Gilenya

Forsiktighetsregler

Bradykardi: Behandlingsstart fører til forbigående redusert hjertefrekvens og kan også være forbundet med forsinket atrioventrikulær overledning, inkl. isolerte rapporter av forbigående, spontant opphørende komplett AV-blokk. Etter 1. dose starter reduksjon i hjertefrekvens innen 1 time og er maksimal innen 6 timer. Effekten vedvarer de påfølgende dagene, men vanligvis i en mildere grad, og minsker vanligvis i løpet av de neste ukene. Hos de fleste går gjennomsnittlig hjertefrekvens tilbake mot baseline innen 1 måned ved vedvarende behandling. Ledningsforstyrrelser er typisk forbigående og asymptomatiske, trenger vanligvis ikke behandling og opphører i løpet av de første 24 behandlingstimene. Ved behov kan fingolimodindusert reduksjon i hjertefrekvens reverseres med parenterale doser atropin eller isoprenalin. Alle pasienter bør få utført EKG og blodtrykksmåling før og 6 timer etter 1. fingolimoddose. Alle pasienter bør overvåkes for tegn​/​symptomer på bradykardi i en 6 timers periode, med måling av hjertefrekvens og blodtrykk hver time. Kontinuerlig (sanntid) EKG-overvåkning under denne 6-timersperioden anbefales. Ved bytte fra daglig dosering på 0,25 mg til 0,5 mg, anbefales de samme forholdsreglene som ved 1. dose. Dersom bradyarytmirelaterte symptomer oppstår etter dosering, bør nødvendige kliniske tiltak initieres og overvåkning fortsette inntil symptomopphør. Dersom farmakologisk intervensjon kreves under overvåkningen av 1. dose, bør overvåkningen fortsette over natten på egnet helseinstitusjon, og overvåkningen bør gjentas etter den 2. dosen. Dersom hjertefrekvensen ved 6 timer er den laveste siden 1. dose ble gitt (tyder på at maks. farmakodynamisk effekt på hjertet kanskje ennå ikke har inntrådt), bør overvåkning forlenges med minst 2 timer og inntil hjertefrekvensen øker igjen. I tillegg, dersom hjertefrekvensen etter 6 timer er <45 slag pr. minutt hos voksne, <55 slag per minutt hos pediatriske pasienter ≥12 år, eller <60 slag per minutt hos pediatriske pasienter fra 10-<12 år, eller EKG viser nyoppstått eller AV-blokk ≥grad II eller QT_C-intervall ≥500 msek, bør forlenget overvåkning (minst over natten) gjennomføres, og inntil symptomopphør. Forekomst av AV-blokk grad III på ethvert tidspunkt bør også medføre forlenget overvåkning (minst over natten). Ved T-bølgeinversjon (svært sjeldent sett hos voksne) bør forskriver forsikre at pasienten ikke samtidig har tegn​/​symptomer på myokardiskemi. Mistenkes myokardiskemi anbefales rådføring med kardiolog. Pga. risiko for alvorlige rytmeforstyrrelser eller signifikant bradykardi bør fingolimod ikke brukes ved sinoatrielt blokk, tidligere symptomatisk bradykardi, gjentagende synkoper eller hjertestans, eller ved signifikant QT-forlengelse (QT_C >470 msek (voksne kvinner), QT_C >460 msek (pediatriske jenter) eller >450 msek (pediatriske og voksne menn)), ukontrollert hypertensjon eller alvorlig søvnapné. Hos disse pasientene bør behandling bare vurderes dersom forventet nytte oppveier ev. risiko, og kardiolog bør rådføres før behandlingsstart for å avgjøre best egnet overvåkning. Overvåkning minst over natten anbefales ved behandlingsstart. Begrenset erfaring ved samtidig bruk med betablokkere, kalsiumkanalblokkere som reduserer hjertefrekvensen eller andre substanser som kan redusere hjertefrekvensen. Siden behandlingsstart også er forbundet med redusert hjertefrekvens, kan samtidig bruk av disse substansene under oppstart være assosiert med alvorlig bradykardi og hjerteblokk. Pga. mulig tilleggseffekt på hjertefrekvensen bør ikke behandling startes hos pasienter som behandles med disse substansene. Bør bare vurderes hos disse pasientene hvis forventet nytte oppveier ev. risiko. Hvis fingolimodbehandling vurderes bør kardiolog rådføres vedrørende bytte til legemidler som ikke senker hjertefrekvensen, før behandlingsstart. Dersom hjertefrekvenssenkende legemidler ikke kan seponeres, bør kardiolog rådføres for å avgjøre egnet overvåkning av 1. dose. Overvåkning minst over natten anbefales. Effekter på hjertefrekvens og atrioventrikulær overledning kan returnere når behandlingen gjenopptas, avhengig av varigheten av avbruddet og hvor lenge det er siden behandlingsstart. QT-intervall: QT_C-forlengende legemidler bør unngås ved relevante risikofaktorer, f.eks. hypokalemi eller medfødt QT-forlengelse. Immunsuppressiv effekt: Den immunsuppressive effekten predisponerer for infeksjonsrisiko, inkl. opportunistiske infeksjoner som kan være dødelige, og øker risikoen for utvikling av lymfomer og andre maligniteter, særlig kutane. Pasienter skal overvåkes nøye, spesielt ved samtidige risikotilstander eller kjente risikofaktorer, f.eks. tidligere immunsuppressiv behandling. Ved mistenkt risiko, bør seponering vurderes. Infeksjon: En viktig farmakodynamisk effekt av fingolimod er doseavhengig reduksjon av perifert lymfocyttall til 20-30% av baselineverdien. Før oppstart bør nylig (dvs. innen 6 måneder eller etter avslutning av tidligere behandling) hematologisk status (fullstendig blodcelletelling) være tilgjengelig. Periodiske vurderinger av hematologisk status anbefales også under behandling, 3 måneder etter behandlingsstart og deretter minst én gang hvert år, og i tilfeller med tegn til infeksjon. Ved absolutt lymfocyttall <0,2 × 10⁹/liter, bør behandlingen seponeres inntil bedring. Ved alvorlig aktiv infeksjon, bør behandlingsstart utsettes inntil bedring. Fingolimods effekt på immunsystemet kan øke infeksjonsrisikoen, inkl. opportunistiske infeksjoner. Effektive diagnostiske og terapeutiske strategier bør benyttes ved infeksjonssymptomer under behandlingen. Ved mistanke om alvorlig infeksjon bør henvisning til lege med erfaring i behandling av infeksjoner vurderes. Seponering bør vurderes dersom en alvorlig infeksjon utvikles, og nytte-​/​risikoforholdet bør vurderes før behandlingen gjenopptas. Eliminasjon av fingolimod etter seponering kan ta opptil 2 måneder, og infeksjonsovervåkning bør derfor fortsette i denne perioden. Pasienten bør anmodes om å melde infeksjonssymptomer under behandling og opptil 2 måneder etter seponering. Herpes simplex og varicella zoster: Alvorlig, livstruende og noen ganger fatal encefalitt, meningitt eller meningoencefalitt forårsaket av herpes simplex- og varicella zoster-virus, har forekommet når som helst under behandling. Ved herpesencefalitt, -meningitt eller -meningoencefalitt, bør fingolimod seponeres og egnet behandling for infeksjonen gis. Immunitet mot varicella (vannkopper) må vurderes før behandlingsstart. Det anbefales at pasienter uten historikk med vannkopper bekreftet av helsepersonell eller dokumentert fullført vaksinasjon mot varicella, gjennomgår antistofftesting for varicella zoster-virus (VZV) før behandlingsstart. Full varicellavaksinasjon for antistoffnegative pasienter anbefales før oppstart. Oppstart bør utsettes i 1 måned for full effekt av vaksineringen. Kryptokokkmeningitt: Kryptokokkmeningitt, som kan være dødelig, er sett etter ca. 2-3 års behandling, men en eksakt sammenheng med behandlingsvarighet er ukjent. Ved symptomutvikling bør pasienten undersøkes umiddelbart, og seponering og egnet behandling gis ved positiv diagnose. Ved gjenoppstart av behandlingen, bør en tverrfaglig vurdering gjennomføres. PML: Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er sett etter ca. 2-3 år med monoterapibehandling uten tidligere natalizumabeksponering. Selv om estimert risiko tilsynelatende øker ved kumulativ eksponering over tid, er en eksakt sammenheng med behandlingsvarighet ukjent. Ytterligere PML-tilfeller er sett hos pasienter som tidligere er behandlet med natalizumab, som har en kjent sammenheng med PML. Før behandlingsstart bør et baseline MR-bilde være tilgjengelig (innen 3 måneder). MR-funn kan være til stede før kliniske tegn​/​symptomer. Ved MR-undersøkelser bør legen være oppmerksom på lesjoner som tyder på PML. Asymptomatisk PML, basert på MR-funn og positiv DNA-JCV i cerebrospinalvæsken, er sett etter fingolimodbehandling. Hvis PML mistenkes, bør MR utføres umiddelbart og behandlingen utsettes til PML er utelukket. HPV: Humant papillomavirus (HPV)‑infeksjon, inkl. papilloma, dysplasi, vorter og HPV‑relatert kreft, er sett. Som følge av fingolimod sine immunsuppressive egenskaper, bør HPV-vaksinasjon vurderes før behandlingsstart, tatt i betraktning vaksinasjonsanbefalinger. Kreftscreening, inkl. Pap‑test, anbefales iht. standardprosedyre. Makulaødem: Er sett, med eller uten synlige symptomer, hovedsakelig i løpet av de første 3-4 månedene. Oftalmologisk vurdering anbefales i 3-4 måneder etter oppstart. Ved synsforstyrrelser bør evaluering av fundus, inkl. makula, utføres. Pasienter med tidligere uveitt og pasienter med diabetes mellitus har økt risiko for makulaødem. MS-pasienter med diabetes mellitus eller tidligere uveitt bør få utført oftalmologisk evaluering før behandlingsstart og under behandlingen. Seponering anbefales ved makulaødem. Gjenopptagelse av behandling etter bedring av makulaødem, må vurderes ut ifra individuell nytte​/​risiko. Lever: Ved aktiv viral hepatitt, bør behandlingsstart utsettes inntil bedring. Økte leverenzymer (ALAT, GGT og ASAT), akutt transplantasjonskrevende leversvikt og klinisk signifikant leverskade er sett. Tegn på leverskade, inkl. markant økte leverenzymer i serum og økt totalbilirubin, har forekommet så tidlig som 10 dager etter første dose, men er også sett etter langvarig bruk. Milde, isolerte økninger i bilirubin er sett hos pediatriske pasienter. Nylige transaminase- og bilirubinverdier fra de siste 6 måneder bør være tilgjengelige før behandlingsstart. I fravær av kliniske symptomer bør levertransaminasenivået og serumbilirubin monitoreres ved behandlingsmåned 1, 3, 6, 9 og 12, og deretter periodevis inntil 2 måneder etter seponering. Ved fravær av kliniske symptomer og levertransaminaser ˃3-<5 × ULN uten økning i serumbilirubin, bør hyppigere overvåkning igangsettes, inkl. måling av serumbilirubin og ALP, for å oppdage ytterligere økninger eller alternativ etiologi for leverdysfunksjon. Ved levertransaminaser ≥5 × ULN, eller ≥3 × ULN ledsaget av enhver økning av serumbilirubin, bør fingolimod seponeres. Levermonitorering bør fortsettes. Dersom serumnivåene går tilbake til normalt (inkl. dersom en alternativ årsak til leverdysfunksjonen oppdages), kan behandlingen startes opp igjen basert på grundig nytte-​/​risikovurdering. Ved symptomer på leverdysfunksjon, som uforklarlig kvalme, oppkast, magesmerter, fatigue, anoreksi, eller gulsott og​/​eller mørk urin, bør leverenzymnivået og bilirubin sjekkes raskt. Fingolimod bør seponeres hvis signifikant leverskade bekreftes. Behandlingen bør ikke fortsettes med mindre en plausibel alternativ etiologi for tegn og symptomer på leverskade kan fastslås. Forsiktighet bør utvises ved tidligere signifikant leversykdom. Blodtrykk: Ved ukontrollert hypertensjon skal spesiell forsiktighet utvises. Jevnlig blodtrykksmåling under behandlingen anbefales. Luftveier: Forsiktighet bør utvises ved alvorlig luftveissykdom, lungefibrose eller kols. Posterior reversibelt encefalopati syndrom (PRES): Sjeldne tilfeller er sett. Symptomer inkluderer plutselig sterk hodepine, kvalme, oppkast, endret mental status, synsforstyrrelser og anfall. Symptomer er vanligvis reversible, men kan utvikles til iskemisk slag eller hjerneblødning. Forsinket diagnostisering og behandling kan gi varige nevrologiske følgesykdommer. Bør seponeres hvis PRES mistenkes. Tidligere behandling: Ved bytte fra annen sykdomsmodifiserende behandling må t_¹/2 og virkningsmekanisme vurderes for å unngå immunologisk tilleggseffekt, samtidig som risiko for sykdomsreaktivering minimaliseres. Kontroll av hematologisk status anbefales før oppstart. Generelt kan behandling startes umiddelbart etter avslutning av interferon eller glatirameracetat. Ved bytte fra dimetylfumarat bør utvaskingsperioden være lang nok til at hematologisk status normaliseres. Ved bytte fra teriflunomid anbefales akselerert eliminasjonsprosedyre eller alternativt minst 3,5 måneders utvaskingsperiode. Eliminasjon av natalizumab tar vanligvis opptil 2-3 måneder. Bytte fra alemtuzumab anbefales ikke dersom ikke nytten klart oppveier risikoen. Samtidig langtidsbehandling med kortikosteroider bør gis etter nøye vurdering. Maligne hudtumorer: Tilfeller av basalcellekarsinom og andre kutane neoplasmer, inkl. malignt melanom, plateepitelkarsinom, Kaposis sarkom og Merkelcellekarsinom er sett. Oppmerksomhet på hudlesjoner og en hudundersøkelse anbefales etter oppstart, og deretter hver 6.-12. måned etter klinisk skjønn. Ved mistenkelige lesjoner bør pasienten henvises til hudlege. Pga. potensiell risiko for malign hudvekst bør pasienten advares mot eksponering for sollys uten beskyttelse. Samtidig behandling med fototerapi med UVB-stråling eller PUVA-fotokjemoterapi bør unngås. Lymfom: Er sett. Tilfellene var heterogene, hovedsakelig non-Hodgkins lymfom, inkl. T- og B-cellelymfom. Mycosis fungoides er sett. Skal seponeres ved mistanke om lymfom. Fertile kvinner: Før behandlingsstart skal fertile kvinner informeres om risikoen for fosteret, en negativ graviditetstest må foreligge og sikker prevensjon skal brukes under og i 2 måneder etter behandlingsslutt. Tumefaktive lesjoner: Tumefaktive lesjoner forbundet med MS-anfall er sett. Ved alvorlig anfall bør MR utføres for å utelukke tumefaktive lesjoner. Seponering bør vurderes i hvert enkelt tilfelle basert på individuell nytte og risiko. Sykdomstilbakefall etter seponering: Alvorlig sykdomsforverring er sett ca. 12-24 uker etter seponering. Ved seponering bør mulighet for tilbakefall av eksepsjonell høy sykdomsaktivitet vurderes, og pasienten overvåkes for tegn og egnet behandling initieres ved behov. Seponering: Dersom behandlingen skal avbrytes, er en 6-ukers periode uten behandling nødvendig for å fjerne fingolimod fra sirkulasjonen. Antall lymfocytter går progressivt tilbake til normalt nivå innen 1-2 måneder etter seponering hos de fleste, men kan ta betydelig lengre tid hos enkelte. Bruk av immunsuppressiver rett etter avsluttet fingolimodbehandling kan gi additiv effekt på immunsystemet, og forsiktighet må derfor utvises etter seponering. Pga. risiko for tilbakefall bør forsiktighet utvises ved seponering, og pasienten følges opp. Interferens med serologisk testing: Fingolimod reduserer lymfocyttallet i blodet via redistribusjon til sekundære lymfoide organer, og lymfocyttallet i perifert blod kan derfor ikke brukes til måling av lymfocyttundertyper hos en behandlet pasient. Ved laboratorietester som involverer bruk av sirkulerende mononuklære celler, er større blodvolum nødvendig pga. reduksjon i antall sirkulerende lymfocytter. Barn og ungdom: Tilsv. sikkerhetsprofil som voksne. Forsiktighet skal utvises da nevrologiske og psykiatriske lidelser sees oftere hos barn og ungdom, og svært begrensede data er tilgjengelig hos barn 10-12 år, <40 kg og Tanner stadie 2.