaliumtap. Metyldopa: Hemolyse pga. dannelse av antistoffer mot hydroklortiazid er beskrevet i isolerte tilfeller. Urinsyrereduserende legemidler: Effekten kan svekkes i kombinasjon med Lodoz. Kolestyramin, kolestipol: Reduserer absorpsjonen av hydroklortiazidkomponenten av Lodoz. Kombinasjoner som skal overveies: Meflokin: Økt risiko for bradykardi. Kortikosteroider: Redusert antihypertensiv effekt.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetAnbefales ikke ved graviditet. Bisoprolol: Har farmakologiske effekter som kan medføre skadelige effekter på graviditet​/​foster​/​den nyfødte. Betablokkere reduserer perfusjonen i placenta, noe som er assosiert med veksthemming, intrauterin død, spontanabort eller for tidlig fødsel. Bivirkninger (f.eks. hypoglykemi og bradykardi) kan forekomme hos foster​/​nyfødt barn. Hydroklortiazid: Begrenset erfaring med bruk under graviditet, spesielt under 1. trimester. Passerer placenta. Bruk under 2. og 3. trimester føre til føtoplacental perfusjon og medføre føtale og neonatale effekter som ikterus, forstyrrelser i elektrolyttbalansen og trombocytopeni. Skal ikke brukes ved svangerskapsødem, svangerskapshypertensjon eller preeklampsi pga. risiko for redusert plasmavolum og placental hypoperfusjon, uten gunstig effekt på sykdomsforløpet. Skal ikke brukes mot essensiell hypertensjon hos gravide, bortsett fra i sjeldne situasjoner hvor annen behandling ikke kan brukes.
AmmingAnbefales ikke ved amming. Hydroklortiazid kan hemme melkeproduksjonen.
FertilitetIngen humane data.

 

Bivirkninger

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1​/​10), vanlige (≥1/100 til <1​/​10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1​/​100), sjeldne (≥1/10 000 til <1​/​1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering​/​Forgiftning

SymptomerBisoprolol: Vanligst er bradykardi, hypotensjon, bronkospasme, akutt nedsatt hjertefunksjon og hypoglykemi. Store individuelle sensitivitetsforskjeller, og hjertesviktpasienter er sannsynligvis svært sensitive. Hydroklortazid: Karakteriseres ved omfanget av væske- og elektrolyttap. Vanligste symptomer er svimmelhet, kvalme, somnolens, hypovolemi, hypotensjon og hypokalemi.
BehandlingBehandlingen avbrytes. Støttende og symptomatisk behandling. Bradykardi: Atropin i.v. Ved utilstrekkelig respons kan isoprenalin eller annen forbindelse med positive kronotrope egenskaper gis med forsiktighet. I enkelttilfeller kan det være nødvendig med innsetting av transvenøs pacemaker. Hypotensjon: I.v. væsketilførsel og vasopressor. AV-blokk (grad II eller III): Nøye overvåkning. Behandling med isoprenalininfusjon eller ved innsetting av i.v. pacemaker. Akutt forverring av hjertesvikt: Diuretika, inotrope substanser og vasodilatoriske substanser gis i.v. Bronkospasmer: Bronkodilaterende terapi som isoprenalin, β2-agonister og​/​eller aminofyllin. Hypoglykemi: I.v. glukose. Begrensede data viser at bisoprolol ikke er dialyserbart. I hvilken grad hydroklortiazid fjernes ved hemodialyse er ikke undersøkt.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeBisoprolol er en svært selektiv β1-antagonist, uten egenstimulerende aktivitet og uten signifikant membranstabiliserende effekt. Virkningsmekanismen for bisoprolol ved hypertensjon er ikke helt kjent, men det er vist betydelig reduksjon av reninnivået i plasma og nedsettelse av hjertefrekvensen. Hydroklortiazid er et tiaziddiuretikum med antihypertensiv aktivitet. Diuretisk effekt er forårsaket av hemming av den aktive transporten av Na+-ioner fra renale tubuli inn til blodet, som påvirker reabsorpsjonen av Na+-ioner.
AbsorpsjonBisoprolol: Tmax varierer fra 1-4 timer. Biotilgjengeligheten er høy (88%), hepatisk first pass-ekstraksjon er svært lav. Absorpsjonen påvirkes ikke av matinntak. Lineær kinetikk ved doser på 5-40 mg. Hydroklortiazid: Tmax varierer mellom 1,5-5 timer (gjennomsnittlig ca. 4 timer). Biotilgjengeligheten varierer individuelt 60-80%.
ProteinbindingBisoprolol: 30% og Vd er stort (ca. 3 liter​/​kg). Hydroklortiazid: 40%.
HalveringstidBisoprolol: 11 timer. Hydroklortiazid: Terminal t1/2 er ca. 8 timer. Nyreclearance for hydroklortiazider reduseres og t1/2 for eliminering forlenges hos pasienter med nedsatt nyre- og​/​eller hjertefunksjon. Dette gjelder også eldre pasienter, som også har økt Cmax.
Metabolisme40% av bisoprololdosen metaboliseres i leveren. Bisoprololmetabolittene er inaktive. Hydroklortiazid metaboliseres ikke og utskilles nesten helt uforandret ved glomerulusfiltrasjon og aktiv tubulærsekresjon.
UtskillelseBisoprolol: Renal og hepatisk clearance er sammenlignbar, og halvparten av dosen (uforandret) samt metabolittene utskilles i urinen. Totalclearance er 15 liter​/​time. Hydroklortiazid: Utskilles i urinen.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares ved høyst 30°C.

 

Pakninger, priser og refusjon

Lodoz, TABLETTER, filmdrasjerte:

Styrke Pakning
Varenr.
Refusjon Pris (kr) R.gr.
2,5 mg/6,25 mg 90 stk. (blister)
033908

Blå resept

172,00 C
100 stk. (blister)
497487

Blå resept

187,10 C
5 mg/6,25 mg 90 stk. (blister)
569671

Blå resept

172,00 C
100 stk. (blister)
009550

Blå resept

187,10 C

Medisinbytte

Gjelder medisinbytte (generisk bytte) i apotek. For mer informasjon om medisinbytte og byttelisten, se https:​/​/dmp.no​/​offentlig-finansiering​/​medisinbytte-i-apotek

For medisinbytte ved institusjoner henvises til §7 i Forskrift om legemiddelhåndtering for virksomheter og helsepersonell som yter helsehjelp


SPC (preparatomtale)

Lodoz TABLETTER, filmdrasjerte 2,5 mg/6,25 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Lodoz TABLETTER, filmdrasjerte 5 mg/6,25 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU​/​EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

07.02.2023


Sist endret: 30.03.2023
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)