FELLESKATALOGEN
Imbruvica
Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.
TABLETTER, filmdrasjerte 140 mg, 280 mg, 420 mg og 560 mg: Hver tablett inneh.: Ibrutinib 140 mg, resp. 280 mg, 420 mg og 560 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: 140 mg og 420 mg: Gult og svart jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). 280 mg: Svart og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). 560 mg: Titandioksid (E 171), rødt jernoksid (E 172) gult jernoksid (E 172).
Indikasjoner
- Som monoterapi til behandling av voksne med residiverende eller refraktær mantelcellelymfom (MCL).
- Som monoterapi eller i kombinasjon med rituksimab eller obinutuzumab eller venetoklaks til behandling av voksne med tidligere ubehandlet kronisk lymfatisk leukemi (KLL).
- Som monoterapi eller i kombinasjon med bendamustin og rituksimab (BR) til behandling av voksne med KLL som har fått minst én tidligere behandling.
- Som monoterapi til behandling av voksne med Waldenströms makroglobulinemi (WM) som har fått minst én tidligere behandling, eller som førstelinjebehandling hos pasienter som ikke er egnet for kjemoimmunterapi.
- I kombinasjon med rituksimab til behandling av voksne med WM.
De regionale helseforetakenes anbefalinger
Dosering
Behandlingen skal innledes av og gjennomføres under tilsyn av lege med erfaring i bruk av legemidler mot kreft. Behandlingen skal fortsette til sykdomsprogresjon eller til pasienten ikke lenger tolererer den.
Mantelcellelymfom (MCL)
Voksne: Anbefalt dose er 560 mg 1 gang daglig.
Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) og Waldenströms makroglobulinemi (WM)
Voksne: Anbefalt dose, enten som monoterapi eller i kombinasjon, er 420 mg 1 gang daglig. Behandlingen skal fortsette til sykdomsprogresjon eller til pasienten ikke lenger tolererer den. I kombinasjon med venetoklaks til behandling av KLL, skal ibrutinib gis som monoterapi i 3 sykluser (1 syklus er 28 dager), etterfulgt av 12 sykluser med ibrutinib pluss venetoklaks. Se preparatomtale for venetoklaks for fullstendig doseringsinformasjon for venetoklaks. Ved kombinasjon med anti-CD20-behandling, anbefales det å gi ibrutinib før anti-CD20-behandling når de gis på samme dag.
Dosejustering
Moderate og sterke CYP3A4-hemmere øker ibrutinibeksponeringen. Ibrutinibdosen bør reduseres til 280 mg 1 gang daglig ved samtidig bruk av moderate CYP3A4-hemmere. Ibrutinibdosen bør reduseres til 140 mg 1 gang daglig eller avbrytes i opptil 7 dager ved samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere. Behandling med ibrutinib skal holdes tilbake ved ev. ny eller forverret hjertesvikt grad 2, hjertearytmi grad 3, ikke‑hematologisk toksisitet grad ≥3, nøytropeni grad ≥3 med infeksjon eller feber, eller hematologisk toksisitet grad 4. Når symptomene på toksisitet er redusert til grad 1 eller baseline (opphørt), gjenopptas behandlingen med anbefalt dose iht. tabellene nedenfor. Anbefalte doseendringer ved ikke-kardiale hendelser:
1Når behandling gjenopptas, gjenoppta med samme eller lavere dose basert på nytte-/risikovurdering. Dersom toksisiteten kommer tilbake, reduser døgndosen med 140 mg.Anbefalte doseendringer ved hjertesvikt- eller hjertearytmihendelser:
1Vurder nytte og risiko før behandling gjenopptas.
Hendelse |
Forekomst av toksisitet |
MCL doseendring etter bedring |
KLL/WM doseendring etter bedring |
|---|---|---|---|
Ikke-hematologisk toksisitet grad 3 eller 4 |
Første1 |
Gjenoppta med 560 mg daglig |
Gjenoppta med 420 mg daglig |
Andre |
Gjenoppta med 420 mg daglig |
Gjenoppta med 280 mg daglig |
|
Tredje |
Gjenoppta med 280 mg daglig |
Gjenoppta med 140 mg daglig |
|
Fjerde |
Seponer ibrutinib |
Seponer ibrutinib |
Hendelse |
Forekomst av toksisitet |
MCL doseendring etter bedring |
KLL/WM doseendring etter bedring |
|---|---|---|---|
Hjertesvikt grad 2 |
Første |
Gjenoppta med 420 mg daglig |
Gjenoppta med 280 mg daglig |
|
Andre |
Gjenoppta med 280 mg daglig |
Gjenoppta med 140 mg daglig |
|
Tredje |
Seponer ibrutinib |
Seponer ibrutinib |
Hjertearytmi grad 3 |
Første |
Gjenoppta med 420 mg daglig1 |
Gjenoppta med 280 mg daglig1 |
|
Andre |
Seponer ibrutinib |
Seponer ibrutinib |
Hjertesvikt grad 3 eller 4 |
Første |
Seponer ibrutinib |
Seponer ibrutinib |
Hjertearytmi grad 4 |
Første |
Seponer ibrutinib |
Seponer ibrutinib |
Glemt dose Dersom en dose ikke tas til fastsatt tid, kan den tas så snart som mulig samme dag, og vanlig doseringsplan gjenopptas neste dag. Pasienten skal ikke ta ekstra tabletter som erstatning for glemt dose.
Spesielle pasientgrupper
- Nedsatt leverfunksjon: Ibrutinib metaboliseres i lever. Økning i ibrutinibeksponering er sett hos ikke-kreftpasienter med nedsatt leverfunksjon. Ved lett nedsatt leverfunksjon (Child‑Pugh A) er anbefalt dose 280 mg daglig. Ved moderat nedsatt leverfunksjon (Child‑Pugh B) er anbefalt dose 140 mg daglig. Pasienten skal overvåkes for tegn på toksisitet, og veiledningen for nødvendige doseendringer skal følges. Bruk er ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child‑Pugh C).
- Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering ikke nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon (ClCR >30 ml/minutt). Hydrering skal opprettholdes og serumkreatininnivået overvåkes periodisk. Preparatet skal kun gis ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR <30 ml/minutt) dersom nytten oppveier risikoen, og pasienten skal overvåkes nøye for tegn på toksisitet. Det foreligger ingen data for pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller pasienter i dialyse.
- Barn og ungdom <18 år: Effekt er ikke fastslått, og bruk anbefales ikke. Tilgjengelige data hos pasienter med modent non-Hodgkin B-cellelymfom er beskrevet i SPC.
- Eldre ≥65 år: Ingen dosejustering nødvendig.
- Alvorlig hjertesykdom: Pasienter med alvorlig kardiovaskulær sykdom ble ekskludert fra studier.
Administrering Inntas oralt 1 gang daglig med et glass vann, til omtrent samme tid hver dag. Kan tas med eller uten mat, men skal ikke tas sammen med grapefruktjuice eller pomerans. Skal svelges hele. Skal ikke tygges. Skal ikke knuses.
Kontraindikasjoner
Overfølsomhet for innholdsstoffene. Bruk av preparater som inneholder johannesurt (prikkperikum) er kontraindisert.Forsiktighetsregler
Blødningsrelaterte hendelser: Blødningsepisoder er rapportert, både med og uten trombocytopeni. Disse omfatter små blødningsepisoder, som kontusjon, epistakse og petekkier, og store blødningsepisoder, noen fatale, inkl. gastrointestinal blødning, intrakraniell blødning og hematuri. Preparatet skal holdes tilbake minst 3-7 dager før og etter kirurgi, avhengig av kirurgitype og blødningsrisiko. Mekanismen ved blødningsrelaterte hendelser er ikke helt klarlagt. Pasienter med medfødt blødersykdom er ikke undersøkt. Leukostase: Tilfeller av leukostase er rapportert. Et høyt antall sirkulerende lymfocytter (>400 000/µl) kan medføre økt risiko. Vurder å holde tilbake ibrutinib midlertidig. Pasienten skal overvåkes nøye. Gi støttebehandling inkl. væsketerapi og/eller cytoreduksjon ved behov. Miltruptur: Er rapportert etter seponering. Sykdomsstatus og miltstørrelse skal overvåkes nøye (f.eks. klinisk undersøkelse, ultralyd) når behandling avbrytes eller seponeres. Pasienter som får smerter i øvre venstre del av abdomen eller ytterst i venstre skulder skal utredes, og diagnosen miltruptur bør overveies. Infeksjoner: Infeksjoner (inkl. sepsis, nøytropen sepsis, bakterie-, virus- eller soppinfeksjoner) er rapportert, noen ganger forbundet med sykehusinnleggelse og dødsfall. De fleste med fatale infeksjoner hadde også nøytropeni. Pasienten skal overvåkes for feber, unormale leverfunksjonstester, nøytropeni og infeksjoner, og egnet infeksjonsbehandling iverksettes ved behov. Overvei profylakse iht. standard praksis ved økt risiko for opportunistiske infeksjoner. Tilfeller av invasive soppinfeksjoner, inkl. aspergillose, kryptokokkose og Pneumocystis jirovecii-infeksjoner er rapportert, og har vært forbundet med fatale utfall. Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), inkl. fatale tilfeller, er rapportert etter bruk av ibrutinib i forbindelse med tidligere eller samtidig immunsuppressiv behandling. PML bør vurderes ved differensialdiagnostisering hos pasienter med nye/forverrede nevrologiske, kognitive eller atferdsmessige tegn eller symptomer. Ved mistanke om PML bør relevant diagnostisk evaluering foretas, og behandlingen bør seponeres til PML er utelukket. I tvilstilfeller bør henvisning til nevrolog og relevante diagnostiske tiltak for PML vurderes, inkl. MR-undersøkelse primært med kontrastmiddel, cerebrospinalvæskeanalyse for JC viralt DNA og gjentatte nevrologiske undersøkelser. Leverhendelser: Leversvikt (inkl. fatale tilfeller), levertoksisitet, hepatitt B-reaktivering og tilfeller av hepatitt E, som kan være kronisk, er sett. Leverfunksjon og viral hepatittstatus skal vurderes før behandlingsoppstart. Pasienter skal undersøkes regelmessig for endringer i leverfunksjonsparametre under behandling. Hvis klinisk indisert, bør virusmengde måles og serologisk testing for infeksiøs hepatitt foretas iht. lokale retningslinjer. For pasienter diagnostisert med leverhendelser bør det overveies å konsultere en ekspert på leversykdommer for behandling. Cytopeni: Behandlingsrelatert grad 3 eller 4 cytopeni (nøytropeni, trombocytopeni og anemi) er rapportert. Fullstendig blodtelling skal foretas hver måned. Interstitiell lungesykdom (ILD): ILD er rapportert. Overvåk pasienten for lungesymptomer som tyder på ILD. Ved utvikling av symptomer, avbryt behandlingen og håndter ILD på en hensiktsmessig måte. Dersom symptomene vedvarer, vurder nytte/risiko ved behandlingen, og følg retningslinjer for dosejustering. Hjertearytmi og hjertesvikt: Fatale og alvorlige hjertearytmier og hjertesvikt er sett. Pasienter med høy alder, ECOG-funksjonsstatus ≥2 eller samtidig hjertesykdom kan ha høyere risiko for hendelser, inkl. plutselige, fatale hjertehendelser. Atrieflimmer, atrieflutter, ventrikulær takyarytmi og hjertesvikt er rapportert, spesielt hos pasienter med akutte infeksjoner eller hjerterisikofaktorer, inkl. hypertensjon, diabetes mellitus og anamnese med hjertearytmi. Relevant klinisk utredning av hjerteanamnese og hjertefunksjon skal foretas før oppstart med ibrutinib. Pasienten skal overvåkes nøye under behandling for tegn på klinisk forverring av hjertefunksjon, og behandles klinisk. Ytterligere utredning (f.eks. EKG, ekkokardiogram) bør vurderes, som indisert for pasienter med kardiovaskulær risiko. Hos pasienter med relevante risikofaktorer for hjertehendelser skal nytte-/risikoforholdet vurderes nøye før oppstart av behandling med ibrutinib. Alternativ behandling kan vurderes. Ved tegn/symptomer på ventrikulær takyarytmi skal preparatet seponeres midlertidig, og det skal foretas en grundig nytte-/risikovurdering før ev. gjenoppstart. Hos pasienter som allerede har atrieflimmer som krever antikoagulasjonsbehandling, bør andre behandlingsalternativer enn ibrutinib vurderes. Ved utvikling av atrieflimmer under behandlingen, må risiko for tromboembolisk sykdom vurderes grundig. Ved høy risiko og hvor alternativene til ibrutinib ikke er egnet, bør antikoagulasjonsbehandling med tett oppfølging vurderes. Pasienter skal overvåkes for tegn og symptomer på hjertesvikt under behandling. I noen tilfeller opphørte eller forbedret hjertesviktsymptomene seg etter seponering eller dosereduksjon av ibrutinib. Cerebrovaskulære hendelser: Tilfeller av cerebrovaskulære hendelser, transitorisk iskemisk atakk og iskemisk slag, inkl. tilfeller med dødelig utgang, er sett, med og uten samtidig atrieflimmer og/eller hypertensjon. I de fleste av tilfellene oppsto dette etter flere måneder. Regelmessig overvåkning er viktig. Tumorlysesyndrom (TLS): TLS er rapportert. Pasienter med stor svulstmasse før behandling har risiko for TLS. Overvåk pasienten nøye og ta nødvendige forholdsregler. Ikke-melanom hudkreft: Er rapportert. Overvåk pasienten for forekomst av ikke-melanom hudkreft. Hypertensjon: Er rapportert. Blodtrykket skal måles regelmessig og behandling med antihypertensiver startes eller justeres etter behov under behandlingen. Hemofagocytisk lymfohistocytose (HLH): Tilfeller av HLH (inkl. fatale) er rapportert. HLH er et livstruende syndrom med patologisk immunaktivering og tegn og symptomer på ekstrem systemisk inflammasjon. Kjennetegnes ved feber, hepatosplenomegali, hypertriglyseridemi, høy serumferritin og cytopeni. Pasienter skal informeres om symptomer på HLH. Pasienter som utvikler tidlige manifestasjoner på patologisk immunaktivering skal utredes umiddelbart, og diagnosen HLH bør overveies. Fertile kvinner: Se Graviditet, amming og fertilitet. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Inneholder <1 mmol (23 mg) natrium pr. tablett, og er så godt som natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Fatigue, svimmelhet og asteni er rapportert, og bør tas hensyn til ved vurdering av pasientens evne til å kjøre bil eller bruke maskiner.Interaksjoner
Graviditet, amming og fertilitet
GraviditetSkal ikke brukes under graviditet og i opptil 3 måneder etter avsluttet behandling. Ingen data fra bruk hos gravide foreligger. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter. Fertile kvinner må bruke en svært sikker prevensjonsmetode under behandling og i 3 måneder etter avsluttet behandling.
AmmingUkjent om ibrutinib eller metabolitter utskilles i morsmelk. Risiko for spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre ved ibrutinibbehandling.
FertilitetIngen påvirkning av fertilitet eller reproduksjonsevne hos hann- eller hunnrotter ved doser opptil 100 mg/kg/døgn («Human Ekvivalent Dose» (HED) 16 mg/kg/døgn). Ingen humane data.
Bivirkninger
Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.
Seponering og dosereduksjon som følge av bivirkninger: 6% av pasientene i studier avbrøt behandlingen primært pga. bivirkninger, inkl. pneumoni, atrieflimmer, nøytropeni, utslett, trombocytopeni og blødninger. Bivirkninger førte til dosereduksjon hos ca. 8%. Eldre: 50% av studiepasientene var ≥65 år. Pneumoni av grad ≥3 forekom hyppigere blant eldre (11% ≥65 år mot 4% <65 år) og trombocytopeni (11% ≥65 år mot 5% <65 år).
Overdosering/Forgiftning
BehandlingPasienten bør overvåkes nøye. Støttebehandling gis.
Egenskaper og miljø
VirkningsmekanismePotent, småmolekylær hemmer av Brutons tyrosinkinase (BTK). Ibrutinib danner en kovalent binding med en cysteinenhet (Cys‑481) i BTKs aktive sete, noe som gir vedvarende hemming av enzymaktiviteten til BTK. BTK, som tilhører Tec-kinasegruppen, er et viktig signalmolekyl i B‑celleantigenreseptor- (BCR) og cytokinreseptorsignalveiene. BCR-signalveien er involvert i patogenesen ved flere typer B‑cellekreft, inkl. MCL, diffust storcellet B‑cellelymfom (DLBCL), follikulært lymfom og KLL. Den sentrale rollen til BTK som signalsubstans via B‑celleoverflatereseptorer gir aktivering av signalveier som er nødvendige for B‑celleforflytning, kjemotakse og adhesjon. Ibrutinib hemmer effektivt proliferasjon og overlevelse av maligne B‑celler in vivo, samt cellemigrasjon og substratadhesjon in vitro. I prekliniske tumormodeller medførte kombinasjonen av ibrutinib og venetoklaks økt cellulær apoptose og antitumoraktivitet sammenlignet med legemidlene hver for seg. Ibrutinibs BTK-hemming øker KLL-cellenes avhengighet av BCL-2, en celleoverlevelsessignalvei, mens venetoklaks hemmer BCL-2 og medfører apoptose.
AbsorpsjonRaskt, median Tmax på 1-2 timer. Absolutt biotilgjengelighet i fastende tilstand på ca. 2,9% ble doblet ved administrering sammen med mat. Administrering i fastende tilstand gir ca. 60% eksponering (AUClast) sammenlignet med 30 minutter før, 30 minutter etter (ikke-fastende tilstand) eller 2 timer etter en fettrik frokost. Ibrutinib har pH-avhengig oppløselighet, med lavere oppløselighet ved høyere pH.
Proteinbinding97,3% in vitro.
FordelingVdss/F er ca. 10 000 liter.
Halveringstid4-13 timer. Tilsynelatende clearance er ca. 1000 liter/time. Alder og kroppsvekt påvirker ikke signifikant clearance av ibrutinib.
Utskillelse90% utskilles i løpet av 168 timer, hvorav 80% i feces og <10% i urin. Uendret ibrutinib utgjør ca. 1% av dosen utskilt i feces og ingenting i urin.
Andre opplysninger
Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.SPC (preparatomtale)
Imbruvica TABLETTER, filmdrasjerte 140 mg Imbruvica TABLETTER, filmdrasjerte 280 mg Imbruvica TABLETTER, filmdrasjerte 420 mg Imbruvica TABLETTER, filmdrasjerte 560 mg |
Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:
02/2025
Sist endret: 05.09.2024
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)