Busilvex

Pierre Fabre


Cytostatikum.

L01A B01 (Busulfan)



KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 6 mg/ml: 1 ml inneh.: Busulfan 6 mg, dimetylacetamid, makrogol 400.


Indikasjoner

Busilvex fulgt av syklofosfamid (BuCy2) er indisert som forberedende behandling før konvensjonell transplantasjon av hematopoetiske stamceller (HPCT) hos voksne pasienter når kombinasjonen anses som det beste tilgjengelige alternativet. Fludarabin fulgt av Busilvex (FB) er indisert som forberedende behandling før transplantasjon av hematopoetiske stamceller (HPCT) hos voksne pasienter som er kandidater for et RIC-regime (kondisjonering med redusert intensitet). Busilvex fulgt av syklofosfamid (BuCy4) eller melfalan (BuMel) er indisert som forberedende behandling før konvensjonell transplantasjon av hematopoetiske stamceller hos barn/ungdom.

Dosering

Pasienten bør premedisineres med krampeløsende middel for å forebygge krampeanfall. Det anbefales å gi krampeløsende midler 12 timer før Busilvex til 24 timer etter den siste dosen Busilvex. Antiemetika bør administreres før første dose av Busilvex og gis i et fast regime i samsvar med lokal praksis under hele administreringen.
I kombinasjon med syklofosfamid eller melfalan: Voksne: Anbefalt dose er busulfan 0,8 mg/kg som 2 timers infusjon hver 6. time i 4 påfølgende dager, totalt 16 doser, etterfulgt av syklofosfamid 60 mg/kg/dag i 2 dager og hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HPCT). Syklofosfamidbehandlingen bør ikke innledes før minst 24 timer etter den 16. dosen av Busilvex. Barn og ungdom (0-17 år): Anbefalt dose er som følger:

Faktisk kroppsvekt (kg)

Busilvex-dose (mg/kg)

<9

1

9-<16

1,2

16-23

1,1

>23-34

0,95

>34

0,8

Dosen gis som 2 timers infusjon hver 6. time i 4 etterfølgende dager, totalt 16 doser, etterfulgt av 4 sykluser med 50 mg/kg kroppsvekt syklofosfamid (BuCy4) eller 1 administrering av 140 mg/m2 melfalan (BuMel). Syklofosfamid- eller melfalanbehandlingen bør ikke innledes før minst 24 timer etter den 16. dosen av Busilvex.
I kombinasjon med fludarabin (FB): Voksne: Anbefalt dose er fludarabin som en enkelt 1 times infusjon daglig i en dose på 30 mg/m2 i 5 påfølgende dager, eller 40 mg/m2 i 4 påfølgende dager. Busilvex administrert i en dose på 3,2 mg/kg som en enkelt 3 timers infusjon daglig umiddelbart etter fludarabin, i 2 eller 3 påfølgende dager. Barn og ungdom (0-17 år): Sikkerhet og effekt er ikke fastslått.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Forsiktighet anbefales spesielt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Forsiktighet anbefales. Eldre: Samme dose for eldre som for voksne. Overvektige voksne: Dosering basert på justert ideell kroppsvekt bør overveies. Overvektige barn: Anbefales ikke til overvektige barn og ungdom med kroppsmasseindeks >30 kg/m2.
Tilberedning/Håndtering: Preparatet må fortynnes før bruk med natriumklorid 9 mg/ml oppløsning til injeksjon, eller glukoseoppløsning til injeksjon 5%. Mengden fortynningsmiddel må være 10 ganger volumet av preparatet for å sikre en endelig konsentrasjon av busulfan på ca. 0,5 mg/ml. Tilsett alltid preparatet til fortynningsmidlet, ikke omvendt. Se pakningsvedlegg eller SPC for ytterligere informasjon vedrørende fortynning. Fortynnet oppløsning er klar og fargeløs. Skal ikke gis samtidig med annen i.v. oppløsning. Sprøyter av polykarbonat skal ikke brukes sammen med preparatet.
Administrering: Bør gis under veiledning av lege med erfaring i forberedende behandling før hematopoetisk stamcelletransplantasjon. Fortynnet preparat administreres som i.v. infusjon før hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HPCT). Bør ikke gis som hurtig i.v. bolus eller perifer injeksjon.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Graviditet.

Forsiktighetsregler

Busulfan utskilles i moderat grad i urin og forsiktighet anbefales ved nedsatt nyrefunksjon. Forsiktighet anbefales ved nedsatt leverfunksjon. Leverprøver bør kontrolleres regelmessig. Hos barn <9 kg bør terapeutisk legemiddelmonitorering vurderes i hvert enkelt tilfelle, spesielt hos svært små barn og premature barn (se Egenskaper). Det foreligger begrenset klinisk erfaring fra bruk av busulfan hos barn med fanconianemi. Bør derfor brukes med forsiktighet hos denne gruppen pasienter. Konsekvensen av behandling er uttalt benmargssuppresjon. Full blodtelling, inkl. differensialtelling av hvite blodceller, og telling av plater bør utføres hyppig under behandling og frem til bedring oppnås. Profylaktisk bruk av antiinfektiva (antibakterielle, mykotiske, virale) bør overveies under den nøytropene perioden. Støttende behandling med plater og røde blodceller, så vel som bruk av vekstfaktorer som G-CSF, brukes når det er medisinsk indisert. Hepatisk veneokklusiv sykdom er en betydelig komplikasjon. Hjertefunksjon bør kontrolleres regelmessig. Forekomst av akutt respiratorisk distress-syndrom forbundet med interstitiell lungefibrose er rapportert. Krampeanfall er rapportert ved høydosebehandling med busulfan. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter som hatt krampeanfall. Disse pasientene bør få krampeløsende profylakse. I studier med voksne og barn er data for Busilvex fremkommet ved samtidig administrering av enten fenytoin eller benzodiazepiner som krampeprofylakse. Busulfan kan nedsette fertilitet, menn rådes derfor til ikke å bli fedre under og i opptil 6 måneder etter behandling, og til å søke råd for kryokonservering av sæd før behandling. Ovariesuppresjon og amenoré forekommer ofte hos premenopausale kvinner. Den økte risikoen for sekundær malignitet bør forklares for pasienten. Trombotisk mikroangiopati (inkl. fatal) etter hematopoetisk celletransplantasjon (HCT), er rapportert etter forberedende høydosebehandlinger der busulfan ble administrert i kombinasjon med en annen forberedende behandling.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Administrering av itrakonazol til pasienter som får høydose busulfan kan resultere i redusert busulfanclearance. Plasmakonsentrasjonen av busulfan kan øke ved samtidig bruk av metronidazol. Ved samtidig bruk av itrakonazol eller metronidazol bør pasienten kontrolleres nøye for tegn på busulfantoksisitet. Interaksjoner er ikke sett ved samtidig bruk av flukonazol (soppmiddel). Ketobemidon kan være forbundet med høye nivåer av busulfan i plasma. Spesiell forsiktighet anbefales derfor når disse kombineres. Tidsintervallet mellom siste orale busulfanadministrering og første syklofosfamid- eller melfalanadministrering kan påvirke utviklingen av toksisitet. En redusert forekomst av hepatisk veneokklusiv sykdom og annen regimerelatert toksisitet er observert hos pasienter når tiden mellom siste dose busulfan og første dose syklofosfamid eller melfalan er >24 timer. Busulfan og fludarabin har ingen felles metaboliseringsmekanisme. For FB-regimer er det ikke rapportert interaksjoner mellom i.v busulfan og fludarabin hos voksne. Paracetamol kan redusere glutationnivåer i blod og vev, og kan derfor redusere busulfanclearance. Samtidig systemisk fenytoinadministrering til pasienter som får høydose oralt busulfan er rapportert å øke busulfanclearance, pga. induksjon av glutation-S-transferase, mens ingen interaksjoner er rapportert ved bruk av benzodiazepiner som diazepam, klonazepam og lorazepam. Ingen holdepunkter for en enzyminduserende effekt av fenytoin er sett ved bruk av Busilvex.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Kontraindisert ved graviditet. Kvinner i fertil alder må bruke effektiv prevensjon under og opptil 6 måneder etter behandling.
Amming: Ukjent om busulfan eller DMA blir utskilt i morsmelk. Pga. muligheten for tumorgenisitet, bør amming avbrytes ved behandling med busulfan.
Fertilitet: Busulfan kan svekke mannens eller kvinnens fertilitet. Det anbefales ikke å bli gravid under behandling og opptil 6 måneder etter behandling. Se Forsiktighetsregler.

Bivirkninger

I kombinasjon med cyklofosfamid eller melfalan: Alvorlig toksisitet som omfatter blod-, lever- og respirasjonssystemet er ansett som forventede konsekvenser av behandlingen. Disse inkl. infeksjon og transplantat-mot-vert-sykdom (GVHD). Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Nøytropeni, trombocytopeni, anemi, pancytopeni, febril nøytropeni. Gastrointestinale: Kvalme, stomatitt, oppkast, diaré, forstoppelse, dyspepsi, analt ubehag, abdominalsmerter, ascites. Hjerte/kar: Takykardi, hypertensjon, hypotensjon, vasodilatasjon, trombose. Hud: Utslett, kløe, alopesi. Immunsystemet: Allergisk reaksjon. Infeksiøse: Rhinitt, faryngitt. Lever/galle: Gulsott, hepatomegali. Luftveier: Dyspné, hoste, hikke, neseblødning. Muskel-skjelettsystemet: Ryggsmerter, muskelsmerter, leddsmerter. Nevrologiske: Hodepine, svimmelhet. Nyre/urinveier: Dysuri, oligouri. Psykiske: Angst, depresjon, søvnløshet. Stoffskifte/ernæring: Anoreksi, hyperglykemi, hypomagnesemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypofosfatemi. Undersøkelser: Forhøyede transaminaser, forhøyet bilirubin, forhøyet γ-GT, forhøyede alkaliske fosfataser, vektøkning, unormale pustelyder, forhøyet kreatinin. Øvrige: Feber, asteni, forkjølelse, smerter, ødem, generelt ødem, smerte eller betennelse på injeksjonsstedet, brystsmerter, mukositt. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Øsofagitt, ileus, blodoppkast. Hjerte/kar: Arytmi, atrieflimmer, kardiomegali, perikard effusjon, perikarditt. Hud: Erytem, pigmentlidelser, hudavskalling. Lever/galle: Veneokklusiv leversykdom. Luftveier: Hyperventilering, respirasjonssvikt, alveolblødninger, astma, atelektase, pleuraeffusjon. Nyre/urinveier: Hematuri, moderat nyreinsuffisiens. Psykiske: Forvirring. Stoffskifte/ernæring: Hyponatremi. Undersøkelser: BUN-økning, nedsatt ejeksjonsfraksjon. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Gastrointestinale: Gastrointestinal blødning. Hjerte/kar: Lårarterietrombose, ventrikulære ekstrasystoler, bradykardi, kapillært lekkasjesyndrom. Luftveier: Hypoksi. Nevrologiske: Encefalopati, cerebral blødning, krampeanfall. Psykiske: Delirium, nervøsitet, hallusinasjon, uro. Ukjent frekvens: Endokrine: Hypogonadisme. Gastrointestinale: Tann-hypoplasi. Kjønnsorganer/bryst: Prematur menopause, ovariesvikt. Luftveier: Interstitiell lungesykdom. Øye: Grå stær, fortynnet hornhinne, linsesykdommer. I kombinasjon med fludarabin (FB): Svært vanlige (≥1/10): Gastrointestinale: Kvalme, oppkast, diaré, stomatitt. Infeksiøse: Virusinfeksjon, CMV-reaktivering, EBV-reaktivering, bakterieinfeksjon. Lever/galle: Veneokklusiv leversykdom. Nyre/urinveier: Hemoragisk cystitt. Stoffskifte/ernæring: Hypoalbuminemi, elektrolyttforstyrrelser, hyperglykemi. Undersøkelser: Forhøyede transaminaser, forhøyet bilirubin, forhøyet alkalinfosfatase. Øvrige: Mukositt. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Hjerte/kar: Hypertensjon. Hud: Utslett. Infeksiøse: Invasiv soppinfeksjon, lungeinfeksjon. Luftveier: Lungeblødning. Nevrologiske: Hodepine, nevrologiske sykdommer. Nyre/urinveier: Nyresykdommer. Undersøkelser: Forhøyet kreatinin. Ukjent frekvens: Blod/lymfe: Febril nøytropeni. Gastrointestinale: Gastrointestinal blødning, tann-hypoplasi. Hjerte/kar: Atrieflimmer. Infeksiøse: Hjerneabscess, cellulitt, sepsis. Lever/galle: Ikterus, leversykdommer. Luftveier: Respirasjonssvikt. Nevrologiske: Cerebral blødning, encefalopati. Nyre/urinveier: Oliguri. Psykiske: Agitasjon, forvirringstilstand, hallusinasjoner. Stoffskifte/ernæring: Anoreksi. Undersøkelser: Forhøyet blodlaktatdehydrogenase, forhøyet blodnivå av urinsyre, forhøyet blodurea, forhøyet γ-GT, vektøkning. Øvrige: Asteni, ødem, smerte.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Intet kjent antidot mot busulfan, annet enn hematopoetisk stamcelletransplantasjon. Uten hematopoetisk stamcelletransplantasjon vil anbefalt dose gi overdosering. Hematologisk status bør kontrolleres nøye og omfattende støttetiltak iverksettes etter medisinsk behov. Dialyse bør overveies. Busulfan metaboliseres ved glutationkonjugering, og administrering av glutation kan vurderes. Busilvex-overdosering vil også øke dimetylacetamid (DMA)-eksponeringen. De viktigste toksiske virkningene er levertoksisitet og sentralnervøse effekter (CNS). CNS-forandringer kommer før de mer alvorlige bivirkningene. Intet kjent antidot mot DMA. Ved overdosering vil håndtering omfatte generell symptomatisk behandling.

Egenskaper

Klassifisering: Bifunksjonelt alkyleringsmiddel.
Virkningsmekanisme: Potent cytotoksisk substans og bifunksjonelt alkyleringsmiddel. I vandig medium gir frisetting av metansulfonatgruppene karboniumioner som kan alkylere DNA, noe som antas å være en viktig biologisk mekanisme for den cytotoksiske effekt.
Proteinbinding: Reversibel binding til plasmaproteiner er ca. 7%, mens irreversibel binding, primært til albumin, er ca. 32%.
Fordeling: Terminalt Vd er 0,62-0,85 liter/kg. Busulfankonsentrasjonen i cerebrospinalvæsken er sammenlignbar med den i plasma.
Halveringstid: Voksne: Oralt busulfan: Total plasmaclearance er 2,25-2,74 ml/minutt/kg. Terminal halveringstid er 2,8-3,9 timer. Farmakokinetikk hos pediatrisk populasjon: Kontinuerlig variasjon av clearance fra 2,49-3,92 ml/minutt/kg er konstatert hos barn fra <6 måneder opptil 17-årsalder. Halveringstiden varierte fra 2,26-2,52 timer. Inter- og intra-pasientvariasjoner i plasmaeksponering var lavere enn hhv. 20% og 10%. Ved anbefalt dose oppnådde 70-90% av barn ≥9 kg det terapeutiske vinduet (900-1500 µmol/liter×minutt). Det ble imidlertid observert en høyere variabilitet hos barn <9 kg, der 60% av barna oppnådde det terapeutiske vinduet. For de resterende 40% var AUC jevnt fordelt enten under eller over ønskede grenseverdier.
Metabolisme: Oralt busulfan: Hovedsakelig i lever ved glutationkonjugering. Ingen av metabolittene antas å bidra signifikant til effekt eller toksisitet.
Utskillelse: Ca. 30% av administrert dose utskilles i urin i løpet av 48 timer, 1% uendret.

Oppbevaring og holdbarhet

Kjemisk og fysisk stabilitet etter fortynning er <8 timer (inkl. infusjonstid) ved oppbevaring i romtemperatur, og <12 timer ved oppbevaring i kjøleskap fulgt av 3 timer i romtemperatur (inkl. infusjonstid). Preparatet bør brukes umiddelbart etter fortynning.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Busilvex, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
6 mg/ml8 × 10 ml (hettegl.)
130309
-
Byttegruppe
24622,40C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 29.06.2017
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

24.05.2017