Medikamentell smertebehandling av dyr

Historisk er smertebehandling av dyr blitt tillagt liten vekt. Smertebehandling blir i dag imidlertid ansett for å være en av de viktigste oppgavene innen veterinærmedisin. Som veterinærer har vi både et faglig, moralsk og juridisk ansvar for å hindre eller redusere lidelser hos dyr.

Formålet med dette kapitlet er å gi veterinærer en oversikt over legemidler som kan brukes til smertebehandling av dyr. Som bakgrunn gis først en kortfattet innføring i smertefysiologi og farmakologi.

Kommentarer til oversikten bes rettet til:

Birgit Ranheim
Institutt for mattrygghet og infeksjonsbiologi
Norges veterinærhøgskole
Postboks 8146 Dep.
0033 Oslo
Telefon: 22 96 49 80
Telefaks: 22 96 47 52
E-post: birgit.ranheim@nvh.no

Smertebehandling av forsøksdyr stiller ofte en del tilleggskrav til valget av preparater. Valget bør diskuteres på et tidlig stadium med forskerne, for å unngå uønskede interaksjoner mellom preparatene og behandlingen dyrene skal gjennomgå. Ev. interaksjoner bør ikke brukes som grunn til å avstå fra bruken av analgetika, hvis ikke det er sterke vitenskapelige argumenter. I tillegg til dette kommer de etiske sidene av smertevoldende dyreforsøk. Forsøk som antas å være smertevoldende, og hvor analgesi bevisst unnlates, er dessuten ulovlige i Norge uten særskilt tillatelse fra Mattilsynet v/Forsøksdyrutvalget. Et dyr i smerter er heller ikke en normal dyremodell.

Mange av analgetikaene som en har best erfaring med på forsøksdyr, er ikke registrert til artene, og det kan være vanskelig å finne forslag til dosering. Albinodyr vil ofte trenge en helt annen dose enn pigmenterte individer. Det kan også være store forskjeller mellom dyrearter av omtrent samme størrelse. Direkte ekstrapolering fra én art til en annen basert kun på en dose pr. kg legemsvekt bør unngås, spesielt hvis dyreartene viser store størrelsesforskjeller. Det er derfor viktig å gjøre seg kjent med litteraturen på området. En del referanser er samlet på følgende Internettside som bør konsulteres før preparatene tas i bruk: http://oslovet.norecopa.no/farmaka

Dersom tilbakeholdelsestider ikke er fastsatt for den aktuelle produksjonsdyrarten, f.eks. sau og geit, kan man likevel bruke et legemiddel dersom det foreligger MRL-verdier for minst et matproduserende dyr, f.eks. storfe. Artikkel 4.4 i EU- direktiv 81/851 angir at den korteste tilbakeholdelsesfristen som kan benyttes utenom indikasjon er slakt: 28 døgn og melk: 7 døgn. Se også kapitlet «Tilbakeholdelsestider for legemidler». For oppdatering over ulike legemidlers MRL-status henvises det til www.ema.europa.eu og Forskrift om grenseverdier for legemiddelrester i næringsmidler fra dyr.

Det er vanlig å skille mellom akutt og kronisk smerte. Akutt smerte er intens og plutselig innsettende og oppstår f.eks. i forbindelse med kirurgiske inngrep. Kronisk smerte kan utvikles som følge av nerveskader eller som følge av utilstrekkelig analgesi i forbindelse med kirurgiske inngrep.

Behandling av kroniske smerter kan være komplisert og ressurskrevende, og kan være forbundet både med nedsatt effekt av smertestillende legemidler og betydelige bivirkninger av slike legemidler.

Smerte er definert som en ubehagelig sensorisk og emosjonell opplevelse som er forbundet med et virkelig eller truende vevstraume. En manglende evne til å kommunisere verbalt påvirker ikke muligheten for at et individ føler smerte og har behov for smertelindrende behandling. Smerte, som alltid er en subjektiv opplevelse, er enklere å måle hos mennesker enn hos dyr, siden dyr ikke kan verbalisere eller kvantifisere sine opplevelser.

Begrepet nosisepsjon betegner aktivitetene som genereres i nervesystemet i de områder der de enda ikke er gjenstand for bevisst bearbeiding. Nosisepsjon starter i sensoriske nerveender, såkalte nosiseptorer. Nosisepsjon kan kvantifiseres på ulike vis, som f.eks. endring i blodtrykk, økning i stresshormoner eller atferdsendringer. Utvikling av forskjellige metoder for å måle den nosiseptive responsen har dannet grunnlaget for forståelsen av ulike smertemekanismer.

Når et nosiseptivt stimulus påføres et vev, aktiveres ulike nosiseptorer som er spesialiserte nerveender følsomme for mekaniske, termiske og kjemiske stimuli. Signalene videreformidles til ryggmargens dorsalhorn. I dorsalhornets synapser er en rekke ulike transmittorsubstanser involvert, og den videre impulsoverføringen er gjenstand for lokal kontroll og for modulering fra områder høyere i sentralnervesystemet. Nosisepsjonen kan dempes eller forhindres perifert i vevene eller spinalt og i høyere hjerneavsnitt med ulike legemidler og med kroppens egne smertedempende mekanismer.

I traumatisert og inflammert vev frigjøres en rekke ulike kjemiske substanser som f.eks. prostaglandiner, interleukiner og forskjellige ioner. Disse substansene sensitiviserer nosiseptorer, slik at disse blir mer følsomme for stimulering (perifer hypersensitivisering). Vedvarende fyring i afferente nerver forårsaker forandringer i dorsalhornets nevroner, slik at nosiseptive stimuli forsterkes (sentral hypersensitivisering). Både perifer og sentral hypersensitivsering kan gi økt smerteopplevelse. Det er også kjent at emosjonelle forhold som angst, frykt og tidligere erfaringer påvirker smerteopplevelsen. Det som det enkelte individ oppfatter som smerte, er summen av sensoriske impulser og emosjonelle inntrykk som påvirker bevisstheten.

Analgetika, dvs. legemidler som gir analgesi hos et ellers bevisst individ, kan deles inn i fem ulike grupper basert på virkningsmekanisme: Opioider, alfa₂-agonister, lokalanestetika, NSAIDs og ketamin.

Opioider er legemidler som virker på opioidreseptorer. Begrepet opioider omfatter både naturlige og syntetiske substanser og dessuten endogene stoffer.

De fleste opioider gir analgesi og en varierende grad av sedasjon og ev. immobilitet. Opioider benyttes for de sederende og analgetiske egenskapene. Dette utnyttes ved premedikasjon, smertebehandling, sedasjon anestesi/immobilisering.

Det finnes tre hovedtyper opioidreseptorer, nemlig delta, kappa og my. Stimulering av my-reseptorer gir analgesi, sedasjon, nedsatt gastrointestinal motilitet, miosis og respirasjonsdepresjon. Vedvarende bruk kan gi avhengighet. Kappa-stimulering gir mild sedasjon og analgesi. Effektene av delta-stimulering er mindre kjent, men synes å spille en rolle når det gjelder endogene opioider.

Det er artsforskjeller i de farmakologiske effektene av opioider. Hos mennesker, aper, hunder, kaniner og en rekke viltlevende arter sees oftest en CNS-depresjon, mens hos hester, griser og kattedyr kan eksitasjon forekomme hyppigere.

Opioider karakteriseres etter affinitet til de tre opioidreseptorene og etter hvilken effekt de har på disse reseptorene, dvs. om de er agonister, partielle agonister eller antagonister. Blant opioidene finnes rene agonister som hovedsakelig stimulerer my-reseptorer, agonist-antagonister som stimulerer en type opioidreseptor og blokkerer en annen, og rene antagonister som nalokson og naltrekson. De rene antagonistene opphever opioidindusert sedasjon, immobilitet og analgesi.

Velkjente analgetika som morfin, metadon, fentanyl og petidin virker primært som my-agonister. Slike opioider karakteriseres av at de ikke har noe såkalt terapeutisk tak, dvs. at desto høyere dosen er, desto høyere er den analgetiske effekten. My-agonister brukes til behandling av intense smerter som følge av store traumer eller kirurgi og til premedikasjon. Fentanyl er en my-agonist som, i tillegg til å være et meget potent analgetikum, også gir større grad av respirasjonsdepresjon enn mange andre my-agonister.

Butorfanol er en kappa-agonist med et terapeutisk tak, dvs. at den analgetiske effekten ikke øker ut over et visst nivå selv om dosen øker. Disse opioidene er derfor indisert å bruke ved smerter en anser for å være moderate, og dersom en ønsker å minimere gastrointestinale bivirkninger og redusere risikoen for eksitasjon.

Buprenorfin er en såkalt partiell agonist med sterk affinitet til my-reseptorer. Buprenorfin har langvarig effekt og kan være velegnet til postoperativ smertebehandling.

Alfa₂-agonister er legemidler som binder seg til adrenerge alfa₂-reseptorer. Stimulering av disse reseptorene i sentralnervesystemet gir sedasjon og analgesi. De vanligste bivirkningene er bradykardi, nedsatt minuttvolum, redusert gastrointestinal motilitet, hyperglykemi og økt diurese. Drøvtyggere, og særlig småfe, utvikler lettere enn andre arter hypoksemi etter alfa₂-agonist administrering.

Alle alfa₂-agonister som brukes i veterinærmedisinen er relativt potente analgetika. Klinisk er det imidlertid den sedative og immobiliserende effekten som er dominerende. Dessverre er sammenhengen mellom sedativ dose og analgetisk dose i liten grad dokumentert, og dette begrenser anvendeligheten av alfa₂-agonister til postoperativ smertebehandling. Alfa₂-agonister potenserer effekten av generelle anestetika, og kan derfor være velegnet til premedikasjon. Hos hest med kolikksmerter gir alfa₂-agonister større grad av analgesi enn NSAIDs og opioider.

Bruk av alfa₂-antagonister, som f.eks. atipamezol, for å reversere sedative effekter av alfa₂-agonister, har fått stor utbredelse. Det er viktig å være klar over at slik reversering også opphever den analgetiske effekten, noe som i enkelte tilfeller kan være uønsket.

NSAIDs (Non Steroidal Antiinflammatory Drugs eller ikke-steroide antiiflammatoriske legemidler) omfatter en rekke substanser som ikke er nært kjemisk beslektet. De fleste NSAIDs virker både antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk. Disse effektene er i hovedsak knyttet til hemmingen av enzymet cyklooksygenase (COX) som omdanner arakidonsyre til bl.a. prostaglandiner. Dette enzymet finnes i to isoformer, kalt COX-1 og COX-2. COX-1 er den vanlige forekommende isoformen som finnes i de fleste vev, og den spiller en rolle for opprettholdelsen av viktige fysiologiske prosesser. Hemming av dette enzymet gir derfor opphav til flere av de vanligste bivirkningene til denne legemiddelgruppen. COX-2 er en induserbar isoform av enzymet, og produseres i vev med inflammasjon. COX-2 finnes også konstitutivt uttrykt i enkeltvev som f.eks. CNS og nyrer. Selektive COX-2-hemmere, såkalte koksiber, er nå også markedsført til veterinærmedisinsk bruk. Effekter av NSAIDs kan også være knyttet til andre virkningsmekanismer f.eks. hemming av lipoksygenase (LOX).

Prostaglandiner og andre inflammasjonsmediatorer som produseres i et vev med inflammasjon kan sensitivisere nosiseptorer slik at fyringsterskelen i sensoriske nerveender senkes. NSAIDs er mest effektive mot smerter som skyldes vevsskader og inflammasjonstilstander. Hovedindikasjonen for bruk av NSAIDs er behandling av kroniske inflammasjoner og smertetilstander. NSAIDs brukes også før og etter kirurgiske inngrep for å redusere postoperativ smerte. Den analgetiske effekten er også delvis betinget av en sentralnervøs virkningsmekanisme.

NSAIDs kan gi alvorlige bivirkninger; bl.a. ulcerasjoner i gastrointestinaltractus og forlenget blødningstid. Hemming av prostaglandinsyntesen i nyrene kan i sjeldne tilfeller utløse en nyresvikt hos individer med hypotensjon, hypovolemi og/eller syre-base forstyrrelser. Det er store artsforskjeller når det gjelder farmakokinetikk og anbefalte doser for enkelte NSAIDs. Hos mange arter har NSAIDs dessuten en relativt lav terapeutisk indeks, dvs. at forskjellen på toksisk og terapeutisk dose er liten. Ekstrapolering av doser og doseringsintervall over artsgrensene er derfor risikabelt og frarådes.

Lokal eller regional anestesi blokkerer impulsoverføringen i nervebaner og hindrer at ryggmargen bombarderes med nosiseptive impulser under kirurgiske inngrep. Vedvarende fyring i sensoriske nerver kan forårsake en sentral hypersensitivisering og dermed en økning i postoperativ smerte.

Lokalanestetika blokkerer impulsoverføringen i nervecellene, og brukes både til lokal og regional anestesi. Epidural administrering av lokalanestetika blokkerer imidlertid både sensoriske, autonome og motoriske nervebaner og kan gi en uønsket parese i bakparten og vasodilatasjon med påfølgende blodtrykksfall. Både alfa₂-agonister og opioider induserer regional analgesi ved epidural administrering. I tillegg oppnås ofte en mild systemisk effekt som kan bidra til den analgetiske effekten. I motsetning til lokalanestetika gir disse legemidlene en mer selektiv blokkering av sensoriske nervebaner i ryggmargen, og effekten på motoriske funksjoner blir mindre.

Xylazin er den alfa₂-agonisten som ser ut til å gi mest pålitelig regional analgesi på de fleste arter. Den systemiske effekten av xylazin gitt epiduralt kan reverseres med en alfa₂-antagonist.

Ketamin og tiletamin er dissosiative anestetika. I veterinærmedisin har ketamin til nå i hovedsak vært brukt som anestetikum. I anestesipreparatet Zoletil vet. er tiletamin kombinert med benzodiazepinet zolazepam. I humanmedisinen benyttes dissosiative anestetika også for sine analgetiske egenskaper. Ketamin har i noen grad vært brukt i lavdose mot kroniske smerter.

I CNS er aminosyrene glutamat og aspartat eksitatoriske transmittorer. Disse aminosyrene utøver sin effekt blant annet på reseptorer kalt NMDA (N-metyl-D-aspartat)-reseptorer. NMDA-reseptorstimulering er sannsynligvis en del av mekanismen bak sentral hypersensitivisering. Den analgetiske effekten av ketamin virker blant annet via NMDA-reseptorblokkering. Ketamin kan brukes i subanestetiske doser for å gi analgesi. Som en bivirkning av behandlingen kan man i noen tilfeller se forbigående atferdsendringer etter administrering.

Nevroleptika har ingen direkte analgetisk effekt, men de har en angstdempende effekt. Det er velkjent at angst og frykt forsterker smerteopplevelsen hos mennesker, og en kan anta at det samme også gjelder for dyr. Bruk av nevroleptika som støttebehandling i tillegg til annen analgetisk behandling, kan derfor være indisert.

Anestetika er legemidler som induserer generell anestesi, en tilstand av bevisstløshet der pasienten hverken opplever eller husker smerte. Bruk av anestetika regnes ikke som smertelindring i tradisjonell forstand, selv om smerteopplevelsen er opphevet så lenge anestesien varer. Generelle anestetika, som f.eks. isofluran, sevofluran, barbiturater og propofol, hemmer i liten grad nosisepsjon og gir liten eller ingen postoperativ smertelindring. Slike medikamenter gir bevisstløshet, men hindrer ikke fyringen i afferente nervefibre og økt aktivitet på ryggmargsnivå under det kirurgiske inngrepet. Den vedvarende aktiviteten i disse afferente nervebanene kan forårsake en sentral hypersensitivisering og dermed en forsterket postoperativ smerteopplevelse. I tillegg utløser vedvarende aktivitet i disse nervefibrene en neuroendokrin stressrespons som er karakterisert av en katabolsk tilstand med proteinnedbrytning og lipolyse. Resultatet kan bli postoperative komplikasjoner som redusert sårheling og vekttap.

Legemidler som hindrer nosiseptive impulser på forskjellige nivåer i det perifere og sentrale nervesystem kombineres nå vanligvis med generelle anestetika for å oppnå en såkalt balansert anestesi som er karakterisert av bevisstløshet, analgesi og muskelavslapning.