Forsiktighetsregler: 

Hormonsubstitusjonsbehandling av postmenopausale symptomer bør kun initieres når symptomene har alvorlig negativ effekt på livskvaliteten. Det bør i alle tilfeller foretas en grundig vurdering av nytte/risiko minst 1 gang i året. Hormonsubstitusjonen bør kun fortsette dersom fordelen av behandlingen oppveier en mulig risiko. En fullstendig anamnese (inkl. familieanamnese) og en nøye generell klinisk undersøkelse (inkl. bekken og bryster) skal foretas før behandlingen initieres eller gjenopptas. Under behandlingen bør pasienten følges opp regelmessig. Kvinner må oppfordres til å rapportere om endringer i brystene. Undersøkelser, inkl. mammografi, bør utføres iht. gjeldende screeningpraksis og tilpasses den enkelte. Dersom én eller flere av følgende tilstander er til stede, har forekommet tidligere og/eller er blitt forverret under graviditet eller ved tidligere hormonbehandling, bør pasienten følges nøye opp: Leiomyom (uterine fibroider), endometriose, risikofaktorer for østrogenavhengige tumorer (f.eks. arvelig brystkreft i direkte nedadstigende linje), tidligere tilfeller av eller risikofaktorer for tromboembolisk sykdom, hypertensjon, diabetes mellitus med eller uten karkomplikasjoner, gallestenssykdom, otosklerose, migrene eller alvorlig hodepine, leversykdom (f.eks. leveradenom), astma, epilepsi, systemisk lupus erythematosus (SLE), tidligere endometriehyperplasi. Ovennevnte tilstander kan gjenopptre eller forverres under behandlingen. Behandlingen bør seponeres hvis en kontraindikasjon oppdages, samt i følgende situasjoner: Ikterus eller forverring av leverfunksjonen, signifikant blodtrykksstigning, ny migrenelignende hodepine, graviditet. Lengre tids behandling med østrogener alene øker risikoen for endometriehyperplasi og endometriekreft. Tilleggsbehandling med et gestagen minst 12 dager/syklus reduserer risikoen betydelig hos kvinner med uterus i behold. Gjennombruddsblødninger og spotting kan forekomme i løpet av de første behandlingsmånedene. Dersom blødninger eller spotting oppstår etter en tids behandling eller vedvarer etter at behandlingen er avsluttet, bør etiologien utredes. Dette kan innebære endometriebiopsi for å utelukke malignitet. Studier har vist økt risiko for brystkreft hos kvinner som bruker østrogen-, østrogen/gestagen- eller tibolonsubstitusjon i flere år. Risikoen øker etter noen års bruk og tiltar med behandlingsvarighet. Risikoen normaliseres i løpet av få år etter behandlingsstopp (maks. 5 år). Relativ risiko for brystkreft med konjugerte equineøstrogener eller østradiol er større når et gestagen gis i tillegg (sekvensielt eller kontinuerlig), uavhengig av type gestagen. Kontinuerlig kombinasjonsbehandling med konjugert equineøstrogen og medroksyprogesteronacetat er assosiert med brystkreft med økt tumorstørrelse og hyppigere lokale lymfeknutemetastaser. Hormonsubstitusjon (spesielt østrogen/gestagen kombinasjonsbehandling) øker tettheten på mammografibilder, noe som kan virke forstyrrende ved radiologisk påvisning av brystkreft. Hormonsubstitusjon er assosiert med høyere relativ risiko for utvikling av venøs tromboembolisme (VTE), dvs. dyp venetrombose eller lungeemboli. Det er vist 2-3 ganger høyere risiko hos brukere av hormonsubstitusjonspreparater sammenlignet med ikke-brukere. VTE er mer sannsynlig i løpet av 1. behandlingsår enn senere. Risikofaktorer for utvikling av VTE er gjennomgått VTE, en positiv VTE familieanamnese, alvorlig overvekt (BMI >30 kg/m²) og systemisk lupus erythematosus (SLE). Tidligere eller en klar familiehistorie med tromboemboli, eller gjentatte spontanaborter, bør utredes for å ekskludere økt trombosetendens. Hos kvinner som allerede behandles med antikoagulantia bør det foretas en nøye vurdering av fordeler og risiko ved substitusjonsbehandling. Risiko for VTE kan øke midlertidig ved langvarig immobilisering, alvorlige traumer eller store operative inngrep. Der slike tilfeller forventes, bør seponering vurderes midlertidig 4-6 uker før inngrepet. Behandlingen bør ikke gjeninnsettes før pasienten er fullstendig mobilisert. Dersom VTE utvikles etter at behandling er startet, bør legemidlet seponeres. Pasienten må informeres om å kontakte lege umiddelbart dersom symptomer på tromboembolisk sykdom skulle oppstå (f.eks. smertefull hevelse i bena, plutselige brystsmerter, pustebesvær). Kontinuerlig behandling med en kombinasjon av konjugerte østrogener og medroksyprogesteronacetat, har vist en mulig økt risiko for kardiovaskulær morbiditet 1. behandlingsår og ingen generell nytteverdi. Kontinuerlig kombinasjonsbehandling kan gi økt risiko for iskemisk hjerneslag. Økt risiko for ovariekreft er sett hos hysterektomerte kvinner ved langtidsbehandling med østrogensubstitusjon alene (minst 5-10 år). Østrogener kan forårsake væskeretensjon, og pasienter med nedsatt hjerte- eller nyrefunksjon bør observeres nøye. Pasienter med terminal nyresvikt bør følges nøye ettersom sirkulerende mengder østrogener/gestagener kan bli forhøyet. Kvinner med tidligere hypertriglyseridemi bør følges nøye, da sjeldne tilfeller av forhøyede plasmanivåer av triglyserider har ført til pankreatitt ved peroral substitusjonsbehandling. Østrogener øker thyreoideabindende globulin (TBG), som fører til økt sirkulerende thyreoideahormon. Opptak av T3 resin reduseres, noe som reflekterer forhøyet TBG. Konsentrasjonen av fritt T4 og fritt T3 er uforandret. Andre bindende proteiner, f.eks. kortikosteroidbindende og kjønnshormonbindende globulin, kan være forhøyet i serum og gi økte konsentrasjoner av hhv. sirkulerende kortikosteroider og kjønnshormoner. Konsentrasjonen av fritt eller biologisk aktivt hormon forblir uforandret. Andre plasmaproteiner kan bli forhøyet (angiotensinogen/reninsubstrat, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin). Kvinner som starter kontinuerlig kombinasjonsbehandling med konjugert equineøstrogen og medroksyprogesteronacetat etter fylte 65 år kan ha økt risiko for demens. Kontaktallergi kan oppstå.