Fludara

Genzyme

Cytostatikum.

ATC-nr.: L01B B05

Reseptgruppe C. Reseptbelagt preparat.T

Klasse grønn Står ikke på WADAs dopingliste



TABLETTER, filmdrasjerte 10 mg: Hver tablett inneh.: Fludarabinfosfat 10 mg, laktosemonohydrat. Fargestoff: Rødt og gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner: 

Behandling av kronisk lymfatisk B-celle leukemi (KLL) hos pasienter med tilstrekkelig benmargreserve. Førstelinjebehandling bør kun initieres hos pasienter med framskreden sykdom, Raistadium III/IV (Binetstadium C), eller Raistadium I/II (Binetstadium A/B) hvor pasienten har sykdomsrelaterte symptomer eller tegn på progressiv sykdom.

Dosering: 

Skal forskrives av kvalifisert lege med erfaring i bruk av cytostatikaterapi. Voksne: Behandlingstid avhenger av behandlingsresultat og toleranse. Bør administreres til best respons oppnås (komplett eller delvis remisjon, vanligvis 6 sykluser) og deretter seponeres. Anbefalt dose er 40 mg fludarabinfosfat/m2 kroppsoverflate/dag oralt i 5 påfølgende dager hver 28. dag. Retningslinjer for bestemmelse av antall tabletter:

Kroppsoverflate (m2)

Total daglig dose basert på kroppsoverflate (mg/dag)

Antall tabletter pr. dag
(total daglig dose)

0,75-0,88

30-35

3 (30 mg)

0,89-1,13

36-45

4 (40 mg)

1,14-1,38

46-55

5 (50 mg)

1,39-1,63

56–65

6 (60 mg)

1,64-1,88

66–75

7 (70 mg)

1,89-2,13

76-85

8 (80 mg)

2,14-2,38

86-95

9 (90 mg)

2,39-2,5

96-100

10 (100 mg)

Dosejustering i 1. behandlingssyklus (behandlingsstart) anbefales ikke (bortsett fra ved svekket nyrefunksjon). Dersom celletallene ved starten av påfølgende sykluser er for lave til å administrere anbefalt dose og behandlingsassosiert myelosuppresjon er bekreftet, bør planlagt behandlingssyklus utsettes til granulocyttallet er >1,0 × 109 pr. liter og blodplatetallet er >100 × 109 pr. liter. Behandlingen skal utsettes i maks. 2 uker. Dersom granulocytt- og blodplatetallene ikke har steget etter utsettelsen bør dosen reduseres som følger:

Granulocytter og/eller blodplater
(109 pr. liter)

Fludarabinfosfatdose

0,5-1

50-100

30 mg/m2/dag

<0,5

<50

20 mg/m2/dag

Dosen bør ikke reduseres dersom trombocytopenien er sykdomsrelatert. Ved manglende respons etter 2 sykluser og ingen eller liten hematologisk toksisitet, kan forsiktig doseøkning i påfølgende sykluser overveies. Pasienten bør monitoreres nøye iht. respons og toksisitet og individuell dosering bør tilpasses nøye iht. observert hematologisk toksisitet. Nedsatt nyrefunksjon: Ved kreatininclearance 30-70 ml/minutt, skal dosen reduseres med opptil 50%, og nøye hematologisk overvåking bør utføres for å vurdere toksisitet. Barn: Bruk er ikke anbefalt da sikkerhet og effekt ikke er klarlagt. Eldre: Hos pasienter >70 år, bør kreatininclearance måles. Admininstrering: Gis oralt. Kan tas på tom mage eller sammen med mat. Må svelges hele med vann. Må ikke tygges eller knuses.

Kontraindikasjoner: 

Overfølsomhet for fludarabinfosfat eller noen av hjelpestoffene, nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/minutt), inkompensert hematolytisk anemi, graviditet og amming.

Forsiktighetsregler: 

Pasienter skal alltid overvåkes nøye for ev. tegn på nevrologiske bivirkninger. Bør brukes med forsiktighet ved svekket helsetilstand, spesielt ved alvorlig nedsatt benmargsfunksjon (trombocytopeni, anemi og/eller granulocytopeni), immunsvikt eller ved tidligere opportunistisk infeksjon. Pasienten skal følges nøye med tanke på hematologisk og ikke-hematologisk toksisitet. Regelmessige blodprøver anbefales for å påvise ev. utvikling av anemi, nøytropeni og trombocytopeni. Kumulativ myelosuppresjon kan forekomme. Selv om kjemoterapi-indusert myelosuppresjon ofte er reversibel, krever behandlingen nøye hematologisk overvåking. Det bør utvises forsiktighet ved bruk av fludarabinfosfat når ytterligere hematopoietisk stamprøvetaking vurderes. Avstøtningsreaksjoner (transplantat-mot-vert-reaksjoner) etter blodoverføring av ikke-bestrålt blod, er observert. Dødsfall som følge av avstøtningsreaksjoner er rapportert med høy frekvens. Pasienter som trenger blodoverføring og som er eller har vært behandlet med fludarabinfosfat skal derfor kun få bestrålt blod for å minimalisere risikoen for slike reaksjoner. Tumorlysesyndrom er rapportert hos pasienter med store tumorbelastninger. Siden fludarabinfosfat kan gi en rask respons, skal det tas forholdsregler hos pasienter som kan utvikle denne komplikasjonen. Sykehusinnleggelse kan anbefales for disse pasientene under 1. behandlingssyklus. Livstruende og noen ganger dødelig autoimmun sykdom er sett under eller etter fludarabinfosfatbehandling, uavhengig av tidligere autoimmune sykdommer eller Coombs teststatus. Storparten av pasienter med hemolytisk anemi utvikler tilbakefall i den hemolytiske prosessen etter reintroduksjon av fludarabinfosfat. Pasienten skal overvåkes nøye for tegn til hemolyse. Behandling bør avbrytes ved hemolyse. Forverring eller oppblussing av eksisterende hudkreftlesjoner, samt debut av hudkreft kan forekomme under eller etter behandling. Økt total kroppseksponering er vist ved nedsatt nyrefunksjon, og administrering må derfor skje med forsiktighet. Forsiktighet skal utvises ved behandling av eldre (>75 år), samt ved nedsatt leverfunksjon. Fertile kvinner og menn skal benytte prevensjon under og minst 6 måneder etter avsluttet behandling. Vaksinasjon med levende vaksine bør unngås under og etter behandling. Overgang fra initiell behandling med fludarabinfosfat til klorambucil for ikke-respondere bør unngås, da de fleste pasienter som er resistente mot fludarabinfosfat også viser resistens mot klorambucil. Forekomst av kvalme/oppkast er økt for oral i forhold til i.v. formulering. Overgang til i.v. formulering anbefales dersom dette er et vedvarende klinisk problem. Fludarabinfosfat kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner, pga. mulig tretthet, svakhet, forvirring, krampeanfall og synsforstyrrelser.

Interaksjoner: 

Kombinasjon av fludarabinfosfat (i.v.) og pentostatin (deoksykoformycin) til behandling av refraktær KLL har vist uakseptabelt høyt antall tilfeller av dødelig pulmonal toksisitet og anbefales ikke. Terapeutisk effekt kan reduseres av dipyridamol og andre adenosinreopptakshemmere. Økt intracellulær maks. konsentrasjon og eksponering av Ara-CTP i leukemiceller er rapportert ved fludarabinfosfatbehandling i kombinasjon med cytarabin.
Vis DRUID-interaksjoner for L01B B05 utvid

Gå til DRUID-analyse


Graviditet/Amming:

Overgang i placenta: Fludarabinfosfat og/eller metabolitter krysser placentabarrieren. Skal derfor ikke brukes under graviditet. Fertile kvinner skal frarådes å bli gravide og at de må informere behandlende lege umiddelbart dersom dette skulle skje. Svært begrenset erfaring fra mennesker støtter funnene fra dyrestudier hvor embryotoksisk og/eller teratogent potensiale ved terapeutisk dose er påvist. Overgang i morsmelk: Ukjent. Prekliniske data viser imidlertid at fludarabinfosfat og/eller metabolitter overføres fra blod til morsmelk. Amming skal derfor avbrytes under behandlingen.

Bivirkninger:

Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Nøytropeni, anemi, trombocytopeni. Gastrointestinale: Oppkast, diaré, kvalme. Infeksiøse: Infeksjoner/opportunistiske infeksjoner (f.eks. latent reaktivering av virus, f.eks. progressiv multifokal leukoencefalopati, Herpes zoster-virus, Epstein-Barr-virus), pneumoni. Luftveier: Hoste. Øvrige: Feber, tretthet, svakhet. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Myelosuppresjon. Gastrointestinale: Stomatitt. Hud: Hudutslett. Nevrologiske: Perifer nevropati. Stoffskifte/ernæring: Anoreksi. Øye: Synsforstyrrelser. Øvrige: Ødem, mukositt, frysninger, uvelhet. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Gastrointestinale: Gastrointestinale blødninger, abnormale pankreasenzymer. Immunsystemet: Autoimmun sykdom (autoimmun hemolytisk anemi, Evans syndrom, trombocytopenisk purpura, ervervet hemofili, pemfigus). Lever/galle: Abnormale leverenzymer. Luftveier: Pulmonær toksisitet (pulmonal fibrose, pneumonitt, dyspné). Nevrologiske: Konfusjon. Stoffskifte/ernæring: Tumorlysesyndrom (nyresvikt, metabolsk acidose, hyperkalemi, hypokalemi, hyperurikemi, hematuri, ureatkrystalluri, hyperfosfatemi). Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Hjerte/kar: Hjertesvikt, arytmi. Hud: Hudkreft, toksisk epidermal nekrolyse (Lyells-type), Stevens-Johnsons syndrom. Infeksiøse: Lymfoproliferativ sykdom (EBV-assosiert). Nevrologiske: Koma, anfall, opphisselse. Nyre/urinveier: Hemoragisk cystitt. Svulster/cyster: Myelodysplastisk syndrom og akutt myeloid leukemi (assosiert med tidligere, samtidig eller påfølgende behandling med alkylerende midler eller bestråling. Gjelder ikke ved monoterapi med fludarabinfosfat). Øye: Blindhet, optisk nevritt, optisk nevropati.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning:

Symptomer: Høye i.v. doser har vært relatert til en irreversibel toksisitet i sentralnervesystemet karakterisert ved forsinket blindhet, koma og død. Høye doser er også forbundet med alvorlig trombocytopeni og nøytropeni. Behandling: Intet kjent antidot. Seponering og støttebehandling. Se Giftinformasjonens anbefalinger Purinanaloger: L01B B.

Egenskaper:

Klassifisering: Purinanalog. Virkningsmekanisme: Defosforyleres raskt til 2F-ara-A som aktivt transporteres inn i leukemiceller hvor det refosforyleres ved deoksycytidinkinase til monofosfat og deretter til di- og trifosfat. Trifosfatet (2F-ara-ATP) er den viktigste intracellulære cytostatiske metabolitten. Metabolitten hemmer ribonukleotidreduktase, DNA-polymerase α/β og ε, DNA-primase og DNA-ligase, og hemmer derved DNA-syntesen. Reduserer også proteinsyntesen som følge av delvis hemming av RNA-polymerase II. Virkningsmekanismen til 2F-ara-ATP er fortsatt uklar, men det antas at alle effektene på DNA, RNA og proteinsyntesen bidrar til å hemme celleveksten, med hemmingen av DNA-syntesen som dominerende faktor. Eksponering av KLL-lymfocytter overfor 2F-ara-A viser in vitro stor DNA-fragmentering og celledød. Absorpsjon: Infusjon av fludarabinfosfat 25 mg pr. m2 kroppsoverflate over 30 minutter ga en maksimumkonsentrasjon i plasma av metabolitten 2F-ara-A på ca. 3,5-3,7 μM etter avsluttet infusjon. Moderat akkumulering forekommer. I løpet av en 5-dagers behandlingskur øker 2F-ara-A-bunnivåene i plasma med en faktor på ca. 2. Ved peroral administrering tilsvarte maks. 2F-ara-A-plasmanivåer omtrent 20-30 % av tilsv. i.v. nivåer og oppsto 1-2 timer etter administrering. Systemisk biotilgjengelighet av 2F-ara-A var 50-65 % etter enkle og gjentatte doser og var tilsv. etter inntak av oppløsning eller tablettformuleringer med umiddelbar frigivelse. Fordeling: Gjennomsnittlig total plasmaclearance (CL) av 2F-ara-A er 79 ± 40 ml/minutt/m2, og gjennomsnittlig distribusjonsvolum (VSS) er ca. 83 ± 55 liter/m2. Stor interindividuell variasjon. Doselineær kinetikk. Halveringstid: Maks. serumkonsentrasjon avtar trefasisk med en initial halveringstid på ca. 5 minutter, en intermediær halveringstid på 1-2 timer og en terminal halveringstid på ca. 20 timer. Utskillelse: Hovedsakelig renalt.

Andre opplysninger: 

Skal ikke håndteres av gravide. Retningslinjer for cytostatika ved håndtering og avhending må følges.

Sist endret: 07.07.2011
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


  

Fludara, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakningVarenrPrisRefusjonSPC
10 mg3 × 5 stk. (blister) 071964kr 4061,10L01BB05_1SPC
4 × 5 stk. (blister) 071975kr 5403,10L01BB05_1SPC