Dosering: 

Remifentanil gis som en kontinuerlig infusjon via sprøytepumpe. Slangen skal skylles med infusjonsvæske for å bli kvitt rester av remifentanil etter avsluttet infusjon. Remifentanil kan også gis ved Target Controlled Infusion (TCI) til anestesi med et godkjent infusjonssystem som inkorporerer Minto farmakokinetisk modell med kovariabler for alder og «Lean Body Mass» (LBM). Skal bare gis intravenøst og må ikke gis epiduralt eller intratekalt. Administrering må individualiseres på bakgrunn av pasientens respons. Ved manuelt kontrollert infusjon fortynnes remifentanil til 20-250 µg/ml. 50 µg/ml anbefales til voksne, og 20-25 µg/ml anbefales til barn ≥1 år. Til TCI anbefales fortynning 20-50 µg/ml. Generell anestesi: Voksne: Manuelt kontrollert infusjon: Remifentanil vil redusere dosen anestetika som kreves for vedlikehold av anestesi betydelig. For å unngå for dyp anestesi bør isofluran og propofol administreres som angitt i tabellen. Innledning av anestesi: Remifentanil bør administreres sammen med et hypnotikum eller et inhalasjonsanestetikum. Kan administreres med en infusjonshastighet på 0,5-1 μg/kg/minutt, med eller uten en langsom initial bolusinjeksjon på 1 μg/kg. Bolusinjeksjon skal gis over minimum 30 sekunder. Dersom endotrakeal intubasjon først foretas 8-10 minutter etter infusjonsstart, er bolus av remifentanil ikke nødvendig. Vedlikehold av anestesi: Etter endotrakeal intubasjon, bør infusjonshastigheten av remifentanil reduseres som vist i tabellen. Doseringsanbefaling for manuelt kontrollert generell anestesi: Voksne:

Indikasjon	Bolusdose (μg/kg)	Kontinuerlig infusjon (μg/kg/minutt)
		Starthastighet	Vedlikeholdshastighet
Innledning av anestesi	1 (gitt over 30 sekunder eller mer)	0,5-1
Vedlikehold av anestesi hos ventilerte pasienter med:
Lystgass (66%)	0,5-1	0,4	0,1-2
Isofluran (startdose 0,5 MAC)	0,5-1	0,25	0,05-2
Propofol (startdose 100 μg/kg/minutt)	0,5-1	0,25	0,05-2

Pga. hurtig innsettende effekt og kort virketid kan administreringen under anestesi økes med 25-100% eller reduseres med 25-50% hvert 2.-5. minutt. Ved lett anestesi kan dosen justeres hvert 2.-5. minutt. Anestesi hos pasienter som puster selv, og har sikrede luftveier: Anbefalt initiell infusjonshastighet for supplerende anestesi er 0,04 μg/kg/minutt med titrering til ønsket effekt. Infusjonshastigheter i området 0,025-0,1 μg/kg/minutt har vært undersøkt. Bolusinjeksjoner anbefales ikke. Overgang postoperativ fase: Ved behov kan infusjonen av remifentanil fortsette i umiddelbar postoperativ fase, inntil tilstrekkelig analgetisk effekt er oppnådd med et analgetikum med lengre virketid. For administrering av analgesi og sedasjon hos pasienter under intensiv behandling, som er avhengige av kunstig åndedrett, se nedenfor. Til spontant ventilerende pasienter skal infusjonen av remifentanil reduseres til 0,1 μg/kg/minutt. Ved behov for dosejustering kan infusjonshastigheten økes eller reduseres med inntil 0,025 μg/kg/minutt hvert 5. minutt. Bolusinjeksjoner anbefales ikke. Tilleggsmedikasjon: Dosen av inhalerte anestesimidler, hypnotika og benzodiazepiner kan reduseres ved samtidig bruk av remifentanil. Seponering: Dersom postoperative smerter er forventet, må et analgetikum administreres i tilstrekkelig tid før infusjonen avsluttes slik at terapeutisk effekt er oppnådd før opioideffekten opphører, noe som skjer i løpet av 5-10 minutter etter avsluttet infusjon. Target Controlled Infusion (TCI) til ventilerte pasienter: Remifentanil TCI skal brukes sammen med et hypnotikum, i.v. eller som inhalasjonsmiddel, under innledning og vedlikehold av anestesi hos ventilerte, voksne pasienter (se tabell ovenfor). Adekvat analgesi for induksjon av anestesi og kirurgi vil da oppnås med plasmakonsentrasjoner av remifentanil fra 3 til 8 ng/ml. Remifentanil skal titreres til individuell respons. For spesielt stimulerende kirurgi kan plasmakonsentrasjoner av remifentanil opp til 15 ng/ml være påkrevd. Remifentanil vil redusere dosen hypnotika som kreves for vedlikehold av anestesi. Isofluran og propofol bør administreres som anbefalt i tabellen ovenfor. Remifentanil TCI anbefales ikke brukt til spontant ventilerte pasienter. Overgang postoperativ fase: Spontan respirasjon vil mest sannsynlig gjenopptas ved beregnede remifentanilkonsentrasjoner på 1-2 ng/ml. Som ved manuelt kontrollert infusjon skal postoperativ analgesi med lengre tids virkende analgetika etableres før avslutning av infusjonen (se ovenfor.) Bruk av remifentanil TCI for spontant ventilerte pasienter er ikke anbefalt, heller ikke som smertestillende postoperativt. Barn: 1-12 år: Samtidig administrering av remifentanil og et i.v. anestetikum er ikke tilstrekkelig studert, og anbefales ikke. Dosering med TCI er ikke anbefalt. Følgende doser kan anbefales til vedlikehold av anestesi:
Doseringsanbefaling for anestesi hos barn 1-12 år:

Tilleggsanestetikum1	Bolusinjeksjon Ultiva	Kontinuerlig infusjon (μg/kg/minutt)
	(μg/kg)	Starthastighet	Vedlikeholdshastighet
Halotan (startdose 0,3 MAC)	1	0,25	0,05-1,3
Sevofluran (startdose 0,3 MAC)	1	0,25	0,05-0,9
Isofluran (startdose 0,5 MAC)	1	0,25	0,06-0,9

¹ Gitt sammen med lystgass/oksygen i forholdet 2:1. Bolusinjeksjon gis over minimum 30 sekunder.Dersom bolusdose ikke benyttes, skal kirurgiske inngrep ikke påbegynnes før minst 5 minutter etter start av remifentanilinfusjon. Infusjonshastigheten skal normalt være mellom 0,4 og 3 μg/kg/minutt når lystgass (70%) brukes sammen med remifentanil. Selv om det ikke er studert, antyder data for voksne at 0,4 μg/kg/minutt er passende starthastighet. Barn monitoreres og dosen titreres til ønsket analgetisk dybde i forhold til den aktuelle operasjon. Tilleggsmedikasjon: Anbefalt dosering av remifentanil vil redusere mengde hypnotika som kreves for vedlikehold av anestesi betydelig. For å unngå for dyp anestesi bør isofluran og sevofluran doseres etter anbefalingen i tabellen. Det foreligger ikke dokumentasjon for doseanbefaling ved samtidig bruk av remifentanil og andre anestetika. Overgang postoperativ fase: Oppstart av alternativ analgetisk behandling før infusjonen avsluttes. Effekten av remifentanil opphører raskt etter at infusjonen er avsluttet, ingen gjenværende effekt etter 5-10 minutter . Hos pasienter hvor postoperative smerter forventes bør behandling med egnede analgetika startes før infusjonen avsluttes. Det må beregnes god nok tid til at terapeutisk effekt nås for analgetika med lengre virketid. Valg av analgetika, dose og tidspunkt for dosering bør være planlagt på forhånd, og tilpasset pasientens forventede behov. Spedbarn (<1 år): Tilgjengelige kliniske data er ikke tilstrekkelig til å kunne gi doseringsanbefalinger til denne aldersgruppen. Anestesi ved hjertekirurgi: Doseringsanbefaling ved hjertekirurgi: Voksne:

Indikasjon	Bolusinjeksjon Ultiva	Kontinuerlig infusjon (μg/kg/minutt)
	(μg/kg)	Starthastighet	Vanlig infusjons- hastighet
Intubering	Ikke anbefalt	1	-
Vedlikehold av anestesi:
Isofluran (startdose 0,4 MAC)	0,5-1	1	0,003-4
Propofol (startdose 50 μg/kg/minutt)	0,5-1	1	0,01-4,3
Fortsettelse av postoperativt analgetikum før ekstubering	Ikke anbefalt	1	0-1

Manuelt kontrollert infusjon: Innledning av anestesi: Etter administrering av et hypnotikum for å oppnå bevisstløshet, skal remifentanil gis med en initial infusjonshastighet på 1 μg/kg/minutt. Bruk av bolusinjeksjon ved innledning av hjertekirurgi anbefales ikke. Endotrakeal intubasjon bør heller ikke forekomme før minst 5 minutter etter start av infusjonen. Vedlikehold av anestesi: Etter endotrakeal intubasjon skal infusjonshastigheten av remifentanil titreres etter pasientens behov. Ekstra bolusdoser kan også gis ved behov. Høyrisiko hjertepasienter, som de med dårlig ventrikulær funksjon eller de som gjennomgår hjerteklaffoperasjon, skal gis bolusdoser på maks. 0,5 μg/kg. Disse doseanbefalingene gjelder også ved hypotermisk kardiopulmonal bypass. Tilleggsmedikasjon: Remifentanil reduserer dosen anestetika som kreves for vedlikehold av anestesi betydelig. For å unngå dyp anestesi bør isofluran og propofol doseres etter anbefalingene i tabellen. Det foreligger ikke dokumentasjon for doseanbefaling ved samtidig bruk av remifentanil og andre anestetika. Overgang postoperativ fase: Fortsatt bruk av remifentanil postoperativt som analgetikum før ekstubering: Det anbefales at siste intraoperative infusjonshastighet av remifentanil opprettholdes ved overføring av pasienten til postoperativt område. Pasientens analgetiske nivå og sedasjonsnivå må følges nøye, og infusjonshastigheten av remifentanil justeres etter pasientens behov. Oppstart av alternative analgetika før remifentanilinfusjonen avsluttes: Alternative analgetika og sedativa må administreres så lang tid før infusjonen avsluttes at terapeutisk effekt for disse midlene er nådd før opioideffekten opphører, noe som skjer i løpet av 5-10 minutter etter avsluttet infusjon. Det anbefales derfor at valg av analgetika og sedativa, og doseringstidspunkt planlegges før pasienten kobles fra respirator. Seponering: Fordi effekten avtar raskt er det sett hypertensjon, skjelving og smerter hos hjertepasienter umiddelbart etter at infusjonen er avsluttet. For å minske risikoen for disse bivirkningene må pasienten få alternative analgetika tilstrekkelig tid i forveien. Infusjonsraten skal reduseres med 25% av gangen inntil infusjonen er avsluttet. Intervallene mellom reduksjonene skal være minst 10 minutter. Ved kobling fra respirator må ikke remifentanilinfusjonen økes, men kun trappes ned, samtidig med at alternative analgetika legges til ved behov. Hemodynamiske endringer, som hypertensjon og takykardi, skal behandles med andre egnede midler. Når andre opioider administreres som en del av overgangen til alternative analgetika, må pasienten overvåkes nøye. Fordelen med adekvat postoperativ analgesi må alltid veies mot den potensielle risikoen for respirasjonsdepresjon som disse midlene representerer. Target Controlled Infusion (TCI): Remifentanil TCI skal brukes sammen med et hypnotikum, i.v. eller som inhalasjonsmiddel, under innledning og vedlikehold av anestesi hos ventilerte, voksne pasienter (se tabell ovenfor). Adekvat analgesi for hjertekirurgi vil da normalt oppnås ved de høyeste plasmakonsentrasjoner av remifentanil som brukes ved generell kirurgi. Remifentanil skal titreres til individuell respons. Konsentrasjoner så høye som 20 ng/ml er blitt brukt. Remifentanil vil redusere hypnotikadosen som kreves for vedlikehold av anestesi. Isofluran og propofol bør administreres som anbefalt i tabellen ovenfor. Overgang postoperativ fase: Spontan respirasjon vil mest sannsynlig gjenopptas ved beregnede remifentanilkonsentrasjoner på 1-2 ng/ml. Som ved manuelt kontrollert infusjon, skal postoperativ analgesi med langtidsvirkende analgetika etableres før avslutning av infusjonen (se ovenfor). Bruk av remifentanil TCI som smertestillende postoperativt er ikke anbefalt. Bruk til voksne under intensiv behandling: Remifentanil kan til å begynne med brukes som eneste medikament for å frembringe analgesi og sedasjon hos pasienter under intensiv behandling som er avhengige av kunstig åndedrett. Det anbefales at den initiale infusjonshastigheten av remifentanil er 0,1 μg/kg/minutt (6 μg/kg/time)-0,15 μg/kg/minutt (9 μg/kg/time). Infusjonshastigheten kan økes i trinn på 0,025 μg/kg/minutt (1,5 μg/kg/time) for å oppnå det ønskede nivået av analgesi og sedasjon, men det må gå minst 5 minutter mellom hver dosejustering. Infusjonshastigheten til remifentanil må justeres etter pasientens analgesi- og sedasjonsnivå, som skal overvåkes nøye og vurderes jevnlig. Dersom en infusjonshastighet på 0,2 μg/kg/minutt (12 μg/kg/time) nås uten at det ønskede sedasjonsnivået er oppnådd, anbefales det at administrering av et passende sedativum startes. Dosen med sedativum skal titreres for å oppnå ønsket sedasjonsnivå. Videre økning i infusjonshastigheten til remifentanil i trinn på 0,025 μg/kg/minutt (1,5 μg/kg/time) kan foretas dersom ytterligere analgesi er påkrevet. Remifentanil er blitt studert hos pasienter under intensiv behandling i opptil 3 dager. Ultiva TCI anbefales ikke brukt til pasienter under intensiv behandling. Følgende tabell oppsummerer starthastigheter for infusjon og typiske doseringsområder som frembringer analgesi og sedasjon:
Doseringsanbefaling for bruk av remifentanil under intensiv behandling:

Kontinuerlig infusjon, μg/kg/minutt (μg/kg/time)
Starthastighet		Vedlikeholdshastighet
0,1 (6)-0,15 (9)		0,006 (0,36)-0,74 (44,4)

Bolusdoser med remifentanil anbefales ikke under intensiv behandling. Bruk av remifentanil vil redusere dosen av andre sedativa som gis samtidig. Typiske startdoser for sedativa er gitt nedenfor:
Anbefalte startdoser for sedativa:

Sedativum	Bolus (mg/kg)	Infusjon (mg/kg/time)
Propofol	Opptil 0,5	0,5
Midazolam	Opptil 0,03	0,03

For å tillate separat titrering av de ulike stoffene, skal de ikke gis som en blanding. Tilleggsanalgesi for kunstig ventilerte pasienter i situasjoner som krever dette: Infusjonshastigheten til remifentanil kan økes ved behov for økt analgesi i forbindelse med f.eks. endotrakeal suging, sårskift, fysioterapi eller andre smertefulle/stimulerende prosedyrer. Det anbefales en remifentanilinfusjonsrate på minst 0,1 μg/kg/minutt (6 μg/kg/time) i minst 5 minutter før start av den aktuelle prosedyren. Videre doseendringer kan foretas hvert 2. til 5. minutt. Dosen kan økes med 25-50% av gangen i påvente av, eller som respons på, krav til økt analgesi. En gjennomsnittlig infusjonsrate på 0,25 μg/kg/minutt (15 μg/kg/time), men maks. 0,75 μg/kg/minutt (45 μg/kg/time) er blitt gitt for å frembringe tilleggsanestesi under stimulerende prosedyrer. Oppstart av alternativ analgetisk behandling før remifentanilinfusjonen avsluttes: Alternative analgetika og sedativa må administreres så lang tid før infusjonen avsluttes at terapeutisk effekt for disse stoffene er nådd før opioideffekten opphører, noe som skjer i løpet av 5-10 minutter etter avsluttet infusjon. Det anbefales derfor at valg av medikament(er), dose og tidspunkt for dosering planlegges før remifentanilinfusjonen avsluttes. Veiledning for ekstubering og stans i remifentanilinfusjon: For å sikre en enkel avslutning av remifentanilbehandlingen, anbefales det at infusjonshastigheten til remifentanil titreres ned i trinn på 0,1 μg/kg/minutt (6 μg/kg/time) over en periode på opptil 1 time før ekstubasjon. Etter ekstubasjon skal infusjonshastigheten reduseres med 25% av gangen med minst 10 minutters mellomrom inntil infusjonen avsluttes. Når respiratoren kobles fra skal infusjonshastigheten til remifentanil ikke økes. Det skal kun foregå nedtitrering med tillegg av alternative analgetika ved behov. Når andre opioider administreres som en del av overgangen til alternative analgetika, må pasienten overvåkes nøye. Barn under intensiv behandling: Det finnes ingen data som omhandler bruk til barn under intensiv behandling. Pasienter under intensiv behandling med nedsatt nyrefunksjon: Dosene som er anbefalt ovenfor kan også brukes til pasienter med nedsatt nyrefunksjon, inkl. pasienter som gjennomgår dialyse og hemofiltrering. Spesielle pasientgrupper: Eldre: >65 år: Generell anestesi: Initial startdose bør halveres i forhold til vanlig voksen dose, og deretter titreres etter individuelle behov. Initiell plasmakonsentrasjon ved bruk av TCI skal være 1,5 til 4 ng/ml med påfølgende titrering til respons. Anestesi ved hjertekirurgi og intensiv behandling: Ingen initial dosereduksjon er nødvendig. Overvektige pasienter: Ved bruk av manuelt kontrollert infusjon skal startdose baseres på normalvekt. LBM vil sannsynligvis være underestimert for kvinner med BMI >35 og menn med BMI >40. For å unngå underdosering skal remifentanil TCI titreres forsiktig til individuell respons. Nedsatt nyrefunksjon: Dosereduksjon er ikke nødvendig ved nedsatt nyrefunksjon, heller ikke til pasienter under intensivbehandling. Nedsatt leverfunksjon: Dosereduksjon er ikke nødvendig ved nedsatt leverfunksjon. Pasienter med alvorlig leversvikt er imidlertid mer følsomme overfor respirasjonsdepresjon forårsaket av remifentanil, og skal overvåkes nøye. Dosen skal titreres etter individuelle behov. Nevrokirurgi: Begrenset klinisk erfaring med remifentanil i forbindelse med nevrokirurgi har så langt ikke vist at det er nødvendig med noen særskilte doseringsanbefalinger. ASA III/IV-pasienter: Generell anestesi: Den hemodynamiske effekten av potente opioider forventes å være mer uttalt hos ASA III/IV-pasienter. Forsiktighet må derfor utvises, og det anbefales at startdosen av remifentanil reduseres og deretter titreres til effekt. Det er ikke tilstrekkelig data til å anbefale bruk til barn.Til ASA III- eller IV-pasienter skal et lavere initialt mål på 1,5 til 4 ng/ml brukes dersom TCI anvendes. Deretter titreres det til respons. Anestesi ved hjertekirurgi: Ingen dosereduksjon er nødvendig.