Ketoconazole Esteve

ESTEVE (Esteve Pharmaceuticals S.A.)


Steroidgenesehemmer, imidazolderivat.

H02C A03 (Ketokonazol)



Indikasjoner | Nye metoder | Dosering | Tilberedning | Administrering | Legemiddelfoto | Instruksjonsfilmer | Kontraindikasjoner | Forsiktighetsregler | Interaksjoner | Graviditet, amming og fertilitet | Bivirkninger | Overdosering og forgiftning | Egenskaper og miljø | Oppbevaring og holdbarhet | Andre opplysninger | Utleveringsbestemmelser | Pakninger uten resept | Pakninger, priser og refusjon | Medisinbytte | SPC (preparatomtale)

TABLETTER 200 mg: Hver tablett inneh.: Ketokonazol 200 mg, laktose, hjelpestoffer.


Indikasjoner

Behandling av endogent Cushings syndrom hos voksne og ungdom >12 år.

Dosering

Behandling skal initieres og overvåkes av lege med erfaring innen endokrinologi eller indremedisin, og med tilgang til relevant utstyr for overvåkning av biokjemiske responser.
Initiering
Voksne og ungdom >12 år: 400-600 mg​/​døgn fordelt på 2 eller 3 doser. Døgndosen kan økes raskt til 800-1200 mg​/​døgn fordelt på 2 eller 3 doser. Fritt kortisol i urinen i løpet av døgnet skal kontrolleres med noen dagers​/​ukers mellomrom.
Vedlikeholdsbehandling
Blokker-regime: Vedlikeholdsdosen av ketokonazol kan fortsettes som beskrevet. Blokker- og erstatt-regime: Vedlikeholdsdosen av ketokonazol økes ytterligere med 200 mg, og kortikosteroid tilføyes.
Dosejustering
Daglig dose skal justeres periodisk på individuelt grunnlag for å normalisere fritt kortisol i urin og​/​eller plasmakortisolnivå. Doseøkning på 200 mg​/​døgn hver 7.-28. dag kan overveies hvis fritt kortisol i urin og​/​eller plasmakortisolnivå er over normalområdet, så lenge dosen tolereres. Vedlikeholdsdose fra 400 mg​/​døgn til maks. dose på 1200 mg​/​døgn tatt oralt i 2-3 oppdelte doser kan kreves for å gjenopprette normale kortisolnivåer. Når effektiv dose er etablert, kan overvåkning av fritt kortisol i urin og​/​eller plasmakortisolnivå utføres hver 3.-6. måned. Ved binyreinsuffisiens og avhengig av alvorlighetsgrad, skal dosen reduseres med minst 200 mg​/​døgn, eller behandlingen skal seponeres midlertidig og​/​eller et kortikosteroid tilføyes inntil hendelsen opphører. Ketokonazol kan deretter gis på nytt med lavere dose.
Monitorering av leverfunksjon
Obligatorisk måling av ASAT, ALAT, GGT, ALP og bilirubin før oppstart av behandling. Behandling skal ikke initieres ved leverenzymnivåer >2 × ULN. Nøye klinisk oppfølging og måling av ASAT, ALAT, GGT, ALP og bilirubin under behandling; ukentlig 1. måned etter oppstart og ved doseøkning, deretter månedlig i 6 måneder. Ved økning av leverenzymer <3 × ULN, skal pasienten overvåkes hyppigere, og døgndosen skal reduseres med minst 200 mg. Ved økning av leverenzymer ≥3 × ULN, skal behandlingen avbrytes øyeblikkelig, og ikke gjenopptas pga. risiko for alvorlig hepatotoksisitet. Preparatet skal seponeres øyeblikkelig ved kliniske symptomer på hepatitt. Hepatotoksisitet ses som regel ved behandlingsoppstart og i løpet av de første 6 behandlingsmånedene, likevel skal overvåkning av leverenzymer utføres under medisinske kriterier ved langtidsbehandling. Hvis dosen økes etter de første 6 behandlingsmånedene, skal overvåkning av leverenzymer gjentas ukentlig i 1 måned.
SeponeringBehandlingen kan avsluttes brått uten behov for progressiv dosereduksjon når endring av terapeutisk strategi (f.eks. ved kirurgi) er ønskelig.
Spesielle pasientgrupper
  • Nedsatt leverfunksjon: Kontraindisert ved akutt eller kronisk nedsatt leverfunksjon. Behandling skal ikke initieres ved leverenzymnivå >2 × ULN.
  • Nedsatt nyrefunksjon: Begrensede data. Farmakokinetikken er ikke signifikant endret ved nyresvikt. Ingen spesifikk dosejustering er anbefalt.
  • Barn <12 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen doseringsanbefaling kan gis.
  • Eldre >65 år: Begrensede data. Ingen holdepunkter for at dosejustering er påkrevd.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene eller imidazolantimykotika. Akutt eller kronisk leversykdom og​/​eller hvis leverenzymnivået før behandling er >2 × ULN. Graviditet. Amming. Medfødt eller ervervet QTC-forlengelse. Samtidig behandling med legemidler som kan føre til interaksjon og mulige livstruende bivirkninger (oversikten er ikke komplett): - CYP3A4-metaboliserte HMG-CoA-reduktasehemmere (f.eks. simvastatin, atorvastatin og lovastatin) pga. økt risiko for skjelettmuskeltoksisitet, inkl. rabdomyolyse. - Eplerenon, pga. økt risiko for hyperkalemi og hypotensjon. - Legemidler som kan få økt plasmakonsentrasjon og som kan gi QT-forlengelse, slik som metadon, disopyramid, kinidin, dronedaron, pimozid, sertindol, sakinavir (sakinavir​/​ritonavir 1000/100 mg 2 ganger i døgnet), ranolazin, mizolastin, halofantrin. - Dabigatran, pga. økt blødningsrisiko. - Triazolam, oral midazolam og alprazolam pga. forlenget eller økt bedøvende effekt og respirasjonsdepresjon. - Ergotalkaloider (f.eks. dihydroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin og metylergometrin (metylergonovin)) pga. økt risiko for ergotisme og andre alvorlige vasospastiske bivirkninger. - Lurasidon. - Kvetiapin, pga. økt risiko for toksisitet. - Telitromycin og klaritromycin ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon pga. økt risiko for hepatotoksisitet og QT-forlengelse. - Felodipin og nisoldipin pga. økt risiko for ødem og kongestiv hjertesvikt. - Kolkisin ved nedsatt nyrefunksjon pga. økt risiko for alvorlige bivirkninger. - Irinotekan, pga. endret metabolisme av irinotekan. - Everolimus og sirolimus pga. økte plasmakonsentrasjoner av disse. - Vardenafil hos menn >75 år pga. økt bivirkningsrisiko. - Paritaprevir​/​ombitasvir (ritonavir), pga. økt bivirkningsrisiko. - Fesoterodin og solifenacin ved nedsatt nyrefunksjon. - Tolvaptan, som brukes ved SIADH.

Forsiktighetsregler

Leverfunksjon: Pasienten skal informeres om risikoen for hepatotoksisitet, og at behandlingen må avbrytes og lege kontaktes øyeblikkelig ved sykdomsfølelse eller symptomer som anoreksi, kvalme, oppkast, utmattelse, gulsott, abdominalsmerter eller mørk urin. Leverenzymer skal overvåkes hos alle. Grunnet risikoen for alvorlig hepatotoksisitet er nøye oppfølging nødvendig, se Dosering. Binyrefunksjon: Nyrefunksjonen skal overvåkes med jevne mellomrom, siden binyreinsuffisiens kan oppstå ved relativ kortisolmangel grunnet økt glukokortikoidbehov (f.eks. ved stress, kirurgi eller infeksjon), og​/​eller ved overbehandling med ketokonazol (ved blokker-regime), eller utilstrekkelig glukokortikoidbehandling (blokker- og erstatt-regime). Kortisolnivåene i serum eller plasma og​/​eller spytt og​/​eller nivåene av fritt kortisol i urin, skal overvåkes minst innen 1 uke etter initiering av behandling, og deretter periodisk. Når nivåene av fritt kortisol i urin og kortisolnivåene i serum​/​plasma er normalisert eller nær målet, og effektiv ketokonazoldose er etablert, kan overvåkning utføres hver 3.-6. måned, se Dosering. Alle pasienter skal overvåkes og informeres om tegn​/​symptomer på hypokortisolisme (f.eks. svakhet, utmattelse, anoreksi, kvalme, oppkast, vekttap, hypotensjon, hyponatremi, hyperkalemi og​/​eller hypoglykemi). Ved kliniske symptomer på binyreinsuffisiens, skal kortisolnivåene måles, og ketokonazol seponeres midlertidig eller dosen reduseres. Om nødvendig skal kortikosteroidsubstitusjon initieres. Behandling med ketokonazol kan deretter gjenopptas ved lavere dose. Blokker- og erstatt-regime: Pasienten må få opplæring i å justere glukokortikoiddosen under stressende forhold. I tillegg skal pasienten få tildelt et nødkort og et nødglukokortikoidsett. Overvåkning av QTC-intervallet: Overvåkning anbefales før oppstart, innen 1 uke etter oppstart, og deretter som klinisk indisert. EKG-overvåkning anbefales ved samtidig administrering av legemidler som gir QTC-forlengelse (se Kontraindikasjoner og Interaksjoner). Prevensjon: Se Graviditet, amming og fertilitet. Redusert surhet i magesekken: Absorpsjonen reduseres når surhet i magesekken reduseres. Syrenøytraliserende legemidler skal administreres tidligst 2 timer etter inntak av ketokonazol. Ved aklorhydri, f.eks. ved aids og ved bruk av syresekresjonshemmende midler (f.eks. H2-antagonister, protonpumpehemmere), anbefales administrering av ketokonazol sammen med syrlig drikk, f.eks. cola, appelsinjuice. Inflammatoriske​/​autoimmune lidelser: Forverring eller utvikling av inflammatoriske​/​autoimmune lidelser er beskrevet etter remisjon av Cushings syndrom, inkl. etter behandling med ketokonazol. Pasienter med inflammatoriske​/​autoimmune lidelser skal overvåkes etter normalisering av kortisolniver. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Har moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter skal advares om muligheten for svimmelhet og søvnighet, og skal frarådes å kjøre bil eller bruke maskiner ved slike symptomer.

Interaksjoner

Gå til interaksjonssøk

Se Kontraindikasjoner for interaksjoner som er kontraindisert. Ketokonazol har høyt potensiale for klinisk viktige legemiddelinteraksjoner. Mulige interaksjoner skal vurderes ved initiering av behandlingen. Ketokonazol metaboliseres primært via CYP3A4. Samtidig administrering av potente CYP3A4-induktorer kan redusere biotilgjengeligheten av ketokonazol. Samtidig bruk av potente enzyminduktorer er ikke anbefalt. Potente CYP3A4-hemmere kan øke biotilgjengeligheten av ketokonazol. Forsiktighet utvises ved samtidig bruk, og pasienten skal overvåkes nøye for tegn​/​symptomer på binyreinsuffisiens. Ketokonazoldosen skal justeres deretter. Ketokonazol er en potent CYP3A4-hemmer og P-gp-hemmer. CYP3A4-substrater og​/​eller P-gp-substrater som kan gi QT-forlengelse kan være kontraindisert pga. økt risiko for ventrikulære takyarytmier, deriblant forekomst av torsades de pointes, se Kontraindikasjoner og Forsiktighetsregler. Samtidig bruk av pasireotid er ikke anbefalt da kombinasjonen kan føre til QT-forlengelse ved kjente hjerterytmeforstyrrelser. Samtidig bruk anbefales ikke sammen med legemidler som er kjent for å gi QT-forlengelse, som sunitinib, dasatinib, lapatinin, nilotinib, erlotinib, dabrafenib, kabozatinib, krizotinib, haloperidol, domperidon, salmterol, fesoterodin, tolterodin, solifenacin og ebastin. Fesoterodin og solifenacin er kontraindisert ved nedsatt nyrefunksjon. In vitro-data indikerer at ketokonazol er CYP1A2-hemmer, men ikke signifikant hemmer av CYP2A6 og CYP2E1. Ved klinisk relevante konsentrasjoner kan likevel ikke hemming av CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 og CYP2D6 utelukkes. Ketokonazol er vist å være BCRP-hemmer i in vitro-studier. Interaksjon med BCRP-substrater kan ikke utelukkes på systemisk nivå med svært høye ketokonazoldoser, og på intestinalt nivå ved klinisk relevante ketokonazolkonsentrasjoner. Inntak av BCRP-substrater skal utsettes i 2 timer etter ketokonazolinntak. Samtidig bruk av andre legemidler som er potensielt hepatotoksiske (f.eks. paracetamol) er ikke anbefalt, pga. økt risiko for leverskade. Legemidler som påvirker surhet i magesekken kan redusere absorpsjonen av ketokonazol, se Forsiktighetsregler. Pasienten skal frarådes å drikke alkohol under behandlingen. For ytterligere informasjon, se SPC.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetIngen​/​begrensede data. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Prekliniske data viser at ketokonazol krysser placenta og er teratogent. Kontraindisert under graviditet, og skal ikke brukes av fertile kvinner som ikke bruker effektiv prevensjon. Som et minimumskrav må kvinner i fertil alder bruke én effektiv prevensjonsmetode.
AmmingUtskilles i morsmelk og er kontraindisert for ammende.
FertilitetDyrestudier har vist effekter på hann- og hunndyrs reproduksjonsparametre.

 

Bivirkninger

Gå til bivirkningssøk

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1​/​10), vanlige (≥1/100 til <1​/​10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1​/​100), sjeldne (≥1/10 000 til <1​/​1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering​/​Forgiftning

Maks. dose brukt i behandling av Cushings syndrom er 1600 mg​/​døgn.
BehandlingStøttende tiltak. Innen 1. timen etter inntak kan ventrikkelskylling utføres. Aktivt kull kan gis hvis ansett som egnet. Ved tegn på binyreinsuffisiens skal 100 mg hydrokortison administreres øyeblikkelig, sammen med infusjonsoppløsninger med salt og glukose. Nøye overvåkning av blodtrykk og væske-elektrolyttbalanse er nødvendig.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismePotent hemmer av kortisolsyntesen pga. evnen til å hemme flere CYP450-enzymer i binyrene. Hemmer også aldosteron- og androgensyntesen. Ketokonazol hemmer primært aktiviteten til 17alfa-hydroksylase, men hemmer også 11-hydroksyleringstrinnene, C17-20-lyase i binyrene samt i Leydig-celler, og ved høyere doser, kolesterolets sidekjede-spaltingsenzym. Kan også ha direkte effekt på kortikotropiske tumorceller ved Cushings syndrom.
AbsorpsjonSvakt tobasisk virkestoff som krever surt miljø for oppløsning og absorpsjon. Gjennomsnittlig Cmax på 3,5 μg​/​ml oppnås innen 1-2 timer etter inntak av en enkeltdose 200 mg, tatt med måltid. Cmax og AUC øker mer enn proporsjonalt med dosen. Ved steady state sees gjennomsnittlig Cmax på 1,7-15,6 μg​/​ml for døgndoser på 200-1200 mg.
Proteinbinding99%.
FordelingDistribueres i stor utstrekning til vev, men kun ubetydelig til cerebrospinalvæsken.
HalveringstidTofasisk, 2 timer de første 10 timene, deretter 8 timer. T1/2 øker med dose og behandlingsvarighet. Ved doser >400 mg​/​døgn sees t1/2 på 3-10 timer.
MetabolismeMetaboliseres i høy grad til et stort antall inaktive metabolitter. CYP3A4 er viktigste enzym involvert i metabolismen. Viktigste metabolske baner er oksidering og nedbrytning av imidazol- og piperazinringer, oksidativ O-dealkylering og aromatisk hydroksylering.
UtskillelsePrimært via galle og feces. Ca. 13% i urin (2-4% uendret).

Oppbevaring og holdbarhet

Ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

 

Pakninger, priser og refusjon

Ketoconazole Esteve, TABLETTER:

Styrke Pakning
Varenr.		 Refusjon Pris (kr) R.gr.
200 mg 60 stk. (blister)
119167

H-resept

 6 970,70 C

SPC (preparatomtale)

Ketoconazole Esteve TABLETTER 200 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU​/​EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

04.04.2025


Sist endret: 17.07.2025
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)