Cometriq

Ipsen


Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

L01E X07 (Kabozantinib)



KAPSLER, harde 20 mg: Hver kapsel inneh.: Kabozantinib-(S)-malat tilsv. kabozantinib 20 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171), sort jernoksid (E 172).


KAPSLER, harde i startpakning 20 mg og 80 mg: Hver kapsel inneh.: Kabozantinib-(S)-malat tilsv. kabozantinib 20 mg, resp. 80 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: 20 mg: Titandioksid (E 171), sort jernoksid (E 172). 80 mg: Titandioksid (E 171), sort og rødt jernoksid (E 172).


Indikasjoner

Behandling av voksne med progressiv inoperabel lokalavansert eller metastatisk medullær thyreoideakarsinom. Ved ukjent eller negativ RET‑mutasjonsstatus («rearranged during transfection»), bør muligheten for mindre nytte tas i betraktning før avgjørelsen om individuell behandling tas.

Dosering

Behandling bør startes opp av lege med erfaring med bruk av kreftlegemidler.
Voksne: Anbefalt dose er 140 mg 1 gang daglig (1 oransje kapsel à 80 mg og 3 grå kapsler à 20 mg). Behandlingen bør fortsette inntil pasienten ikke lenger har klinisk effekt av behandlingen eller til uakseptabel toksisitet. De fleste pasienter forventes å trenge én eller flere dosejusteringer (reduksjon og/eller avbrudd), pga. toksisitet. Pasienten bør derfor overvåkes nøye de første 8 behandlingsukene. Ved mistenkte bivirkninger kan midlertidig behandlingsavbrudd og/eller dosereduksjon være påkrevet. Ved dosereduksjon anbefales først reduksjon til 100 mg/dag (1 oransje kapsel à 80 mg og 1 grå kapsel à 20 mg), og deretter til 60 mg/dag (3 grå kapsler à 20 mg). Doseringsavbrudd er anbefalt for håndtering av CTCAE-toksisitet grad ≥3 eller uakseptabel grad 2-toksisitet. Dosereduksjon anbefales ved bivirkninger som, hvis vedvarende, kan bli alvorlige eller uakseptable. Ettersom de fleste bivirkninger kan oppstå raskt, bør pasienten evalueres de første 8 behandlingsukene. Bivirkninger som generelt oppstår tidlig inkluderer hypokalsemi, hypokalemi, trombocytopeni, hypertensjon, hånd-fot-syndrom (PPES) og gastrointestinale (GI) bivirkninger (abdominalsmerter, smerter i munnen, inflammasjon i slimhinner, forstoppelse, diaré, oppkast). Enkelte alvorlige bivirkninger (f.eks. gastrointestinal fistel) kan avhenge av den kumulative dosen, og kan oppstå senere i behandlingsforløpet.
Glemt dose: Ved glemt dose, bør ikke denne tas dersom det er <12 timer til neste dose. Neste dose tas til vanlig tid.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Anbefalt dose ved lett eller moderat nedsatt leverfunksjon er 60 mg 1 gang daglig. Nøye sikkerhetsovervåkning anbefales, da dosejustering/avbrudd kan være påkrevd. Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon, da sikkerhet og effekt ikke er fastslått. Nedsatt nyrefunksjon: Forsiktighet utvises ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, da sikkerhet og effekt ikke er fastslått. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen tilgjengelige data. Eldre ≥65 år: Ingen spesifikk dosejustering er anbefalt. Økt forekomst av alvorlige bivirkninger er sett hos eldre ≥75 år. Etnisitet: Lite erfaring hos pasienter som ikke er hvite. Nedsatt hjertefunksjon: Begrensede data. Spesifikke doseringsanbefalinger kan ikke gis.
Administrering: Skal ikke tas med mat; det bør ikke spises noe minst 2 timer før og 1 time etter inntak. Skal svelges hele med vann. Skal ikke åpnes.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Perforeringer, fistler og intraabdominale abscesser: Alvorlige gastrointestinale perforeringer og fistler, inkl. fatale, og intraabdominale abscesser er sett. Ved nylig strålebehandling, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, peritonitt eller divertikulitt), svulstinfiltrasjon av luftrøret, bronkiene eller spiserøret, komplikasjoner fra tidligere gastrointestinal kirurgi (spesielt assosiert med forsinket eller ufullstendig helbredelse), eller ved komplikasjoner fra tidligere strålebehandling mot thoraxhulen (inkl. mediastinum), bør pasienten vurderes nøye før behandlingsstart, og senere overvåkes nøye for symptomer på perforeringer og fistler. Ved mukosittutbrudd etter behandlingsstart bør ikke-gastrointestinale fistler utelukkes, hvis hensiktsmessig. Kabozantinib bør seponeres ved gastrointestinal perforasjon eller gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel. Tromboemboliske hendelser: Venøs og arteriell tromboembolisme (inkl. fatal) er sett. Brukes med forsiktighet ved risiko for, eller tidligere tromboembolisme. Kabozantinib bør seponeres ved utvikling av akutt myokardinfarkt eller klinisk signifikante arterielle tromboemboliske komplikasjoner. Blødning: Alvorlige blødninger (inkl. fatale) er sett. Ved tegn på svulstinvolvering av luftrøret eller bronkiene, eller ved hemoptyse før behandlingsstart, bør pasienten vurderes nøye før behandlingsstart. Bør ikke gis ved alvorlig blødning eller nylig hemoptyse. Aneurismer og arteriedisseksjoner: VEGF-hemmere kan fremme dannelsen av aneurismer og/eller arteriedisseksjoner hos pasienter med eller uten hypertensjon. Før oppstart bør risikoen vurderes nøye hos pasienter med risikofaktorer som hypertensjon eller aneurisme i anamnesen. Gastrointestinale bivirkninger: Diaré, kvalme/oppkast, nedsatt appetitt og stomatitt/smerter i munnen er vanlige bivirkninger. Rask behandling, inkl. støttebehandling med antiemetika, antidiarroika eller antacida, bør innføres for å hindre dehydrering, elektrolyttubalanse og vekttap. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller permanent seponering bør vurderes ved vedvarende eller gjentatte signifikante GI-bivirkninger. Sårkomplikasjoner: Er sett. Behandlingen bør om mulig stoppes minst 28 dager før planlagt kirurgi. Beslutning om å gjenoppta behandlingen etter kirurgi bør baseres på vurdering av tilstrekkelig sårtilheling. Bør seponeres ved sårtilhelingskomplikasjoner som krever medisinsk intervensjon. Hypertensjon: Er sett. Pasienten overvåkes for hypertensjon, og behandles etter behov med standard antihypertensiver. Ved vedvarende hypertensjon til tross for antihypertensiv behandling, bør kabozantinibdosen reduseres. Kabozantinib bør seponeres hvis hypertensjonen er alvorlig og vedvarende, til tross for antihypertensiv behandling og reduksjon i kabozantinibdosen. Ved hypertensiv krise bør kabozantinib seponeres. Kjeveosteonekrose (ONJ): Er sett. Munnundersøkelse bør utføres før og med jevne mellomrom under behandling. Råd om munnhygiene bør gis. Behandlingen bør om mulig stoppes minst 28 dager før planlagt dentalkirurgi/invasiv tannbehandling. Forsiktighet utvises ved bruk av legemidler forbundet med ONJ, f.eks. bisfosfonater. Kabozantinib seponeres ved ONJ. Hånd-fot-syndrom (PPES): Er sett. Ved alvorlig PPES bør det vurderes å avbryte kabozantinibbehandlingen. Kabozantinib kan gjenopptas med lavere dose når PPES er gått tilbake til grad 1. Proteinuri: Er sett. Urinprotein bør måles regelmessig under behandling. Kabozantinib bør seponeres ved utvikling av nefrotisk syndrom. Posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES): Er sett. Behandlingen bør seponeres ved PRES. Forlenget QT-intervall: Brukes med forsiktighet ved tidligere forlenget QT-intervall, ved bruk av antiarytmika eller ved relevant eksisterende hjertesykdom, bradykardi eller elektrolyttforstyrrelser. Regelmessig overvåking med EKG og elektrolyttmåling (serumkalsium, kalium og magnesium) bør vurderes. Protonpumpehemmere: Effekten av protonpumpehemmere på gastrointestinal absorpsjon av kabozantinib er ikke fastslått. Kabozantinib viser pH-avhengig oppløselighet, og samtidig administrering av protonpumpehemmere kan redusere eksponering for kabozantinib. Samtidig bruk med denne terapeutiske klassen anbefales derfor ikke. Bilkjøring og bruk av maskiner: Kabozantinib har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Bivirkninger som tretthet og svakhet er forbundet med kabozantinib, og forsiktighet bør utvises ved bilkjøring og bruk av maskiner.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Effekt av andre legemidler på kabozantinib: CYP3A4-hemmere og -induktorer: Administrering av den kraftige CYP3A4-hemmeren ketokonazol (400 mg daglig i 27 dager) til friske, reduserte kabozantinibclearance med 29% og økte plasmaeksponeringen (AUC) etter en enkeltdose kabozantinib med 38%. Forsiktighet utvises ved samtidig administrering av kraftige CYP3A4-hemmere (f.eks. ritonavir, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, grapefruktjuice). Alternativt legemiddel med intet eller minimalt potensiale for å indusere eller hemme CYP3A4 bør vurderes. Administrering av den kraftige CYP3A4-induktoren rifampicin (600 mg daglig i 31 dager) til friske, økte kabozantinibclearance 4,3 ganger, og reduserte plasmaeksponeringen (AUC) etter en enkeltdose kabozantinib med 77%. Kronisk samtidig administrering av kraftige CYP3A4-induktorer (f.eks. deksametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller naturlegemidler som inneholder johannesurt (prikkperikum)) bør derfor unngås. MRP2-hemmere: Kabozantinib er et substrat for MRP2 in vitro. Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av MRP2-hemmere (f.eks. ciklosporin, efavirenz, emtricitabin), da det kan gi økt plasmakonsentrasjon av kabozantinib. Midler som øker utskillelse av gallesyre: Midler som øker utskillelse av gallesyre, slik som kolestyramin og kolesevelam, kan påvirke absorpsjon (eller reabsorpsjon) av kabozantin, og potensielt gi redusert eksponering. Klinisk betydning er ukjent. Effekt av kabozantinib på andre legemidler: Effekten av kabozantinib på farmakokinetikken til prevensjonshormoner er ikke undersøkt. Uendret svangerskapsforebyggende effekt kan ikke garanteres. Kabozantinib har høy plasmaproteinbindingsgrad, og interaksjon med warfarin pga. fortrengning fra plasmaproteiner er mulig. INR-verdi bør derfor overvåkes. P-gp-substrater: Kabozantinib kan ha potensial til å øke plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte P‑gp-substrater. Pasienten bør advares mot å ta et P‑gp-substrat (f.eks. feksofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatraneteksilat, digoksin, kolkisin, maraviroc, posakonazol, ranolazin, saksagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) under behandlingen.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Kvinner i fertil alder må rådes til å unngå graviditet under behandling. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter som tar kabozantinib må også unngå graviditet. Mannlige og kvinnelige pasienter og deres partnere må bruke sikker prevensjon under og i minst 4 måneder etter behandling. Da oral prevensjon muligens ikke kan anses som sikkert, bør den brukes sammen med en annen metode, f.eks. en barrieremetode. Det finnes ingen studier på bruk hos gravide. Dyrestudier har vist embryoføtale og teratogene effekter. Potensiell human risiko er ukjent. Skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke klinisk tilstand nødvendiggjør behandling.
Amming: Det er ukjent om kabozantinib og/eller metabolitter utskilles i morsmelk. Pga. potensiell risiko for spedbarnet skal mødre slutte å amme under og i minst 4 måneder etter endt behandling.
Fertilitet: Ingen data. Basert på prekliniske sikkerhetsfunn, kan mannlig og kvinnelig fertilitet reduseres. Både menn og kvinner bør anbefales å søke råd og vurdere oppbevaring av eggceller/sæd før behandling.

 

Bivirkninger

Organklasse Bivirkning
Endokrine
Vanlige Hypotyreoidisme
Gastrointestinale
Svært vanlige Diaré, dysfagi, dyspepsi, forstoppelse, glossodyni, kvalme, magesmerter, oppkast, stomatitt
Vanlige Anal fissur, anal inflammasjon, gastrointestinal blødning, gastrointestinal fistel, gastrointestinal perforasjon, hemoroider, keilitt, pankreatitt
Mindre vanlige Øsofagitt
Generelle
Svært vanlige Asteni, fatigue, mukositt
Vanlige Ansiktsødem, frysninger, svekket sårtilheling
Mindre vanlige Ansiktssmerter, cyste, lokalisert ødem
Hjerte
Vanlige Atrieflimmer
Mindre vanlige Angina pectoris, supraventrikulær takykardi
Ukjent frekvens Hjerteinfarkt
Hud
Svært vanlige Alopesi, endret hårfarge, erytem, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, tørr hud, utslett
Vanlige Akne, blemmer, hudeksfoliasjon, hyperkeratose, hypopigmentering av hud, unormal hårvekst
Mindre vanlige Hudsår, telangiektasi
Infeksiøse
Vanlige Abscess (inkl. visceral, hud, tann), follikulitt, pneumoni, soppinfeksjon (inkl. hud, oral, genital)
Mindre vanlige Aspergillom
Kar
Svært vanlige Hypertensjon
Vanlige Arterietrombose, dyp venetrombose, hypotensjon, pallor, perifer kulde, venetrombose
Ukjent frekvens Aneurisme, arteriedisseksjon
Kjønnsorganer/bryst
Mindre vanlige Amenoré, vaginalblødning
Lever/galle
Vanlige Gallestein
Luftveier
Svært vanlige Dysfoni, orofarynkssmerter
Vanlige Aspirasjonspneumoni, ikke-gastrointestinal fistel (inkl. trakeal, pneumomediastinum, trakeoøsofageal), luftveisblødning (inkl. pulmonal, bronkial, trakeal), lungeembolisme
Mindre vanlige Atelektase, faryngealt ødem, pneumoni
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanlige Artralgi, muskelkramper, smerter i ekstremitet
Vanlige Kjeveosteonekrose, muskel-skjelettsmerter i brystet
Mindre vanlige Rabdomyolyse
Nevrologiske
Svært vanlige Dysgeusi, hodepine, svimmelhet
Vanlige Ageusi, cerebrovaskulær hendelse, parestesi, perifer nevropati, tremor
Mindre vanlige Ataksi, bevissthetstap, hepatisk encefalopati, oppmerksomhetsforstyrrelse, posterior reversibelt encefalopatisyndrom, taleforstyrrelse
Nyre/urinveier
Vanlige Dysuri, hematuri, proteinuri
Mindre vanlige Akutt nyresvikt
Psykiske
Vanlige Angst, depresjon, forvirring
Mindre vanlige Delirium, unormale drømmer
Stoffskifte/ernæring
Svært vanlige Hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, redusert appetitt
Vanlige Dehydrering, hyperbilirubinemi, hypoalbuminemi, hypofosfatemi
Undersøkelser
Svært vanlige Redusert vekt, trombocytopeni, økt blod-LDH, økt blod-TSH, økt serum-ALAT, ‑ASAT og ‑ALP
Vanlige Lymfopeni, nøytropeni, økt CK i blod
Mindre vanlige Forkortet APTT, økt blodplatetall, økt eosinofiltall
Øre
Vanlige Tinnitus, øresmerter
Mindre vanlige Hypakusi
Øye
Vanlige Tåkesyn
Mindre vanlige Katarakt, konjunktivitt
Frekvens Bivirkning
Svært vanlige
Gastrointestinale Diaré, dysfagi, dyspepsi, forstoppelse, glossodyni, kvalme, magesmerter, oppkast, stomatitt
Generelle Asteni, fatigue, mukositt
Hud Alopesi, endret hårfarge, erytem, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, tørr hud, utslett
Kar Hypertensjon
Luftveier Dysfoni, orofarynkssmerter
Muskel-skjelettsystemet Artralgi, muskelkramper, smerter i ekstremitet
Nevrologiske Dysgeusi, hodepine, svimmelhet
Stoffskifte/ernæring Hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, redusert appetitt
Undersøkelser Redusert vekt, trombocytopeni, økt blod-LDH, økt blod-TSH, økt serum-ALAT, ‑ASAT og ‑ALP
Vanlige
Endokrine Hypotyreoidisme
Gastrointestinale Anal fissur, anal inflammasjon, gastrointestinal blødning, gastrointestinal fistel, gastrointestinal perforasjon, hemoroider, keilitt, pankreatitt
Generelle Ansiktsødem, frysninger, svekket sårtilheling
Hjerte Atrieflimmer
Hud Akne, blemmer, hudeksfoliasjon, hyperkeratose, hypopigmentering av hud, unormal hårvekst
Infeksiøse Abscess (inkl. visceral, hud, tann), follikulitt, pneumoni, soppinfeksjon (inkl. hud, oral, genital)
Kar Arterietrombose, dyp venetrombose, hypotensjon, pallor, perifer kulde, venetrombose
Lever/galle Gallestein
Luftveier Aspirasjonspneumoni, ikke-gastrointestinal fistel (inkl. trakeal, pneumomediastinum, trakeoøsofageal), luftveisblødning (inkl. pulmonal, bronkial, trakeal), lungeembolisme
Muskel-skjelettsystemet Kjeveosteonekrose, muskel-skjelettsmerter i brystet
Nevrologiske Ageusi, cerebrovaskulær hendelse, parestesi, perifer nevropati, tremor
Nyre/urinveier Dysuri, hematuri, proteinuri
Psykiske Angst, depresjon, forvirring
Stoffskifte/ernæring Dehydrering, hyperbilirubinemi, hypoalbuminemi, hypofosfatemi
Undersøkelser Lymfopeni, nøytropeni, økt CK i blod
Øre Tinnitus, øresmerter
Øye Tåkesyn
Mindre vanlige
Gastrointestinale Øsofagitt
Generelle Ansiktssmerter, cyste, lokalisert ødem
Hjerte Angina pectoris, supraventrikulær takykardi
Hud Hudsår, telangiektasi
Infeksiøse Aspergillom
Kjønnsorganer/bryst Amenoré, vaginalblødning
Luftveier Atelektase, faryngealt ødem, pneumoni
Muskel-skjelettsystemet Rabdomyolyse
Nevrologiske Ataksi, bevissthetstap, hepatisk encefalopati, oppmerksomhetsforstyrrelse, posterior reversibelt encefalopatisyndrom, taleforstyrrelse
Nyre/urinveier Akutt nyresvikt
Psykiske Delirium, unormale drømmer
Undersøkelser Forkortet APTT, økt blodplatetall, økt eosinofiltall
Øre Hypakusi
Øye Katarakt, konjunktivitt
Ukjent frekvens
Hjerte Hjerteinfarkt
Kar Aneurisme, arteriedisseksjon

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Ingen spesifikk behandling, og mulige symptomer er ikke fastslått.
Behandling: Ved mistenkt overdose skal kabozantinib seponeres og støttebehandling igangsettes. Metabolske kliniske laboratorieparametre bør måles minst ukentlig eller som ansett klinisk hensiktsmessig for å vurdere ev. endrede tendenser. Bivirkninger forbundet med overdosering skal behandles symptomatisk.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Kabozantinib hemmer flere reseptortyrosinkinaser (RTK) involvert i tumorvekst og angiogenese, patologisk benremodellering og metastatisk progresjon av kreft. Kabozantinib hemmer reseptorene MET (hepatocyttvekstfaktor-reseptorprotein) og VEGF (vaskulær endotelial vekstfaktor). I tillegg hemmer kabozantinib andre tyrosinkinaser, inkl. RET, reseptoren GAS6 (AXL), stamcellefaktorreseptoren (KIT) og FMS-lignende tyrosinkinase-3 (FLT3).
Absorpsjon: Tmax: 2-5 timer. Fettrik mat økte Cmax- og AUC-verdiene moderat (hhv. 41% og 57%) hos friske. Ingen informasjon om effekten av mat inntatt 1 time etter administrering. Bioekvivalens mellom kapsel- og tablettformuleringer er ikke påvist.
Proteinbinding: Kabozantinib er sterkt proteinbundet in vitro (≥99,7%).
Fordeling: Vd ca. 349 liter (SE: ±2,73%).
Halveringstid: Ca. 120 timer. Gjennomsnittlig clearance (Cl/F) ved stabiltilstand hos kreftpasienter er anslått til 4,4 liter/time.
Metabolisme: Hovedsakelig via CYP3A4, men også via CYP2C9. 4 metabolitter er funnet i plasma.
Utskillelse: Via feces og urin.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Cometriq, KAPSLER, harde:

Styrke Pakning
Varenr.
SPC1 Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3 R.gr.4
20 mg 84 stk. (blister)
479388
H-resept
-
58240,00 C

Cometriq, KAPSLER, harde i startpakning:

Styrke Pakning
Varenr.
SPC1 Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3 R.gr.4
20 mg og 80 mg 28 stk. à 20 mg + 28 stk. à 80 mg (blister)
048254
H-resept
-
58240,00 C
84 stk. à 20 mg + 28 stk. à 80 mg (blister)
460041
H-resept
-
58240,00 C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Blåresept (T) gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO For H-resept, se Helsedirektoratet

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 18.06.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

30.04.2020