Proteinkinasehemmer.

ATC-nr.: L01X E11

Reseptgruppe C. Reseptbelagt preparat.T

Klasse grønn Står ikke på WADAs dopingliste



TABLETTER, filmdrasjerte 200 mg og 400 mg: Hver tablett inneh.: Pazopanib (som hydroklorid) 200 mg, resp. 400 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: 200 mg: Rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). 400 mg: Titandioksid (E 171).


Indikasjoner: 

Førstelinjebehandling til pasienter med avansert nyrecellekarsinom (RCC) og til pasienter som tidligere har fått cytokinbehandling for avansert sykdom.

Dosering: 

Voksne: 800 mg 1 gang daglig. Dosejusteringer skal gjøres stegvis med 200 mg. Dosen av pazopanib må ikke overskride 800 mg. Barn: Ikke anbefalt <18 år pga. manglende data. Eldre: Kun begrensede data ved bruk til pasienter >65 år. Klinisk erfaring har ikke vist forskjeller mellom eldre og yngre pasienter, men høyere sensitivitet kan ikke utelukkes hos eldre. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved kreatininclearance >30 ml/minutt. Forsiktighet utvises ved clearance <30 ml/minutt. Nedsatt leverfunksjon: Ved moderat nedsatt leverfunksjon (økning i bilirubin >1,5-3 × ULN uavhengig av ALAT) reduseres dosen til 200 mg 1 gang daglig. Mild abnormalitet i leverfunksjonstester krever ingen dosejustering (normal bilirubin samt økning i ALAT, eller økning i bilirubin (>35% direkte) opp til 1,5 × ULN uavhengig av ALAT). Administrering: Tablettene bør tas hele med vann og bør ikke deles eller knuses pga. økt biotilgjengelighet og absorpsjonsrate. Må tas enten minst 1 time før eller minst 2 timer etter måltid pga. økt AUC og Cmax.

Kontraindikasjoner: 

Overfølsomhet for noen av innholdsstoffene. Alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Forsiktighetsregler: 

Behandling bør initieres av lege med erfaring fra administrering av kreftlegemidler. Levereffekter: Administrering ved moderat nedsatt leverfunksjon må gjøres med forsiktighet og tett oppfølging. Pazopanib er ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (totalbilirubin >3 x ULN uavhengig av ALAT-nivå). Eksponering ved en dose på 200 mg er markant redusert, men varierer sterkt hos disse pasientene, med verdier som anses som utilstrekkelige til å gi klinisk relevant effekt. Det er observert økninger i serum ALAT, ASAT og bilirubin. I de fleste tilfellene er det isolerte økninger av ALAT og ASAT uten samtidig økning av alkalisk fosfatase eller bilirubin. Kombinasjon med simvastatin øker risiko for stigning av ALAT og må overvåkes nøye. Leverfunksjonsundersøkelser skal gjøres før oppstart av behandling og minst 1 gang hver 4. uke i de første 4 månedene av behandling, og som klinisk indisert. Periodisk monitorering bør fortsette etter dette. Pasienter med isolerte transaminaseøkninger ≤8 ganger øvre normalgrense (ULN) kan fortsette med ukentlig monitorering av leverfunksjonen inntil transaminasene returnerer til grad 1 eller baseline. Pasienter med transaminaser >8 ganger ULN bør ha et opphold i behandlingen inntil de returnerer til grad 1 eller baseline. Dersom den potensielle nytten av å gjenoppta behandlingen vurderes som større enn risikoen for hepatotoksisitet, kan behandling gjenopptas med redusert dose og med ukentlig overvåking av leverfunksjonen i 8 uker. Dersom transaminasenivåene overstiger >3 ganger ULN etter gjenopptak, skal pazopanib seponeres. Dersom det oppstår økning i transaminaser >3 ganger ULN samtidig med økning i bilirubin >2 ganger ULN, bør det gjøres bilirubinfraksjonering. Dersom konjugert bilirubin er >35% av total bilirubin, skal pazopanib seponeres. Hypertensjon: Hypertensjon og hypertensive kriser er sett i studier. Blodtrykk bør være godt kontrollert før oppstart av behandling. Pasienten bør monitoreres for hypertensjon og om nødvendig behandles med standard blodtrykksbehandling. Hypertensjon (systolisk ≥150 eller diastolisk ≥100 mm Hg) oppstår tidlig i behandlingsforløpet (39% før dag 9 og 88% oppstår de første 18 ukene). Dersom hypertensjonen vedvarer til tross for blodtrykksbehandling, kan pazopanibdosen reduseres. Seponering er anbefalt ved vedvarende hypertensjon (140/90 mm Hg) eller dersom arteriell hypertensjon er alvorlig og vedvarer til tross for blodtrykksbehandling og dosereduksjon av pazopanib. Behandling med pazopanib kan gjenopptas når hypertensjonen er tilstrekkelig kontrollert. QT-forlengelse og «torsades de pointes»: Det har forekommet QT-forlengelse og «torsades de pointes». Pazopanib bør brukes med forsiktighet ved historie med forlengelse av QT-intervallet, hos pasienter som tar antiarytmika eller andre medikamenter som kan forlenge QT-intervallet, og ved preeksisterende hjertesykdom. Periodisk monitorering av EKG og vedlikehold av elektrolytter (f.eks. kalsium, magnesium og natrium) innenfor normalområdet er anbefalt. Aterotrombotiske hendelser: Det er observert hjerteinfarkt, iskemisk hjerneslag og transitorisk iskemisk anfall. Bør brukes med forsiktighet hos pasienter som har økt risiko for noen av disse hendelsene. Hemorragiske hendelser: Det er rapportert hemorragiske hendelser. Pazopanib er ikke anbefalt ved historie med hemoptyse, hjerneblødning, eller klinisk signifikant gastrointestinalblødning i løpet av de siste 6 månedene. Bør brukes med forsiktighet ved signifikant risiko for blødning. Gastrointestinale perforasjoner og fistler: Det har forekommet hendelser med GI-perforasjon eller fistler. Bør brukes med forsiktighet ved risiko for dette. Sårtilheling: Det er ikke gjennomført studier som undersøker effekten på sårtilheling. Siden VEGF-hemmere kan redusere sårtilheling, bør pazopanibbehandling seponeres minst 7 dager før kirurgi. Beslutning om å gjenoppta behandlingen skal baseres på klinisk vurdering av tilstrekkelig sårtilheling. Skal seponeres ved sårruptur. Hjertesvikt: Sikkerhet og farmakokinetikk ved moderat til alvorlig hjertesvikt er ikke undersøkt. Hypotyreoidisme: Hypotyreoidisme er rapportert. Baseline laboratoriemålinger av thyreoideafunksjon er anbefalt og pasienter med hypotyreoidisme skal behandles iht. standard medisinsk praksis før oppstart av pazopanib. Alle pasienter bør følges nøye for tegn og symptomer på thyreoideadysfunksjon under behandling. Laboratoriemonitorering av thyreoideafunksjon bør utføres jevnlig og behandles iht. standard medisinsk praksis. Proteinuri: Proteinuri er rapportert. Baseline og periodiske urinanalyser er anbefalt under behandling, og pasienter bør monitoreres for forverret proteinuri. Skal seponeres dersom pasienten utvikler grad 4 proteinuri. Infeksjoner: Infeksjoner (med eller uten nøytropeni) er rapportert, og noen tilfeller har vært fatale. Kombinasjon med andre systemiske kreftbehandlinger: Studier av pazopanib i kombinasjon med pemetrexed og lapatinib ble tidlig avsluttet grunnet bekymring for økt toksisitet og/eller dødelighet.

Interaksjoner: 

Pazopanib er et substrat for CYP 3A4, P-gp og BCRP. Administrering sammen med sterke hemmere av CYP 3A4 (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromycin, vorikonazol), P-gp eller BCRP bør unngås pga. risiko for økt eksponering av pazopanib. Samtidig behandling med CYP 3A4-indusere (som rifampicin) skal unngås pga. risiko for redusert eksponering av pazopanib. Samtidig administrering av uridindifosfatglukuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1)-substrater (f.eks. irinotecan) må gjøres med forsiktighet siden pazopanib hemmer UGT1A1. Grapefruktjuice må unngås. Lapatinib er en potent BCRP-hemmer og dermed øker AUC og Cmax til pazopanib. In vitro hemmer pazopanib CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 og 2E1. Potensiell induksjon av human CYP 3A4 er vist. Pazopanib har ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken til koffein (CYP 1A2 probe substrat), warfarin (CYP 2C9 probe substrat), eller omeprazol (CYP 2C19 probe substrat) hos kreftpasienter. Pazopanib gir en økning på omtrent 30% i AUC og Cmax for midazolam (CYP 3A4 probe substrat) og en økning på 33-64% i dekstrometorfan - dekstrofan-ratio i urin etter oral administrering av dekstrometorfan (CYP 2D6 probe substrat). Kombinasjonen pazopanib 800 mg 1 gang daglig og paklitaksel 80 mg/m2 (CYP 3A4 og CYP 2C8 substrat) 1 gang ukentlig gir en gjennomsnittlig økning i AUC på 25% og økning i Cmax på 31% for paklitaksel. Videre kan det ikke utelukkes at pazopanib hemmer BCRP og P-gp i gastrointestinaltractus. Det må utvises forsiktighet når pazopanib gis sammen med andre orale BCRP- og P-gp-substrater. Samtidig bruk med simvastatin øker forekomsten av forhøyet ALAT. Dersom dette forekommer ved denne kombinasjonen må simvastatin seponeres og retningslinjer for dosering av pazopanib følges. Kombinasjon med andre statiner må gjøres med forsiktighet da tilsvarende påvirkning ikke kan utelukkes.
Vis DRUID-interaksjoner for L01X E11 utvid

Gå til DRUID-analyse


Graviditet/Amming:

Overgang i placenta: Ingen data fra bruk hos gravide. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Human risiko er ukjent. Skal ikke brukes under graviditet hvis ikke strengt nødvendig. Kvinner i fertil alder skal rådes til å bruke sikker prevensjon og unngå å bli gravide. Overgang i morsmelk: Sikker bruk under amming er ikke etablert. Det er uvisst om pazopanib utskilles i human brystmelk. Det er ingen data fra dyr på utskillelse av pazopanib i melk. Amming skal opphøre under behandling med pazopanib. Dyrestudier indikerer at mannlig og kvinnelig fertilitet kan påvirkes av behandling med pazopanib.

Bivirkninger:

Svært vanlige (≥1/10): Gastrointestinale: Abdominale smerter, diaré, kvalme, oppkast. Hjerte/kar: Hypertensjon. Hud: Endring i hårfarge. Nevrologiske: Dysgeusi. Stoffskifte/ernæring: Redusert appetitt. Undersøkelser: Økt ALAT, økt ASAT. Øvrige: Fatigue. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni. Endokrine: Hypotyreoidisme. Gastrointestinale: Abdominal distensjon, dyspepsi, flatulens, stomatitt. Hjerte/kar: Varmefølelse. Hud: Alopesi, depigmentering av hud, erytem, hyperhidrose, hypopigmentering av huden, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, pruritus, tørr hud, utslett. Lever/galle: Hyperbilirubinemi, unormal leverfunksjon. Luftveier: Dysfoni, epistakse. Muskel-skjelettsystemet: Muskelspasmer, myalgi. Nevrologiske: Hodepine, letargi, parestesi, svimmelhet. Nyre/urinveier: Proteinuri. Undersøkelser: Vektreduksjon, økt blodkreatinin, økt bilirubin i blod, redusert konsentrasjon av hvite blodceller, økt lipase, økt blodtrykk, økt thyreoideastimulerende hormon i blod, økt gammaglutamyltransferase, økte leverenzymer. Øvrige: Asteni, brystsmerter, mucosainflammasjon, ødem. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Gastrointestinale: Blodig oppkast, blødning i munnen, blødning i øsofagus, enterokutan fistel, gastrointestinal blødning, hematochezi, hemoroidal blødning, ileusperforasjon, melena, pankreatitt, peritonitt, rektal blødning, retroperitoneal blødning, sår i munnen, tykktarmsperforasjon, økt tarmaktivitet, øvre gastrointestinal blødning. Hjerte/kar: Blødning, bradykardi, hjerteinfarkt, hjertesvikt, hypertensiv krise, myokardiskemi, rødming. Hud: Eksfoliasjon av hud, fotosensitivitetsreaksjon, erytematøst utslett, generalisert pruritus, generalisert utslett, kløende utslett, makulært utslett, papulært utslett, plantar erytem, vesikuløst utslett. Infeksiøse: Infeksjoner (med eller uten nøytropeni). Kjønnsorganer/bryst: Menoragi, metroragi, vaginal blødning. Lever/galle: Gulsott, hepatitt, hepatotoksisitet, leversvikt. Luftveier: Hemoptyse, pulmonal blødning, pulmonal emboli. Nevrologiske: Iskemisk hjerneslag, hjerneblødning, hypoestesi, perifer sensorisk nevropati, transitorisk iskemisk anfall. Nyre/urinveier: Blødning i urinveiene. Stoffskifte/ernæring: Hypofosfatemi, hypomagnesemi. Undersøkelser: QT-forlengelse vist på EKG, redusert glukose i blod, unormal leverfunksjonstest, unormal thyreoideafunksjonstest, økt amylase i blod, økt diastolisk blodtrykk, økt systolisk blodtrykk, økt transaminase, økt urea i blod. Øye: Misfarging av øyevipper. Øvrige: Slimhinneforstyrrelser.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning:

Intet spesifikt antidot. Doser av pazopanib opptil 2 g er evaluert i kliniske studier uten dosebegrensende toksisitet. Se Giftinformasjonens anbefalinger Proteinkinasehemmere: L01X E.

Egenskaper:

Klassifisering: Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer. Virkningsmekanisme: Potent multi-target tyrosinkinasehemmer (TKI) som hemmer VEGFR-1, -2, og -3, platelet-derived growth factor (PDGFR)-α og -β, og stem cell factor receptor (c-KIT), med IC50-verdier på hhv. 10, 30, 47, 71, 84 og 74 nM. Absorpsjon: Etter oral administrering av 1 enkeltdose på 800 mg til pasienter med solide tumores, ble det oppnådd en Cmax på omtrent 19 ± 13 µg/ml etter median 3,5 timer og det ble oppnådd en AUC på omtrent 650 ± 500 µg×time/ml. Daglig dosering resulterer i 1,23-4 ganger økning i AUCT. Ingen konsekvent økning i AUC eller Cmax ved doser >800 mg. Systemisk eksponering er økt når administrert sammen med mat. Administrering sammen med fettrikt eller fettfattig måltid resulterer i omtrent fordobling av AUC og Cmax. Administreres derfor minst 1 time før eller 2 timer etter mat. Ved å knuse tabletten øker AUC med 46% og Cmax med omtrent 2 ganger og reduserer tmax med omtrent 2 timer. Proteinbinding: >99% til humane plasmaproteiner. Halveringstid: Elimineres langsomt med en gjennomsnittlig halveringstid på 30,9 timer etter administrering av 800 mg. Metabolisme: Hovedsakelig mediert via CYP 3A4, med mindre bidrag fra CYP 1A2 og CYP 2C8. Utskillelse: Hovedsakelig via feces, <4 % av administrert dose via urin.

Sist endret: 11.04.2012
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV:

19.03.2012

  

Votrient, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakningVarenrPrisRefusjonSPC
200 mg90 stk. (boks) 093072kr 21087,40L01XE11_1SPC
400 mg60 stk. (boks) 093083kr 28104,90L01XE11_1SPC