TABLETTER 25 mg, 50 mg, 100 mg og
200 mg: Hver tablett inneh.: Topiramat. 25 mg,
resp. 50 mg, 100 mg et 200 mg, lactos. monohydr. 20 mg, resp. 40 mg,
80 mg et 160 mg. Fargestoff: Alle styrker: Titandioksid (E 171). 50
mg, 100 mg og 200 mg: Gult jernoksid (E 172). 200 mg: Rødt jernoksid
(E 172). Filmdrasjert.
Indikasjoner:
Voksne og ungdom ≥12 år: Tilleggsmedikasjon
for pasienter med partielle epileptiske anfall og/eller generaliserte
tonisk-kloniske anfall. Monoterapi for pasienter med partielle epileptiske
anfall og/eller generaliserte tonisk-kloniske anfall.
Voksne: Andrelinjebehandling for migreneprofylakse.
Dosering:
For å unngå doserelaterte bivirkninger bør
dosen titreres gradvis til terapeutisk nivå. Tablettene bør ikke
deles/knuses. Kan tas uavhengig av måltid.
Epilepsi: Tilleggsmedikasjon: Voksne og ungdom ≥12 år: Titreringen
bør starte med 25-50 mg topiramat hver kveld i 1 uke. Deretter økes
døgndosen gradvis, med økninger på 25-50 mg fordelt på 2 doser, med
1-2 ukers intervaller. Dosetitreringen bør styres av klinisk respons.
Minste effektive dose er vurdert til 200 mg. Vanlig daglig dose er
200-400 mg, fordelt på 2 doser. For noen pasienter oppnås god anfallskontroll
ved dosering 1 gang daglig. Maks. daglig dose er 800 mg.
Monoterapi: Voksne og ungdom ≥12 år: Titreringen
bør starte med 25 mg hver kveld i 1 uke. Deretter økes døgndosen gradvis,
med økninger på 25-50 mg fordelt på 2 doser, med 1-2 ukers intervaller.
Dersom pasienten ikke tåler titreringsregimet, kan mindre økninger
benyttes eller titreringshastigheten reduseres. Dosetitreringen bør
styres av klinisk respons. Anbefalt initial dose ved monoterapi hos
voksne er 100 mg/dag og maks. anbefalt daglig dose er 400 mg. Ved
overgang til monoterapi og seponering av annen samtidig antiepileptisk
behandling, må mulig innvirkning på anfallskontroll vurderes. Dersom
det av sikkerhetsmessige grunner ikke er nødvendig med umiddelbar
seponering, anbefales gradvis nedtrapping med ca.
⅓ av dosen
hver 2. uke. Ved seponering av ensyminduserende legemidler vil serumnivået
av topiramat øke. Reduksjon av topiramatdosen kan da være nødvendig.
Denne doseringen anbefales til alle voksne og eldre uten underliggende
nyresykdom.
Migreneprofylakse: Voksne: Titrering begynner med 25 mg om kvelden i 1 uke. Deretter økes dosen
gradvis, med økninger på 25 mg daglig, med 1 ukes intervaller. Dersom
pasienten ikke tolererer titreringsregimet, kan lengre tidsintervall
benyttes. Anbefalt daglig dose er 100 mg/dag fordelt på 2 doser. Høyere
doser gir ingen økte fordeler. Noen pasienter får effekt av 50 mg
pr. dag. Pasienter har i kliniske studier fått opptil 200 mg/dag.
Dose og titrering bør styres av klinisk respons.
Nedsatt lever-
og/eller nyrefunksjon: Ved moderat (Cl
CR 30-69
ml/minutt) eller alvorlig (Cl
CR <30 ml/minutt) nedsatt
nyrefunksjon/nyresvikt, anbefales det å starte med halvparten av vanlig
daglig dose og titrere i mindre trinn og langsommere enn vanlig. Dosetitrering
bør styres av klinisk respons og forlenget tid før steady state nås
etter hver doseendring ved nedsatt nyrefunksjon, bør tas i betraktning.
Bør gis med forsiktighet ved nedsatt leverfunksjon, da topiramatclearance
kan være nedsatt.
Hemodialyse: Topiramat elimineres
fra plasma ved hemodialyse. Ekstra dosering, tilsv. ca.
½ døgndose,
er nødvendig på dialysedagen, og bør oppdeles i 2 doser som gis ved
start og ved fullført hemodialyse. Dosestørrelsen kan variere avhengig
av dialyseform og utstyr som brukes, og retter seg etter klinisk respons.
Seponering: Topiramat bør seponeres gradvis med ukentlig
reduksjon av døgndosen på 50-100 mg.
Kontraindikasjoner:
Kjent overfølsomhet for noen av innholdsstoffene.
Ved migreneprofylakse: Topiramat er for indikasjonen migreneprofylakse
kontraindisert under graviditet og for kvinner i fertil alder dersom
disse ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode.
Forsiktighetsregler:
Forsiktighet ved moderat eller alvorlig nedsatt
nyrefunksjon og ved nedsatt leverfunksjon. Tilstrekkelig hydrering
er viktig under behandlingen. Risiko for nefrolitiasis kan reduseres
ved hydrering. Topiramat kan redusere svetting, spesielt hos barn.
Aktiviteter som trening eller utsettelse for høye temperaturer kan
øke risikoen for varmerelaterte bivirkninger. Økt risiko for nyresten
og tilhørende symptomer som nyrekolikk, nyresmerter eller smerter
i flanken, spesielt hos pasienter som er predisponerte for nefrolitiasis
(tidligere stendannelse, nyresten i familien og hyperkalsiuri). Økt
risiko for nyresten ved samtidig bruk av andre legemidler som disponerer
for nefrolitiasis (acetazolamid, triamteren, vitamin C >2 g/dag) og
slike legemidler og ketogen diett bør derfor unngås. Sekundær trangvinkelglaukom
med akutt myopi er rapportert. Behandlingen innebærer seponering så
raskt som mulig etter den behandlede leges vurdering, samt egnede
tiltak for å senke intraokulært trykk. Hyperkloremisk, metabolsk acidose
er rapportert og skyldes topiramats hemmende effekt på renal karbonanhydrase.
Reduksjon av bikarbonat skjer vanligvis tidlig i behandlingen, men
kan også forekomme senere. Reduksjonen er vanligvis mild til moderat,
sjelden <10 mmol/liter. Tilstander eller behandlinger som kan disponere
for acidose (som nyresykdommer, alvorlige respiratoriske sykdommer,
status epilepticus, diaré, kirurgi, ketogen diett eller visse legemidler)
kan føre til en ytterligere reduksjon av bikarbonatnivået. Kronisk
metabolsk acidose øker risikoen for nyrestensdannelse og kan hos barn
føre til osteomalasi (rakitt) og redusert veksthastighet. Effekten
av topiramat på vekst er ikke undersøkt. Måling av serumbikarbonat
anbefales, spesielt ved tilstander eller behandlinger som disponerer
for metabolsk acidose. Dersom metabolsk acidose utvikles eller vedvarer,
bør dosereduksjon eller gradvis seponering vurderes. Humørsvingninger
og depresjoner er observert og pasienten skal overvåkes for tegn på
depresjon og henvises til egnet behandling, hvis nødvendig. Selvmordsforsøk
har forekommet. Pasienter (og nærmeste pårørende) skal instrueres
til umiddelbart å søke medisinsk hjelp ved selvmordstanker.
Migreneprofylakse: Ved langtids migreneprofylakse bør pasienten
veies regelmessig og monitoreres for vedvarende vekttap. Ved klinisk
signifikant vekttap bør seponering og supplerende ernæring vurderes.
Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse,
lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta
dette legemidlet. Reaksjonsevnen kan nedsettes ved bruk av topiramat.
Forsiktighet må utvises når det er nødvendig med skjerpet reaksjonsevne,
f.eks. ved bilkjøring.
Barn under 12 år: Kun begrenset
informasjon om bruk i denne pasientgruppen.
Interaksjoner:
Topiramat gitt som tilleggsbehandling til karbamazepin,
valproinsyre eller lamotrigin har ingen eller liten effekt på deres
steady state-plasmakonsentrasjoner. Encefalopati med eller uten hyperammonemi
er sett en sjelden gang ved samtidig behandling med valproat eller
andre antiepileptika. Enkelte pasienter som behandles med topiramat
og fenytoin kan få en økning i plasmakonsentrasjonen av fenytoin.
Plasmakonsentrasjone av fenytoin bør derfor monitoreres ved symptomer
på fenytointoksisitet. Ved samtidig behandling med fenytoin eller
karbamazepin reduseres plasmakonsentrasjonen av topiramat, sannsynligvis
pga. indusert metabolisme. Ved tillegg eller seponering av fenytoin
eller karbamazepin til topiramatbehandling, kan det bli nødvendig
å justere topiramatdosen ved titrering til klinisk effekt. AUC for
en enkelt digoksindose reduseres med 12% ved samtidig behandling med
topiramat. Ved samtidig behandling med digoksin og topiramat eller
ved seponering av topiramat, bør serumdigoksinkonsentrasjonen følges
nøye. Risiko for redusert preventiv effekt og økte gjennombruddsblødninger
bør vurderes ved bruk av hormonell prevensjon samtidig med topiramat.
Pasienter som bruker p-piller, bør oppfordres til å kontakte lege
ved enhver endring i blødningsmønster. Hydroklortiazid øker topiramateksponeringen
med ca. 30%. Kinisk relevans er ukjent, men kan kreve justering av
topiramatdosen. Det er sett økt reduksjon i serumkalium når hydroklortiazid
og topiramat gis sammen. Ved samtidig administrering av metformin
og topiramat øker metformins C
max og AUC, mens clearance
av metformin og topiramat avtar. Det er usikkert om disse effektene
er klinisk relevante, men forsiktighet bør utvises. Når topiramat
blir lagt til eller seponert hos pasienter på metforminbehandling,
bør rutinemonitorering utføres for å sikre tilfredsstillende diabeteskontroll.
Effekter på sentralnervesystemet kan forsterkes ved samtidig bruk
med alkohol. Samtidig bruk av alkohol eller andre CNS-depressiver
anbefales ikke. Farmakokinetikken av topiramat ved steady state blir
ikke påvirket i betydelig grad av samtidig bruk av pioglitazon. Topiramat
fører til redusert eksponering for pioglitazon. Klinisk betydning
er ukjent, men rutinemonitorering utføres initialt ved kombinasjon
av disse, for å sikre tilfredsstillende diabeteskontroll. Ved samtidig
bruk av glibenklamid (5 mg/dag) og topiramat (150 mg/dag) reduseres
glibenklamids AUC med 25%. Systemisk forekomst av aktive glibenklamidmetabolitter
blir også redusert. Farmakokinetikken til topiramat ved steady state
endres ikke. Nøye oppfølging bør foretas når topiramat legges til
glibenklamid eller glibenklamid legges til pågående topiramatbehandling.
Topiramat hemmer CYP 2C19, og kan påvirke andre substanser som metaboliseres
via dette enzymet, f.eks. diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil,
omeprazol. Samtidig inntak av karbonanhydrasehemmere (f.eks. sultiam,
zonisamid) er ikke undersøkt, men kombinasjonen kan gi økte bivirkninger
pga. karbonanhydrasehemming. Topiramat endrer ikke amitriptylineksponering,
men øker eksponeringen av den aktive metabolitten, nortriptylin, med
20%. Klinisk relevans er ukjent. Topiramat endrer ikke haloperidoleksponering,
men øker eksponeringen av den aktive reduserte metabolitten med 31%.
Klinisk relevans er ukjent. Farmakokinetiske interaksjonsstudier indikerer
at topiramat påvirker farmakokinetikken til diltiazem og dets metabolitter.
Diltiazem øker plasmakonsentrasjonen av topiramat. 100 mg topiramat
daglig påvirker ikke flunarizins farmakokinetikk. Det er ingen farmakokinetiske
interaksjoner mellom topiramat og propranolol, dihydroergotamin eller
pizotifen. Topiramat påvirker ikke farmakokinetikken til sumatriptan
(oral eller s.c.).
Gå til DRUID-analyse
Graviditet/Amming:
Overgang i placenta: Det er observert misdannelser (distale ekstremiteter
og kraniofaciale misdannelser, hjertefeil) ved bruk av visse antiepileptika
i 1. trimester. Kombinasjonsbehandling synes å gi økt risiko for misdannelser,
og monoterapi bør praktiseres, så sant det er mulig. Topiramat er
vist å ha teratogene effekter i undersøkte arter (mus, rotter og kaniner)
og krysser placentabarrieren hos rotter. Kvinner med sannsynlighet
for å bli gravide eller som er i fertil alder bør gis spesialistråd,
og bruke tilfredstillende prevensjon. Behovet for antiepileptisk behandling
bør revurderes ved planlagt graviditet.
Epilepsi: Topiramat må bare brukes under graviditet dersom den potensielle
fordelen oppveier potensiell risiko. Det er rapportert tilfeller av
hypospadias hos nyfødte gutter eksponert for topiramat in utero, med
eller uten annen samtidig antiepileptisk behandling. Svekket eller
avbrutt anfallsprofylakse kan føre til betydelig risiko for mor og
for fosteret, hvilket sannsynligvis er alvorligere enn risikoen for
misdannelser.
Ved migreneprofylakse: Se Kontraindikasjoner.
Topiramat er kontraindisert ved graviditet, og hos kvinner i fertil
alder dersom effektiv prevensjon ikke blir brukt.
Overgang i morsmelk: Utskilles. Viktigheten av amming må vurderes
mot viktigheten av legemidlet for moren.
Bivirkninger:
Topiramat er hovedsakelig benyttet som tilleggsbehandling
til andre antiepileptika. Det er derfor vanskelig å avgjøre hvilket
legemiddel, om noe, som kan settes i sammenheng med observerte bivirkninger.
Hyppige (>1/100):
Blod: Anemi, epistakse, purpura, leukopeni,
trombocytopeni. Endokrine: Vekttap, metabolsk acidose. Gastrointestinale:
Kvalme, forstoppelse, magesmerter. Hud: Alopesi. Muskel-skjelettsystemet:
Skjelettsmerter. Nevrologiske: Ataksi, parestesi, talevansker, afasi,
skjelving, koordinasjonsproblemer, unormal gange, ufrivillige muskelrykninger
i øyet (nystagmus), smaksforstyrrelser. Psykiske: Hukommelsesvansker,
anoreksi, forvirring og psykomotorisk reduksjon, depresjon, konsentrasjonsforstyrrelser,
angst, apati, asteni, eufori, emosjonell labilitet, agitasjon, kognitive
problemer, nedsatt libido, aggressive reaksjoner, psykoser eller psykotiske
symptomer. Sentralnervesystemet: Svimmelhet, hodepine, nervøsitet,
søvnighet, insomni. Syn: Dobbeltsyn, synsforstyrrelser. Urogenitale:
Urininkontinens, nefrolitiasis, menstruasjonsforstyrrelser, impotens.
Øvrige: Utmattelse, allergiske reaksjoner.
Mindre hyppige:
Gastrointestinale: Diaré, oppkast, munntørrhet.
Hud: Follikulitt, kløe. Luftveier: Dyspné. Nevrologiske: Hypokinesi,
stupor. Psykiske: Hallusinasjoner, personlighetsforstyrrelser, selvmordstanker,
selvmordsforsøk.
Sjeldne (<1/1000):
Blod: Nøytropeni. Lever: Økning i leverenzymer.
Syn: Akutt nærsynthet og sekundært trangvinkelglaukom, øyesmerter.
For pasienter behandlet med topiramat som tilleggsbehandling er det
rapportert ca. 1 tilfelle av tromboemboliske hendelser pr. 100 pasientår.
Av disse var majoriteten behandlet i >1
½ år, og hadde mer enn en
risikofaktor. Isolerte tilfeller av hepatitt og leversvikt, samt kramper
etter seponering av topiramat (selv hos pasienter som ikke tidligere
har hatt epilepsi). Topiramat er assosiert med en gjennomsnittlig
reduksjon i serumbikarbonatnivået på 4 mmol/liter. Oligohidrose,
noen ganger ledsaget av feber og rødme, er rapportert sjeldent (vanligvis
hos barn).
Rapportering av bivirkninger
Overdosering/Forgiftning:
Symptomer: Døsighet, talevansker, tåkesyn, dobbeltsyn,
svekket bevissthetstilstand, letargi, unormal koordinasjon, stupor,
hypotensjon, magesmerter, agitasjon, svimmelhet, depresjon, krampeanfall
og alvorlig metabolsk acidose. De kliniske konsekvensene er i de fleste
tilfeller ikke alvorlige, men dødsfall er rapportert etter overdoser
med flere legemidler samtidig, inkl. topiramat. Ett tilfelle av overdosering
med topiramat 96-110 g, førte til sykehusinnleggelse med koma som
varte i 20-24 timer. Pasientens tilstand normaliserte seg etter 3-4
dager.
Behandling:
Egnet støttebehandling bør gis. Ikke absorbert
legemiddel bør fjernes fra gastrointestinaltractus ved skylling eller
ved aktivt kull, dersom det vurderes å være klinisk nødvendig. Hemodialyse
vil effektivt fjerne topiramat fra kroppen. Pasienten bør være godt
hydrert.
Se Giftinformasjonens anbefalinger N03A X11.
Egenskaper:
Klassifisering: Sulfamatsubstituert monosakkarid. Antiepileptikum
og migrenemiddel.
Virkningsmekanisme:
Tre farmakologiske egenskaper bidrar til den
antiepileptiske effekten: 1) Topiramat reduserer frekvensen av aksjonspotensialet
som genereres når nevronene utsettes for en forlenget depolarisasjon,
hvilket indikerer en blokade av spenningssensitive natriumkanaler.
2) Topiramat øker GABA-aktiviteten ved noen typer GABA -reseptorer.
3) Topiramat motvirker svakt den eksitatoriske aktiviteten av kainat/AMPA-subtypen
av glutamatreseptorer, men har ingen tilsynelatende effekt på aktiviteten
av N-metyl-D-aspartat (NMDA) på NMDA-reseptorsubtype. I tillegg hemmer
topiramat enkelte karboanhydraseisoenzymer, denne effekten anses ikke
å bidra vesentlig til den antiepileptiske effekten.
Absorpsjon:
Raskt, gjennomsnittlig absorpsjonsgrad er minst
81%. Samtidig fødeinntak påvirker ikke biotilgjengeligheten. Hos pasienter
med normal nyrefunksjon nås steady state plasmakonsentrasjon etter
4-8 dager. Pasienter med moderat til sterkt nedsatt nyrefunksjon kan
trenge behandling i 10-15 dager før steady state oppnås.
Proteinbinding:
Ca. 13-17%.
Fordeling:
Gjennomsnittlig distribusjonsvolum er målt
til 0,55-0,80 liter/kg.
Halveringstid:
Gjennomsnittlig T
½ ca. 21 timer.
Terapeutisk serumkonsentrasjon:
Plasmakonsentrasjonen viser liten individuell
variasjon. C
max ved gjentatt dosering 100 mg × 2 er ca.
7 μg/ml (21 μmol/liter). Det er ikke påvist signifikant sammenheng
mellom serumkonsentrasjon og terapeutisk effekt.
Metabolisme:
Metaboliseres i moderat grad (ca. 20%). Metabolismen
øker ved samtidig administrering av antiepileptika med kjent enzyminduserende
effekt.
Utskillelse:
Nyrene er viktigste eliminasjonsvei for topiramat
og metabolittene. Renal clearance er ca. 18 ml/minutt, total plasmaclearance
20-30 ml/minutt. Ved kreatininclearance <60 ml/minutt er plasmaclearance
2 ganger lavere, og ved <30 ml/minutt 2-4 ganger lavere. Plasmaclearance
for topiramat reduseres med 20-30% hos pasienter med middels til alvorlig
nedsatt leverfunksjon. Plasmaclearance er uavhengig av alder når nyresykdom
ikke foreligger.
Sist endret: 17.11.2010
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)