Forsiktighetsregler: 

Infeksjons-/injeksjonsvæske og tabletter: Dødsfall er rapportert ved bruk mot maligniteter, psoriasis og revmatoid artritt. Pga. risiko for alvorlige toksiske bivirkninger skal pasienten informeres om risikoen ved behandling og skal konstant være under legens oppsyn. Frekvens og grad av toksiske effekter kan relateres til dose eller doseringshyppighet, men toksisitet er observert ved alle doser og kan opptre når som helst under behandlingen. Ved toksiske reaksjoner skal doseringen reduseres eller avbrytes og passende tiltak bør iverksettes. Gjenopptak av metotreksatbehandlingen skal gjøres med stor forsiktighet sammen med adekvat vurdering av fortsatt legemiddelbehov og med økt årvåkenhet mht. tilbakefall av toksisitet. Sakte eliminasjon fra «tredjeromskompartment» (f.eks. pleural effusjon, ascites) resulterer i forlenget terminal halveringstid og uventet toksisitet. Ved signifikant «tredjeroms»-akkumulering, anbefales det å drenere væsken før behandling og overvåke plasmanivåene av metotreksat. Grunnet svekket lever- og nyrefunksjon i tillegg til reduserte folsyredepoter hos eldre, bør relativt lave doser overveies og disse pasientene bør overvåkes nøye for tidlige tegn på toksisitet. Metotreksat kan indusere tumor lysis syndrom hos pasienter med raskt voksende tumorer. Understøttende og farmakologiske tiltak kan forhindre eller lette denne komplikasjonen. Malignt lymfom, som kan oppstå ved lavdosebehandling, kan gå tilbake etter avsluttet metotreksatbehandling. Seponer først metotreksat, og hvis ikke lymfomet går tilbake skal adekvat behandling igangsettes. Uventet alvorlig (i blant fatal) benmargssuppresjon, aplastisk anemi og gastrointestinal toksisitet er rapportert ved samtidig administrering av NSAIDs og metotreksat (vanligvis i høye doser). Samtidig strålebehandling kan gi økt risiko for bløtdels- og benvevsnekroser. Metotreksat kan forårsake akutt hepatitt og kronisk levertoksisitet (fibrose og cirrhose). Kronisk toksisitet er potensiell fatal og oppstår vanligvis etter langtidsbruk (≥2 år) og etter total kumulativ dose på minst 1,5 g. Det er vist ved psoriasis at hepatotoksisitet er avhengig av total kumulativ dose og synes å bli forsterket av alkoholisme, fedme, diabetes og høy alder. Forbigående avvik i leverparametre er ofte observert etter metotreksatbehandling og er vanligvis ikke grunn til justering av metotreksatdosen. Vedvarende unormale leververdier, og/eller reduksjon av serumalbumin kan være indikatorer på alvorlig levertoksisitet. Diaré og ulcerativ stomatitt krever at behandlingen avbrytes, hvis ikke kan hemorragisk enteritt og dødsfall pga. intestinal perforering oppstå. Metotreksat skal brukes med stor forsiktighet ved peptisk magesår eller ulcerøs kolitt. Ved oppkast, diaré eller stomatitt som fører til dehydrering, skal metotreksatbehandlingen avsluttes helt til pasienten er bra. Metotreksat kan hemme hematopoesen og forårsake anemi, aplastisk anemi, pancytopeni, leukopeni, nøytropeni og/eller trombocytopeni. Metotreksat bør brukes med stor forsiktighet ved aktiv infeksjon, og er vanligvis kontraindisert ved immunsviktsyndrom som er åpenbar eller bevist ved laboratorietester. Pneumoni (som kan gi respirasjonssvikt) kan forekomme. Potensielt fatale, opportunistiske infeksjoner, inkl. Pneumocystis carinii-pneumoni, kan forekomme. Ved pulmonale symptomer, bør muligheten for infeksjon med Pneumocystis carinii vurderes. Immunisering kan være ineffektivt hvis den gis under metotreksatbehandling. Immunisering med levende virusvaksiner anbefales vanligvis ikke. Det er rapportert om disseminerte vaksineinfeksjoner etter koppevaksinering under metotreksatbehandling. Metotreksatindusert lungesykdom, inkl. akutt eller kronisk interstitiell pneumoni, kan oppstå når som helst under behandlingen, er rapportert ved lave doser og er ikke alltid fullstendig reversibel. Dødsfall er rapportert. Pulmonale tegn og symptomer, f.eks. tørr, ikke-produktiv hoste, feber, brystsmerter, dyspné, hypoksemi og et infiltrat på lungerøntgen, eller ikke-spesifikk pneumoni som oppstår under behandlingen, kan indikere en potensielt farlig lesjon og krever behandlingsavbrytelse og nøye undersøkelser. Pulmonale lesjoner kan oppstå ved alle doser. Infeksjoner (inkl. pneumoni) må utelukkes. Lungefunksjonstester kan være hensiktsmessig ved mistanke om metotreksatindusert lungesykdom. Metotreksat kan forårsake renale skader som kan føre til akutt nyresvikt. Det anbefales nøye overvåkning av renale funksjoner som adekvat hydrering, alkalisering av urinen, og målinger av metotreksat i serum og renal funksjon. Metotreksatbehandling ved nedsatt nyrefunksjon bør foregå med ekstrem forsiktighet og med redusert dosering. Alvorlige, i noen tilfeller fatale, dermatologiske reaksjoner, inkl. toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom), Stevens-Johnsons syndrom og erythema multiforme, er rapportert etter noen dagers behandling. Strålingsdermatitt og solbrenthet kan returnere ved bruk av metotreksat. Tilstander med folatmangel kan øke metotreksattoksisitet. Infusjons-/injeksjonsvæske: Skal gis med forsiktighet ved maligniteter, og ved tidligere svekket hematopoese. I behandling av neoplastiske sykdommer skal behandlingen kun fortsettes hvis den potensielle fordelen oppveier risikoen for alvorlig myelosuppressjon. Leukoencefalopati er rapportert etter i.v. administrering hos pasienter som har fått kraniospinal strålebehandling. Også ved tablettbehandling er det rapportert om leukoencefalopati. Alvorlig nevrotoksisitet, ofte manifestert som generaliserte eller fokale anfall, er rapportert med uventet økt frekvens hos pediatriske pasienter med akutt lymfoblastisk leukemi, behandlet med middelhøye doser metotreksat i.v. (1 g/m²). Symptomatiske pasienter har ofte leukoencefalopati og/eller mikroangiopatiske forkalkninger ved røntgendiagnostiske studier. Kronisk leukoencefalopati er også rapportert ved gjentatte metotreksathøydoser sammen med kalsiumfolinatbeskyttelse, selv uten kranial stråling. Seponering medfører ikke alltid fullstendig reversering. Et forbigående, akutt nevrologisk syndrom er observert ved behandling med høydoseregimer. Manifestasjoner kan inkl. abnormal oppførsel og fokale sensomotoriske symptomer inkl. forbigående blindhet og abnormale reflekser. Den eksakte årsaken er ukjent. Intratekal og i.v. administrering, kan føre til akutt encefalitt og encefalopati, med mulig fatalt utfall. Pasienter med periventrikulært CNS-lymfom, har utviklet cerebralt brokk ved intratekal administrering. Laboratoriekontroll: Undersøkelse før behandling (baseline) bør inkl. fullstendig blodstatus med differensial- og trombocyttall, leverenzymer, tester på renal funksjon, og røntgen av brystet. Lever- og nyrefunksjonstester bør i tillegg utføres under behandlingen. Fullblodstatus bør kontrolleres minst 1 gang i uken, og særlig bør reduksjon i leukocyttall overvåkes. Ved tegn til leukopeni bør behandlingen avsluttes eller dosen reduseres. Benmargsbiopsi bør utføres ved behov. Høydosebehandling ved osteosarkom, krever omhyggelig oppfølging. Plasmakonsentrasjonen av metotreksat bør bestemmes regelmessig. Høydosebehandling skal alltid kombineres med kalsiumfolinat (antidot) som doseres individuelt. Tabletter: Det bør understrekes for revmatoid artritt- og psoriasispasienter at anbefalt dose ofte tas 1 gang i uken, og at feilaktig daglig inntak av anbefalt ukedose kan føre til fatal toksisitet. Tablettene inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer som galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (lapp-laktasemangel) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon, bør ikke bruke tablettene. Ved behandling av psoriasis skal tester på leverskade og leverfunksjon, inkl. serumalbumin og protrombintid, undersøkes flere ganger før behandlingen igangsettes. Leverfunksjonsverdier er ofte normale ved utvikling av fibrose eller cirrhose. Skadene kan ofte kun detekteres ved biopsi. Leverbiopsi anbefales før behandlingsstart eller kort tid etter (2-4 måneder), etter en total kumulativ dose på 1,5 g og etter hvert tillegg på 1-1,5 g. Ved cirrhose eller moderat fibrose skal legemidlet seponeres. Ved mild fibrose foreslås ytterligere biopsi etter 6 måneder. Mindre histologiske funn, som forandring i fettnivåer og mindre portalinflammasjon, er relativt vanlig før behandlingsstart og er vanligvis ikke grunn til å unngå eller avbryte behandlingen, men legemidlet bør brukes med forsiktighet. Ved revmatoid artritt er pasientalder ved behandlingsstart og behandlingsvarighet, rapportert som risikofaktorer for hepatotoksisitet. Vedvarende avvik i leverfunksjonsverdier kan sees før fibrose og cirrhose i revmatoid artritt-populasjonen. Leverfunksjonstester bør utføres ved behandlingsstart og med 4-8 ukers intervaller. Leverbiopsi bør utføres før behandling ved tidligere høyt alkoholkonsum, vedvarende unormale leverfunksjonsverdier, eller kronisk hepatitt B eller C. Under behandlingen skal leverbiopsi tas ved vedvarende forandringer i leverfunksjonsverdier eller ved nedgang i serumalbumin under normalverdien (med bakgrunn i en velkontrollert revmatoid artritt). Ved små forandringer («Roenigk grades» I, II og IIIa) kan behandlingen fortsette og pasienten kontrolleres i følge ovenfor nevnte anbefalinger. Metotreksat skal seponeres hos enhver pasient som viser vedvarende unormale leverfunksjonsverdier og som motsetter seg leverbiopsi, eller hos enhver pasient hvor leverbiopsi viser moderat til alvorlige forandringer («Roenigk grade» IIIb eller IV). Hos pasienter med psoriasis og revmatoid artritt skal metotreksatbehandlingen stoppes umiddelbart ved signifikant reduksjon i celletall. Laboratoriekontroll: Pasienter som får metotreksat må følges nøye. Undersøkelse før behandling (baseline) bør inkl. fullstendig blodstatus med differensial- og trombocyttall, leverenzymer, tester på renal funksjon, og røntgen av brystet. Under behandling av revmatoid artritt og psoriasis, anbefales overvåkning av følgende parametre: Hematologi minst 1 gang/måned, leverenzymnivåer og renal funksjon hver 1-2 måned. Mer frekvent kontroll kreves vanligvis under antineoplastisk behandling. Ved initiering eller endring av dose eller under perioder med økt risiko for forhøyede metotreksatnivåer i blodet (f.eks. dehydrering), kan det også være påkrevd med hyppigere målinger. Ved tegn til leukopeni bør behandlingen avsluttes eller dosen reduseres. Benmargsbiopsi bør utføres ved behov.