FELLESKATALOGEN
KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 6 mg/ml: 1 ml inneh.: Busulfan 6 mg, dimetylacetamid, makrogol 400.
Indikasjoner
- Busulfan etterfulgt av syklofosfamid (BuCy2) er indisert som forberedende behandling før konvensjonell transplantasjon av hematopoetiske stamceller (HPCT) hos voksne når kombinasjonen anses som det beste tilgjengelige alternativet.
- Fludarabin etterfulgt av busulfan er indisert som forberedende behandling før transplantasjon av hematopoetiske stamceller (HPCT) hos voksne som er kandidater for et RIC-regime (kondisjonering med redusert intensitet).
- Busulfan etterfulgt av syklofosfamid (BuCy4) eller melfalan (BuMel) er indisert som forberedende behandling før konvensjonell transplantasjon av hematopoetiske stamceller (HPCT) hos barn/ungdom.
Dosering
Pasienten bør premedisineres med antikonvulsive legemidler for å forebygge krampeanfall. Det anbefales å gi antikonvulsiva 12 timer før busulfan gis til 24 timer etter den siste busulfandosen. Antiemetika bør gis før første busulfandose og gis i et fast regime i samsvar med lokal praksis under hele administreringen.
Busulfan i kombinasjon med syklofosfamid eller melfalan
Voksne: Anbefalt dose er busulfan 0,8 mg/kg som 2-timers infusjon hver 6. time i 4 påfølgende dager, totalt 16 doser, etterfulgt av syklofosfamid 60 mg/kg/dag i 2 dager og hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HPCT). Syklofosfamidbehandlingen bør ikke innledes før minst 24 timer etter den 16. dosen av busulfan. Barn og ungdom (0-17 år): Anbefalt dose er som følger:
Etterfulgt av 4 sykluser med syklofosfamid 50 mg/kg (BuCy4) eller én administrering av melfalan 140 mg/m2 (BuMel), innledet minst 24 timer etter den 16. dosen med busulfan. Busulfan gis som en 2-timers infusjon hver 6. time i 4 påfølgende dager, til totalt 16 doser, før syklofosfamid eller melfalan og hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HPCT).
Faktisk kroppsvekt (kg) |
Busulfan-dose (mg/kg) |
|---|---|
<9 |
1 |
9-<16 |
1,2 |
16-23 |
1,1 |
>23-34 |
0,95 |
>34 |
0,8 |
Busulfan i kombinasjon med fludarabin (FB)
Voksne: Anbefalt dose er fludarabin som en enkelt 1-times infusjon daglig i en dose på 30 mg/m2 i 5 påfølgende dager, eller 40 mg/m2 i 4 påfølgende dager. Busulfan administrert i en dose på 3,2 mg/kg som en enkelt 3-timers infusjon daglig umiddelbart etter fludarabin, i 2 eller 3 påfølgende dager. Barn og ungdom (0-17 år): Sikkerhet og effekt er ikke fastslått.
Spesielle pasientgrupper
- Nedsatt leverfunksjon: Busulfan er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Forsiktighet anbefales, spesielt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon, se Forsiktighetsregler.
- Nedsatt nyrefunksjon: Studier er ikke utført, men da busulfan utskilles i moderat grad i urin, anbefales ikke dosejustering ved nedsatt nyrefunksjon. Det anbefales imidlertid at det utvises forsiktighet. Regelmessig overvåkning av nyrefunksjon bør overveies under behandlingen.
- Eldre: Samme dosering for eldre som for voksne.
- Overvektige voksne: Dosering basert på justert ideell kroppsvekt (JIKV) bør overveies. Ideell kroppsvekt (IKV) beregnes som følger: IKV menn (kg) = 50 + 0,91 × (høyde i cm-152). IKV kvinner (kg) = 45 + 0,91 × (høyde i cm-152). JIKV beregnes som følger: JIKV = IKV + 0,25 × (reell kroppsvekt-IKV).
- Overvektige barn: Anbefales ikke til overvektige barn og ungdom med BMI >30 kg/m2.
Tilberedning/Håndtering Preparatet må fortynnes før bruk med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) oppløsning til injeksjon, eller glukoseoppløsning til injeksjon 50 mg/ml (5%), se pakningsvedlegg for instruksjon. Mengden fortynningsvæske må være 10 ganger volumet av busulfan for å sikre en endelig konsentrasjon av busulfan på ca. 0,5 mg/ml, se pakningsvedlegget for beregning. Tilsett alltid busulfan til fortynningsvæsken, ikke omvendt. Se pakningsvedlegget for ytterligere informasjon vedrørende fortynning. Fortynnet oppløsning er klar og fargeløs. Skal ikke gis samtidig med annen i.v. oppløsning. Infusjonskomponenter med polykarbonat skal ikke brukes med busulfan.
Administrering Bør gis under tilsyn/veiledning av lege med erfaring i forberedende behandling før hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HPCT). Fortynnet preparat gis som i.v. infusjon før HPCT. Bør ikke gis som hurtig i.v. bolus eller perifer injeksjon. Skyll infusjonsslangen før og etter hver infusjon med ca. 5 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injeksjonsvæske eller glukose 50 mg/ml (5%) injeksjonsvæske. Det gjenværende legemidlet skal ikke skylles inn i infusjonsslangen da hurtig infusjon av busulfan ikke er testet og ikke anbefales. Hele den forskrevne busulfandosen skal gis i løpet av 2 eller 3 timer avhengig av kondisjoneringsregimet. Små volumer kan gis over 2 timer vha. elektriske sprøyter; da skal infusjonssett med minimalt primevolum brukes (dvs. 0,3-0,6 ml), primes med legemiddeloppløsning før igangsetting av den faktiske infusjonen med busulfan og deretter skylles med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injeksjonsvæske eller glukose 50 mg/ml (5%) injeksjonsvæske.
Forsiktighetsregler
Konsekvensen av behandling er uttalt benmargssuppresjon. Alvorlig granulocytopeni, trombocytopeni, anemi eller en kombinasjon av disse kan utvikles. Hyppig fullstendig blodcelletelling, inkl. differensialtelling av hvite blodceller, og blodplatetelling bør utføres under behandling og frem til bedring oppnås. Profylaktisk eller empirisk bruk av antiinfektiva (antibakterielle, -mykotiske, -virale) bør overveies til forebygging og behandling av infeksjoner under den nøytropene perioden. Behandling med blodplater og røde blodceller, samt bruk av vekstfaktorer slik som G-CSF, brukes når dette er medisinsk indisert. Hos voksne forekom et ANC på <0,5 × 109/liter ved median 4 dager etter transplantasjon hos 100% av pasientene, og ble normalisert ved median dag 10 og 13 etter hhv. autolog og allogen transplantasjon (median nøytropen periode på hhv. 6 og 9 dager). Trombocytopeni (<25 × 109/liter eller som krever platetransfusjon) forekom ved median 5-6 dager hos 98% av pasientene. Anemi (hemoglobin <8,0 g/dl) forekom hos 69% av pasientene. Hos barn/ungdom forekom et ANC på <0,5 × 109/liter ved median 3 dager etter transplantasjon hos 100% av pasientene, og varte i 5 og 18,5 dager ved hhv. autolog og allogen transplantasjon. Hos barn forekom trombocytopeni (<25 × 109/liter eller som krever platetransfusjon) hos 100% av pasientene. Anemi (hemoglobin <8,0 g/dl) forekom hos 100% av pasientene. Barn <9 kg: Hos barn <9 kg bør terapeutisk legemiddelovervåkning vurderes i hvert enkelt tilfelle, spesielt hos svært små barn og for tidlig fødte (se Egenskaper). Fanconis anemi: Ved Fanconis anemi er cellene overfølsomme overfor kryssbindende forbindelser. Det foreligger begrenset klinisk erfaring fra bruk av busulfan hos barn med Fanconis anemi. Bør derfor brukes med forsiktighet hos disse. Nedsatt leverfunksjon: Forsiktighet bør utvises ved nedsatt leverfunksjon, spesielt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. Ved behandling av disse pasientene anbefales det at serumtransaminaser, ALP og bilirubin overvåkes regelmessig 28 dager etter transplantasjon for tidlig påvisning av levertoksisitet. Hepatisk veneokklusiv sykdom er en betydelig komplikasjon som kan oppstå under behandling. Pasienter som tidligere har fått strålebehandling, ≥3 sykluser med kjemoterapi eller tidligere stamcelletransplantasjon kan ha økt risiko. Hjertefunksjon: I kliniske studier fikk ingen behandlede pasienter hjertetamponade eller annen spesifikk hjertetoksisitet relatert til busulfan. Hjertefunksjon bør likevel overvåkes regelmessig hos pasienter som får busulfan. Lungefunksjon: Forekomst av akutt lungesvikt med påfølgende respirasjonssvikt forbundet med interstitiell lungefibrose er sett i studier, hos en pasient som døde, selv om ingen klar etiologi ble påvist. I tillegg kan busulfan indusere lungetoksisitet som kan være additiv til effektene av andre cytotoksiske midler. Oppmerksomhet bør derfor utvises mht. lungeaspektet hos pasienter som tidligere har fått strålebehandling av mediastinum eller lungene. Krampeanfall: Krampeanfall er rapportert ved høydose busulfanbehandling. Spesiell forsiktighet bør utvises når anbefalt busulfandose gis til pasienter som tidligere har hatt krampeanfall. Pasientene bør få tilstrekkelig profylakse med antikonvulsiva. I studier med busulfan ble data innhentet ved samtidig bruk av enten fenytoin eller benzodiazepiner som profylakse mot krampeanfall. Sekundær malignitet: Den økte risikoen for sekundær malignitet bør forklares for pasienten. På bakgrunn av humane data, er busulfan klassifisert som et humant karsinogen. WHO har konkludert med at det er en årsakssammenheng mellom eksponering for bulsulfan og kreft. Leukemipasienter behandlet med busulfan utviklet mange ulike celleforandringer, og noen utviklet karsinomer. Busulfan antas å være leukemogent. Øvrige: Det er rapportert om tilfeller av trombotisk mikroangiopati etter hematopoetisk celletransplantasjon (HCT), inkl. fatale tilfeller, i høydose forberedende behandlinger der busulfan ble gitt i kombinasjon med en annen forberedende behandling.Interaksjoner
Graviditet, amming og fertilitet
GraviditetHPCT er kontraindisert hos gravide og bruk av busulfan er derfor kontraindisert ved graviditet. Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon under og opptil 6 måneder etter behandling.
AmmingUkjent om busulfan eller DMA blir utskilt i morsmelk. Pga. muligheten for tumorgenisitet, skal amming opphøre ved behandling med busulfan.
FertilitetBusulfan kan svekke mannens eller kvinnens fertilitet. Det anbefales ikke å bli gravid under behandling og opptil 6 måneder etter behandling. Menn som får behandling rådes derfor til å ikke gjøre en kvinne gravid under og i opptil 6 måneder etter avsluttet behandling, og til å søke råd vedrørende nedfrysing av sæd før behandling pga. muligheten for irreversibel infertilitet som følge av behandlingen. Ovariesuppresjon og amenoré med menopausesymptomer forekommer ofte hos premenopausale kvinner. Busulfanbehandling hos en jente før ungdomsalder hindret start av pubertet som følge av ovariesvikt. Impotens, sterilitet, azoospermi og testikkelatrofi er rapportert hos mannlige pasienter. Oppløsningsvæsken dimetylacetamid (DMA) kan også nedsette fertilitet. DMA nedsetter fertilitet hos hann- og hunngnagere.
Bivirkninger
Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.
Overdosering/Forgiftning
Egenskaper og miljø
VirkningsmekanismePotent cytotoksisk substans og bifunksjonelt alkyleringsmiddel. I vandig medium gir frisetting av metansulfonatgruppene karboniumioner som kan alkylere DNA, noe som antas å være en viktig biologisk mekanisme for den cytotoksiske effekt.
ProteinbindingReversibel binding til plasmaproteiner er ca. 7%, mens irreversibel binding, primært til albumin, er ca. 32%.
FordelingTerminalt Vd er 0,62-0,85 liter/kg. Busulfankonsentrasjonen i cerebrospinalvæsken er sammenlignbar med den i plasma.
HalveringstidVoksne: Oralt busulfan: Total plasmaclearance er 2,25-2,74 ml/minutt/kg. Terminal t1/2 er 2,8-3,9 timer. Farmakokinetikk hos pediatrisk populasjon: Kontinuerlig variasjon av clearance fra 2,52-3,97 ml/minutt/kg er konstatert hos barn fra <6 måneder opptil 17-årsalder. T1/2 varierte fra 2,24-2,5 timer. Inter- og intra-pasientvariasjoner i plasmaeksponering var lavere enn hhv. 20% og 10%. Ved anbefalt dose oppnådde 70-90% av barn ≥9 kg det terapeutiske vinduet (900-1500 µmol/liter × minutt). Det ble imidlertid sett en høyere variabilitet hos barn <9 kg, der 60% av barna oppnådde det terapeutiske vinduet. For de resterende 40% var AUC jevnt fordelt enten under eller over ønskede grenseverdier.
UtskillelseCa. 30% av administrert dose utskilles i urin i løpet av 48 timer, 1% uendret.
Pakninger, priser og refusjon
Busulfan Fresenius Kabi, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:
| Styrke | Pakning Varenr. |
Refusjon | Pris (kr) | R.gr. |
|---|---|---|---|---|
| 6 mg/ml | 8 × 10 ml (hettegl.) 582266 |
- |
24 622,40 | C |
Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:
26.04.2021
Sist endret: 13.10.2022
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)