KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE 100 mg/ml: Hvert hetteglass inneh.: Argatroban
250 mg, sorbitol, vannfri etanol, vann til injeksjonsvæsker.
Indikasjoner:
Antikoagulering hos voksne med heparinindusert
trombocytopeni type II som behøver parenteral antitrombotisk behandling.
Diagnosen bør bli bekreftet av HIPAA (heparinindusert blodplateaktiveringstest)
eller en tilsvarende test. Imidlertid må en slik bekreftelse ikke
forsinke oppstart av behandlingen.
Dosering:
Behandling bør initieres av lege som har erfaring
med koagulasjonssykdommer.
Voksne: Startdose for pasienter med normal leverfunksjon: 2 μg/kg/minutt som kontinuerlig infusjon. Før administrering
skal heparinbehandlingen stoppes og en basislinje for APTT-verdier
utarbeides. Standardanbefalinger for overvåkning og dosejustering
følges. Tester av antikoaguleringseffektene (inkl. APTT) oppnår likevekt
innen 1-3 timer etter start. APTT bør være 1,5-3 ganger basislinjeverdien
ved start, men ikke overskride 100 sekunder. APTT bør kontrolleres
2 timer etter påbegynt infusjon, deretter minst 1 gang daglig.
Dosejustering: Dosen kan justeres inntil likevekt av APTT
er innenfor det ønskede terapeutiske området. Ved økt APTT (>3 ganger
basislinjen eller 100 sekunder), skal infusjonen stoppes inntil APTT
er innenfor 1,5-3 ganger basislinjen (typisk innen 2 timers opphold
i infusjonen), og ved gjenoppstart av infusjonen brukes halvparten
av tidligere infusjonsmengde. APTT bør kontrolleres igjen etter 2
timer. Maks. anbefalte dose er 10 μg/kg/minutt. Maks. anbefalt
behandlingsvarighet er 14 dager, selv om det er begrenset klinisk
erfaring for administrering i lengre perioder.
Administrering: Konsentratet (250 mg/2,5 ml) må fortynnes 100 ganger før infusjon,
til en sluttkonsentrasjon på 1 mg/ml. Standardinfusjonshastigheter
for anbefalt startdose (2 μg/kg/minutt), og for pasienter med moderat
nedsatt leverfunksjon («Child-Pugh» grad B), etter hjertekirurgi
og kritisk syke (0,5 μg/kg/minutt) er som følger:
Kroppsvekt (kg) | Infusjonshastighet (ml/time) |
|---|
| 2 μg/kg/minutt | 0,5 μg/kg/minutt |
|---|
50 | 6 | 1,5 |
60 | 7 | 1,8 |
70 | 8 | 2,1 |
80 | 10 | 2,4 |
90 | 11 | 2,7 |
100 | 12 | 3 |
110 | 13 | 3,3 |
120 | 14 | 3,6 |
130 | 16 | 3,9 |
140 | 17 | 4,2 |
Eldre: Standard
startdose som for voksne.
Barn og ungdom <18 år: Begrensede data foreligger. Sikker og effektiv dose eller effektivt
målområde for APTT eller aktivert koagulasjonstid (ACT) er ikke fastslått.
Hos alvorlig syke barn med normal leverfunksjon anbefales innledende
kontinuerlig infusjon på 0,75 μg/kg/minutt. Ved nedsatt leverfunksjon
anbefales redusert startdose på 0,2 μg/kg/minutt. Dosen justeres
til målverdiene for APTT 1,5-3 ganger baseline, ikke over 100 sekunder.
Nedsatt nyrefunksjon: Standard startdose som for voksne.
Basert på begrensede data kan behandling ved hemodialyse startes med
bolus (250 μg/kg) etterfulgt av kontinuerlig infusjon på 2 μg/kg/minutt.
Infusjonen stanses 1 time før prosedyreslutt. Målområdet for ACT er
170-230 sekunder (målt med haemotec-enheten). Bolusdose er ikke nødvendig
hos pasienter som allerede behandles med argatroban.
Nedsatt
leverfunksjon: Ved moderat nedsatt leverfunksjon («Child-Pugh»
grad B) anbefales en startdose på 0,5 μg/kg/minutt. APTT bør nøye
kontrolleres og dosen justeres etter kliniske indikasjoner.
Pasienter med HIT type II etter hjertekirurgi og kritisk syke pasienter: Basert på begrensede data kan behandling av pasienter med HIT type
II etter hjertekirurgi og kritisk syke/intensivpasienter med organsvikt
(multippel) startes med en infusjonshastighet på 0,5 μg/kg/minutt
(maks. 10 μg/kg/minutt) og justeres til målområdet for APTT på
1,5-3 ganger baseline (ikke over 100 sekunder). Hos kritisk syke/intensivpasienter
med alvorlig (multippel) organsvikt (SOFA-II APACHE-II eller tilsv.)
anbefales redusert vedlikeholdsdose. Klinisk status, særlig akutte
endringer i leverfunksjon, må vurderes, og infusjonshastigheten justeres
nøye for ønsket APTT. Økt overvåkningsfrekvens anbefales for å sikre
målverdier for APTT.
Pasienter med HIT type II som gjennomgår
perkutan koronar intervensjon (PCI): Basert på begrensede
data kan behandling innledes med en bolusdose på 350 μg/kg over
3-5 minutter etterfulgt av infusjonsdose på 25 μg/kg/minutt. ACT
sjekkes 5-10 minutter etter fullført bolusdose. Prosedyren kan fortsette
hvis ACT er >300 sekunder. Hvis ACT er <300 sekunder, bør ekstra
bolusdose på 150 μg/kg administreres, infusjonshastighetene økes
til 30 μg/kg/minutt og ACT sjekkes 5-10 minutter senere. Hvis ACT
er >450 sekunder, reduseres infusjonshastigheten til 15 μg/kg/minutt
og ACT-verdier sjekkes 5-10 minutter senere. Ved oppnådd terapeutisk
ACT mellom 300 og 450 sekunder gis infusjonsdosen til prosedyren er
fullført.
Pasienter med nedsatt leverfunksjon som gjennomgår
PCI: Doseringsinformasjon er ikke tilgjengelig, og behandling
med argatroban er ikke anbefalt.
Overgang til oral antikoagulasjonsbehandling: Bruk av orale antikoagulanter (av kumarintypen) bør utsettes inntil
det er vesentlig tilbakegang av trombocytopeni (f.eks. blodplater
>100 × 10
9/liter), for å unngå kumarinassosiert mikrovaskulær
trombose og venøs koldbrann i ekstremiteter. Den tilsiktede vedlikeholdsdose
bør startes uten bolusdose. Kombinert behandling med argatroban og
orale antikoagulantia (av kumarintypen) er anbefalt i minimum 5 dager.
INR bør måles daglig ved samtidig administrering av orale antikoagulanter.
INR-målinger bør gjentas 4-6 timer etter avsluttet argatrobanbehandling.
Dersom INR er under ønsket terapeutisk område, må argatrobaninfusjonen
gjenopptas og prosedyren gjentas daglig, inntil ønsket terapeutisk
område nås, ved bruk av orale antikoagulanter alene. Ved doser >2
μg/kg/minutt bør argatrobandosen midlertidig reduseres til 2 μg/kg/minutt,
for å forbedre forutsigbarheten av INR ved bruk av orale antikoagulanter
alene. INR bør måles 4-6 timer etter reduksjon av argatrobandosen.
INR bør være innenfor det terapeutiske området (iht. type test) i
minimum 2 dager før argatroban seponeres.
Quick PT-test: Kombinert administrering med orale antikoagulantia av kumarintypen
forårsaker en additiv effekt på INR. INR avhenger både av argatrobandosen
og «International Sensitivity Index» (ISI) for tromboplastinreagenset
som benyttes. Ved kombinert behandling og argatrobandoser opptil 2
μg/kg/minutt, kan argatrobanbehandlingen vanligvis stoppes når
INR kommer opp mot 4.
Owren PT-test: Ingen klinisk
signifikant effekt på INR ved ca. 2 μg/kg/minutt, høyere konsentrasjon
kan resultere i en økning av INR. Målverdiene bør være de samme som
er anbefalt når orale antikoagulantia brukes alene, dvs 2-3.
Kontraindikasjoner:
Kjent overfølsomhet for argatroban eller noen
av hjelpestoffene. Ukontrollert blødning. Alvorlig nedsatt leverfunksjon.
Forsiktighetsregler:
Generell økning i blødningstendens. Uventet
fall i hematokrit, blodtrykk eller ethvert annet uforklarlig symptom,
bør henlede oppmerksomheten på muligheten for blødning. Brukes med
ekstrem forsiktighet ved sykdomstilfeller og andre omstendigheter
der det er økt fare for blødninger. Dette inkl. behandling for alvorlig
hypertensjon, diabetisk retinopati, umiddelbart etter lumbalpunktur,
spinalanestesi, større operasjoner (spesielt der hjerne, ryggmarg
eller øyne er involvert), hematologiske tilstander i forbindelse med
økt blødningstendens som blødningssykdommer, og gastrointestinale
skader som ulcerasjon.
Parenterale antikoagulanter: Bruk av parenterale antikoagulanter bør avsluttes før administrering
av argatroban. Når argatrobanbehandling skal påbegynnes etter avsluttet
heparinbehandling, bør tilstrekkelig tid avsettes til at heparineffekten
på APTT nedsettes (1-2 timer).
Nedsatt leverfunksjon: Start med lavere dose og forsiktig titrering. Ved opphør av argatrobaninfusjon
vil full reversering av antikoagulanteffekten kunne kreve lengre tid
enn 4 timer pga. nedsatt utskillelse av argatroban. Preparatet inneholder
etanol. En 70 kg pasient som får maks. anbefalte daglige dose (10
μg/kg/minutt), vil få en dose på ca. 4 gram etanol. Det er lite
sannsynlig at dette vil ha klinisk relevans mht. pasientens evne til
å kjøre bil og bruke maskiner. Inneholder sorbitol. Pasienter med
sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse bør ikke bruke
dette legemidlet.
Interaksjoner:
Samtidig bruk av plateaggregasjonshemmere,
trombolytiske stoffer og andre antikoagulanter, kan øke risikoen for
blødning. Samtidig bruk av argatroban og warfarin (5-7,5 mg startdose,
etterfulgt av 2,5-6 mg/dag oralt i 6-10 dager) resulterer i økt INR.
Sikkerhet og effektivitet ved samtidig bruk av trombolytiske stoffer,
er ikke klarlagt. Inneholder etanol, og interaksjon med metronidazol
eller disulfiram kan ikke utelukkes. Interaksjoner ved samtidig bruk
av andre legemidler er ikke vurdert, og forsiktighet må utvises.
Gå til DRUID-analyse
Graviditet/Amming:
Overgang i placenta: Risiko er ikke klarlagt. Økende blødningsrisiko.
Inneholder etanol. Bør bare brukes under graviditet dersom klart nødvendig.
Overgang i morsmelk: Ukjent. Dyrestudier har vist høyere nivåer
i brystmelk enn i blodet hos moren. Amming er ikke anbefalt under
behandlingen.
Bivirkninger:
Blødningskomplikasjoner utgjør den viktigste
bivirkningen, større blødninger 5,5% og mindre blødninger 38,9%. Hyppigheten
av større blødninger er nesten 3 ganger høyere hos de pasientene der
APTT-nivået overskrider >3 ganger basislinjeverdien.
Hyppige (>1/100):
Blod: Anemi. Gastrointestinale: Kvalme. Hud:
Purpura. Sirkulatoriske: Dyp venetrombose, blødninger.
Mindre hyppige:
Blod: Koagulopati, trombocytopeni, leukopeni.
Gastrointestinale: Oppkast, forstoppelse, diaré, gastritt, gastrointestinale
blødninger, melena, dysfagi, tungesykdommer. Hud: Kløe, økt svetting,
dermatitt med blæredannelse, skallethet, hudlidelser, urticaria. Hørsel:
Døvhet. Lever: Unormal leverfunksjon, hyperbilirubinemi, leversvikt,
hepatomegali, gulsott. Luftveier: Hypoksi, lungeemboli, dyspné, lungeblødninger,
pleuraeffusjon, hikke. Metabolisme: Anoreksi, hypoglykemi, hyponatremi.
Muskel-skjelettsystemet: Muskelsvakhet, myalgi. Nevrologiske: Svimmelhet,
hodepine, synkope, cerebrovaskulære uhell, talefeil. Psykiske: Forvirring.
Sirkulatoriske: Hjerteflimmer, takykardi, hjertestans, myokardinfarkt,
supraventrikulære arytmier, perikardeffusjon, ventrikulær takykardi,
hypertensjon, hypotensjon, trombose, flebitt, tromboflebitt, tromboflebitt
ben overflate, sjokk, perifer iskemi, perifer emboli. Syn: Synsforstyrrelser.
Urogenitale: Hematuri, nyresvikt, urinveisinfeksjon. Øvrige: Infeksjoner,
feber, smerte, utmattelse, reaksjoner på applikasjonsstedet, reaksjoner
på injeksjonsstedet, ødem, sårsekresjon.
Laboratorieverdier:
Nedsatt protrombinkompleksnivå, nedsatte koaguleringsfaktorer,
forlenget koaguleringstid, økt aspartataminotransferase, økt alaninaminotransferase,
økt blodalkaliskfosfatase, økt blodlaktatdehydrogenase.
Rapportering av bivirkninger
Overdosering/Forgiftning:
Symptomer: Usedvanlig stor antikoagulering, med eller
uten blødning.
Behandling:
Intet spesifikt antidot. Generell og symptomatisk
behandling. Ved livstruende blødning: Seponer preparatet umiddelbart,
bestem APTT og andre koagulasjonsparametere. Usedvanlig stor antikoagulering,
med eller uten blødning, ikke livstruende: Kontrolleres ved å nedsette
infusjonsraten. Antikoagulasjonsparametere returnerer vanligvis til
basislinjen 2-4 timer etter seponering. Reverseringen kan ta lengre
tid ved nedsatt leverfunksjon.
Egenskaper:
Klassifisering: Syntetisk L-argininderivat.
Virkningsmekanisme:
Direkte trombininhibitor, bindes selektivt
og reversibelt til trombin. Inhiberer både fri og koagelbundet trombin.
Har antikoagulanteffekt uavhengig av antitrombin III og inhiberer
fibrindannelse, aktivering av koaguleringfaktorene V, VIII og XIII,
aktivering av protein C og plateaggregasjon. Innvirker ikke på heparininduserte
antistoffer.
Absorpsjon:
Antikoaguleringseffekt oppnås innen 1-3 timer
og opprettholdes inntil infusjonen avsluttes eller dosen justeres.
Konsentrasjonen i plasma er doseproposjonal ved infusjonsdoser opptil
40 μg/kg/minutt, hos friske frivillige og hjertepasienter.
Proteinbinding:
54% til serumproteiner, hhv. 20% og 34% til
albumin og α
1-surt-glykoprotein.
Fordeling:
Hovedsakelig til ekstracellulære væsker. Distribusjonsvolumet
er 391 ± 155 ml/kg.
Halveringstid:
Elimineringshalveringstid 52 ± 16 minutter.
Clearance er ca. 5,2 ± 1,3 ml/kg/minutt. Ved nedsatt leverfunksjon
(«Child-Pugh» grad 7-11) er clearance 26% av clearance
hos friske. Clearance reduseres hos alvorig syke barn. Basert på farmakokinetisk
modellering var clearance 50% lavere enn hos friske voksne. Farmakokinetiske
data for populasjonen indikerer at infusjonshastigheten bør justeres
i forhold til kroppsvekten. Basert på farmakokinetisk modellering
av populasjonen, hadde pasienter med forhøyet bilirubin gjennomsnittlig
80% lavere clearance enn barn med normale bilirubinnivåer.
Metabolisme:
I leveren. Den viktigste metabolitt utviser
40 ganger svakere antitrombineffekt enn argatroban.
Utskillelse:
Ca. 65% via feces, ca. 22% via urin.
Oppbevaring og holdbarhet:
Oppbevares i ytterkartong for å beskyttes mot
lys. Fortynnede oppløsninger bør ikke utsettes for direkte sollys.
Må ikke fryses. Fortynnet oppløsning: Ferdig bruksoppløsning bør ikke
oppbevares mer enn 24 timer ved 2-8°C. Preparatet bør brukes umiddelbart.
Andre opplysninger:
Tilberedning: Fortynnes i natriumklorid infusjonsvæske
9 mg/ml (0,9%), glukose infusjonsvæske 50 mg/ml (5%) eller natriumlaktat
intravenøs infusjonsblanding, til en endelig konsentrasjon på 1 mg/ml.
Dersom oppløsningen er blakket eller dersom det oppdages uløselig
utfelling, skal hetteglasset kastes. Innholdet i hvert 2,5 ml hetteglass
skal fortynnes 100 ganger ved å blande med 250 ml fortynningsmiddel.
Hetteglass er kun til engangsbruk. Den ferdige oppløsningen blandes
ved gjentatt vending opp-ned av blandingspose eller flaske i ett minutt.
Ved tillaging kan oppløsningen vise svak, men kortvarig blakking pga.
dannelsen av mikroutfelling som raskt vil løse seg opp ved risting.
pH i den intravenøse oppløsningen er 3,2-7,5 når fortynnet som anbefalt.
Ubrukt preparatet eller avfallsmateriale må kastes ifølge lokale krav.
Sist endret: 01.11.2010
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)