Forsiktighetsregler: 

Hormonsubstitusjonsbehandling av postmenopausale symptomer bør kun initieres når symptomene har negativ effekt på livskvaliteten. En grundig nytte-risikovurdering bør foretas minst én gang pr. år. Behandlingen bør kun fortsette så lenge fordelen oppveier en mulig risiko for pasienten. Kontaktallergi kan oppstå. En fullstendig anamnese (inkl. familieanamnese) og en nøye generell klinisk undersøkelse (inkl. bekken og bryst) skal gjennomføres før behandlingen initieres eller gjenopptas. Under behandlingen bør pasienten følges opp regelmessig. Kvinner må oppfordres til å rapportere om endringer i brystene. Undersøkelser, inkl. mammografi, bør utføres i.h.t. gjeldende screeningpraksis, og tilpasses den enkelte. Dersom én eller flere av følgende tilstander er tilstede, har forekommet tidligere og/eller er blitt forverret under graviditet eller ved tidligere hormonbehandling, bør kvinnen følges nøye opp: Leiomyom (uterine fibroider), endometriose, risikofaktorer for østrogenavhengige tumorer som f.eks. arvelig brystkreft i direkte nedadstigende linje, tidligere tilfeller av eller risikofaktorer for tromboembolisk sykdom, hypertensjon, leversykdom (f.eks. leveradenom), diabetes mellitus med eller uten karkomplikasjoner, gallestenssykdom, migrene eller (alvorlig) hodepine, systemisk lupus erythematosus (SLE), tidligere endometriehyperplasi, epilepsi, astma og otosklerose. Behandlingen bør seponeres umiddelbart hvis en kontraindikasjon oppdages, samt i følgende situasjoner: Ikterus eller forverring av leverfunksjon, signifikant blodtrykksøkning, ny migrenelignende hodepine eller graviditet. Endometriehyperplasi: Lengre tids behandling med østrogener alene øker risikoen for endometriehyperplasi og endometriekreft. Tillegg av et gestagen i minst 12 dager pr. syklus reduserer risikoen betydelig hos kvinner med uterus i behold. Sikkerhet mht. endometriet ved tilleggsbehandling med gestagener er ikke undersøkt ved bruk av Estradot 75 eller 100 μg/24 timer. Gjennombruddsblødninger og spotting kan forekomme i løpet av de første behandlingsmånedene. Dersom blødninger eller spotting oppstår etter en tids behandling eller vedvarer etter at behandlingen er avsluttet, bør etiologien utredes. Østrogenstimulering alene kan føre til premaligne eller maligne endringer i gjenværende endometriosevev. Ved kjent gjenværende endometriosevev bør tilskudd av gestagen overveies hos kvinner som er hysterektomerte pga. endometriose. Brystkreft: Studier har vist økt risiko for brystkreft hos kvinner som bruker østrogen-, østrogen/gestagen- eller tibolonsubstitusjon i flere år. Ved HRT øker risikoen etter noen års bruk, tiltar med behandlingsvarigheten og normaliseres i løpet av få år etter behandlingsstopp (maks. 5 år). Kvinner som bruker konjugerte equineøstrogener eller østradiol sammen med et gestagen, har en høyere relativ risiko for brystkreft, uavhengig av type gestagen. Det er vist at kontinuerlig kombinasjonsbehandling med equineøstrogen og medroksyprogesteronacetat er assosiert med brystkreft med økt tumorstørrelse og hyppigere lokale lymfeknutemetastaser. HRT, spesielt kombinasjonsbehandling, øker tettheten på mammografibilder, noe som kan virke forstyrrende ved radiologisk påvisning av brystkreft. Venøs tromboembolisme: Hormonsubstitusjonsbehandling er assosiert med en økt relativ risiko for utvikling av venøs tromboembolisme (VTE), dvs. dyp venetrombose eller lungeemboli. Det er vist 2-3 ganger høyere risiko hos brukere av substitusjonsbehandling sammenlignet med ikke-brukere. VTE er mer sannsynlig i løpet av første behandlingsår enn senere. Risikofaktorer for utvikling av VTE er gjennomgått VTE, en positiv VTE familieanamnese, alvorlig overvekt («Body Mass Index» >30 kg/m²) og systemisk lupus erythematosus (SLE). Pasienter med tidligere VTE eller kjent trombofili har en økt risiko for VTE. Substitusjonsbehandling kan øke denne risikoen ytterligere. Tidligere tromboemboli, klar positiv familieanamnese med tromboemboli eller gjentatte spontanaborter bør utredes for å ekskludere en trombofil predisponering. Hos kvinner som allerede behandles med antikoagulantia bør det foretas en nøye vurdering av fordeler og risiko ved substitusjonsbehandling. Risiko for VTE kan øke midlertidig ved langvarig immobilisering, alvorlige traumer eller store operative inngrep. Der slike tilfeller forventes, bør midlertidig seponering vurderes 4-6 uker før inngrepet. Behandlingen bør ikke gjeninnsettes før pasienten er fullstendig mobilisert. Dersom VTE utvikles etter at behandling er startet, bør legemidlet seponeres. Pasienten må informeres om å kontakte lege umiddelbart dersom symptomer på tromboembolisk sykdom opptrer (f.eks. smertefull hevelse i bena, plutselig brystsmerte, pustebesvær). Kardiovaskulær sykdom: Kvinner behandlet med en kontinuerlig kombinasjon av østrogener og medroksyprogesteronacetat har vist en mulig økt risiko for kardiovaskulær morbiditet første behandlingsår og ingen generell nytteverdi. Hjerneslag: Økt risiko for iskemisk hjerneslag er sett hos friske kvinner ved kontinuerlig kombinasjonsbehandling med østrogen og medroksyprogesteronacetat. Ovariekreft: Langtidsbehandling med østrogensubstitusjon alene hos hysterektomerte kvinner er assosiert med en økt risiko for ovariekreft i enkelte studier. Andre tilstander: Østrogener kan forårsake væskeretensjon, og pasienter med nedsatt hjerte- eller nyrefunksjon bør derfor observeres nøye. Pasienter med nyresvikt i terminal fase bør følges nøye ettersom det forventes at sirkulerende mengder østrogener blir forhøyet. Kvinner med tidligere hypertriglyseridemi bør følges nøye, da sjeldne tilfeller av forhøyede plasmanivåer av triglyserider har ført til pankreatitt ved peroral substitusjonsbehandling. Østrogener øker thyreoideabindende globulin (TGB) som gir økt sirkulerende totalt thyreoideahormon. Opptak av T₃ resin reduseres, noe som reflekterer forhøyet TGB. Konsentrasjonene av fritt T₄ og T₃ er uforandret. Andre bindende proteiner, som kortikosteroidbindende globulin, kan være forhøyet i serum, og gi økte konsentrasjoner av hhv. sirkulerende kortikosteroider og kjønnshormoner. Konsentrasjonen av fritt eller biologisk aktivt hormon forblir uforandret. Andre plasmaproteiner kan bli forhøyet (angiotensinogen/renin substrat, alfa-1-antitrypsin og ceruloplasmin). Det foreligger indikasjoner på økt risiko for mulig demens hos kvinner som starter kontinuerlig kombinasjonsbehandling med konjugert equineøstrogen og medroksyprogesteronacetat etter fylte 65 år. Det er ikke kjent om dette gjelder for andre HRT-preparater eller for yngre, postmenopausale kvinner.