Padcev

Antineoplastisk middel, antistoff-legemiddelkonjugat (ADC).

PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 20 mg og 30 mg: Hvert hetteglass inneh.: Enfortumabvedotin 20 mg, resp. 30 mg, histidin, histidinhydrokloridmonohydrat, trehalosedihydrat, polysorbat 20.

Indikasjoner

Som monoterapi til behandling av voksne med lokalavansert eller metastatisk urotelial kreft som tidligere har fått platinabasert kjemoterapi og en programmert celledødprotein-1- eller programmert celledødligand-1-hemmer.

Dosering

Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. noteres i pasientjournalen.

Anbefalt dose

1,25 mg/kg (opptil maks. 125 mg for pasienter ≥100 kg) gitt som i.v. infusjon over 30 minutter på dag 1, 8 og 15 av en 28-dagers syklus, inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.
Tabell 1. Anbefalte dosereduksjoner ved bivirkninger:

	Dosenivå
Startdose	1,25 mg/kg opptil 125 mg
1. dosereduksjon	1 mg/kg opptil 100 mg
2. dosereduksjon	0,75 mg/kg opptil 75 mg
3. dosereduksjon	0,5 mg/kg opptil 50 mg

Doseendringer

Tabell 2. Doseavbrudd, dosereduksjon og seponering hos pasienter med lokalavansert eller metastatisk urotelial kreft:

Bivirkning	Alvorlighetsgrad	Doseendring
Hudreaksjoner	Mistenkt Stevens‑Johnsons syndrom (SJS) eller toksisk epidermal nekrolyse (TEN) eller bulløse lesjoner	Avbryt umiddelbart og henvis til spesialist.
	Bekreftet SJS eller TEN; grad 4 eller tilbakevendende grad 3	Seponer permanent.
	Forverring av grad 2, grad 2 med feber eller grad 3	Hold tilbake inntil grad ≤1. Henvisning til spesialist bør vurderes. Gjenoppta ved samme dosenivå eller vurder dosereduksjon med ett dosenivå (se tabell 1).
Hyperglykemi	Blodglukose >13,9 mmol/liter (>250 mg/dl)	Hold tilbake til forhøyet blodglukose er forbedret til ≤13,9 mmol/liter (≤250 mg/dl). Gjenoppta behandlingen ved samme dosenivå.
Pneumonitt/interstitiell lungesykdom (ILD)	Grad 2	Hold tilbake inntil grad ≤1, gjenoppta deretter ved samme dose eller vurder dosereduksjon med ett dosenivå (se tabell 1).
	Grad ≥3	Seponer permanent.
Perifer nevropati	Grad 2	Hold tilbake inntil grad ≤1. Ved første forekomst gjenopptas behandlingen ved samme dosenivå. Ved tilbakevending holdes behandlingen tilbake til grad ≤1, og gjenopptas deretter redusert med ett dosenivå (se tabell 1).
	Grad ≥3	Seponer permanent

Toksisiteten er klassifisert iht. NCI-CTCAE v5.0.

Spesielle pasientgrupper

Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon (totalbilirubin 1-1,5 × ULN og ASAT uansett verdi, eller totalbilirubin ≤ULN og ASAT >ULN). Begrensede data ved moderat nedsatt leverfunksjon og ingen data ved alvorlig nedsatt leverfunksjon.
Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (Cl_CR ≥15 ml/minutt). Ingen data ved terminal nyresykdom (Cl_CR <15 ml/minutt).
Eldre: Dosejustering ikke nødvendig.

Tilberedning/Håndtering Se pakningsvedlegg for rekonstituering og fortynning.

Administrering Gis som i.v. infusjon over 30 minutter. Skal ikke gis som i.v. støt- eller bolusinjeksjon. Skal ikke gis samtidig med andre legemidler gjennom samme infusjonsslange. Det anbefales å benytte filtre montert på slange eller sprøyte (porestørrelse: 0,2-1,2 µm; anbefalte materialer: polyetersulfon, polyvinylidendifluorid, celluloseesterblandinger) under administrering.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Hudreaksjoner: Hudreaksjoner forekommer da enfortumabvedotin bindes til nektin-4 i huden. Feber eller influensalignende symptomer kan være første tegn på en alvorlig hudreaksjon, og pasienten skal observeres om dette oppstår. Milde til moderate hudreaksjoner, særlig makulopapuløst utslett, er sett. Alvorlige kutane bivirkninger (inkl. SJS og TEN) med fatalt utfall har også forekommet, særlig under første behandlingssyklus. I kliniske utprøvinger var median tid til debut av alvorlige hudreaksjoner 0,6 måned (intervall: 0,1-6,4). Pasienten skal overvåkes med tanke på hudreaksjoner f.o.m. første syklus og under hele behandlingen. Hensiktsmessig behandling, slik som topikale kortikosteroider og antihistaminer, kan vurderes ved milde til moderate hudreaksjoner. Ved mistanke om SJS eller TEN, eller hvis bulløse lesjoner begynner å oppstå, avbryt behandlingen umiddelbart og henvis til spesialist. Histologisk bekreftelse, inkl. vurdering av flere biopsier, er avgjørende for tidlig oppdagelse, og diagnose og intervensjon kan forbedre prognosen. Enfortumabvedotin skal seponeres permanent ved bekreftet SJS eller TEN, alvorlige hudreaksjoner av grad 4 eller tilbakevendende alvorlige hudreaksjoner. Ved hudreaksjoner av grad 2 som forverres, av grad 2 med feber eller av grad 3, skal behandlingen holdes tilbake inntil grad ≤1 og henvisning til spesialist vurderes. Behandlingen gjenopptas ved samme dosenivå, eller det bør vurderes å redusere dosen med ett dosenivå. Pneumonitt/ILD: Alvorlig, livstruende eller fatal pneumonitt/ILD er sett. Overvåk pasienten for tegn/symptomer som hypoksi, hoste, dyspné eller interstitielle infiltrater påvist ved radiologiske undersøkelser. Kortikosteroider skal administreres ved hendelser av grad ≥2 (f.eks. oppstartsdose på 1‑2 mg/kg/dag prednison eller tilsv., etterfulgt av en nedtrapping). Hold tilbake enfortumabvedotin ved pneumonitt/ILD av grad 2, og vurder dosereduksjon. Seponer enfortumabvedotin permanent ved pneumonitt/ILD av grad ≥3. Hyperglykemi: Hyperglykemi og diabetisk ketoacidose (DKA), inkl. fatale hendelser, er sett hos pasienter med eller uten allerede eksisterende diabetes mellitus. Hyperglykemi forekom hyppigere ved eksisterende hyperglykemi eller høy BMI (≥30 kg/m²). Pasienter med baseline HbA1c ≥8% ble ekskludert fra kliniske studier. Blodglukosenivået skal overvåkes før dosering og regelmessig gjennom behandlingsforløpet som klinisk indisert hos pasienter med, eller som har risiko for, diabetes mellitus eller hyperglykemi. Hvis blodglukosen er forhøyet >13,9 mmol/liter (>250 mg/dl), skal enfortumabvedotin holdes tilbake til blodglukosen er ≤13,9 mmol/liter (≤250 mg/dl), og hensiktsmessig behandling skal gis. Perifer nevropati: Perifer nevropati (særlig perifer sensorisk nevropati) inkl. reaksjoner av grad ≥3, er sett. Pasienter med allerede eksisterende perifer nevropati av grad ≥2 ble ekskludert fra kliniske studier. Disse pasientene skal overvåkes for symptomer på ny eller forverret perifer nevropati, da de kan trenge utsettelse, dosereduksjon eller seponering av enfortumabvedotin (se tabell 1). Behandlingen skal seponeres permanent ved perifer nevropati av grad ≥3. Øyesykdommer: Øyesykdommer, særlig tørre øyne, er sett. Pasienten skal overvåkes for øyesykdommer. Vurder kunstig tårevæske som profylakse for tørre øyne og henvisning til oftalmologisk evaluering hvis øyesymptomer ikke bedres eller forverres. Ekstravasasjon på infusjonsstedet: Skader på hud og bløtvev er sett ved ekstravasasjon. Sørg for god venetilgang før oppstart av behandling og overvåk for mulig ekstravasasjon på infusjonsstedet under administrering. Stans infusjonen og overvåk for bivirkninger hvis ekstravasasjon oppstår.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Interaksjonsstudier er ikke utført. Samtidig bruk av CYP3A4-substrater gir ingen klinisk relevant risiko for farmakokinetiske interaksjoner. CYP3A4-hemmere, -substrater eller -induktorer: Fysiologisk basert farmakokinetisk (PBPK)-modellering indikerer at samtidig bruk av ketokonazol (en kombinert P-gp- og sterk CYP3A-hemmer) vil øke C_max og AUC-eksponering for ukonjugert MMAE i mindre grad, uten endring i antistoff-legemiddelkonjugat (ADC)-eksponering. Det bør utvises forsiktighet ved samtidig administrering med CYP3A4-hemmere. Pasienter som samtidig bruker sterke CYP3A4-hemmere skal overvåkes nøyere for tegn på toksisitet. Ukonjugert MMAE forventes ikke å endre AUC for samtidig brukte legemidler som er CYP3A4-substrater. Sterke CYP3A4-induktorer kan redusere eksponeringen for ukonjugert MMAE med moderat effekt.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetHar gitt fosterskade i dyrestudier. Enfortumabvedotin ga redusert antall levedyktige fostre, redusert kullstørrelse og økt antall tidlige resorpsjoner hos hunnrotter. Ikke anbefalt under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker sikker prevensjon. Det anbefales at fertile kvinner tar en graviditetstest innen 7 dager før igangsetting av behandling. Fertile kvinner må rådes til å bruke sikker prevensjon under behandling og i minst 12 måneder etter behandlingsslutt. Menn som behandles anbefales å unngå å få barn under behandlingen og i inntil 9 måneder etter siste dose.

AmmingOvergang i morsmelk er ukjent. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre under behandling og i minst 6 måneder etter siste dose.

FertilitetIngen humane data. Administrering av gjentatte doser hos rotter ga testikulær toksisitet som kan endre fertiliteten hos hanner. MMAE har vist å ha aneugene egenskaper. Menn som behandles anbefales derfor å få fryst ned og lagret sæd før behandling.

Bivirkninger

Gå til bivirkningssøk

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Organklasse	Bivirkning
Blod/lymfe
Svært vanlige	Anemi
Ukjent frekvens	Febril nøytropeni, nøytropeni, redusert nøytrofiltall
Gastrointestinale
Svært vanlige	Diaré, kvalme, oppkast
Generelle
Svært vanlige	Fatigue
Vanlige	Ekstravasasjon på infusjonsstedet
Hud
Svært vanlige	Alopesi, kløe, makulopapuløst utslett, tørr hud, utslett
Vanlige	Blemme, bulløs dermatitt, eksem, erytem, erytematøst utslett, hudeksfoliasjon, kløende utslett, legemiddelutslett, makuløst utslett, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, papuløst utslett, vesikuløst utslett
Mindre vanlige	Allergisk dermatitt, blodblemme, dermatitt, eksfoliativt utslett, erythema multiforme, generalisert eksfoliativ dermatitt, hudirritasjon, hudsvie, intertrigo, kontaktdermatitt, makulovesikuløst utslett, pemfigoid, stasedermatitt
Ukjent frekvens	Epidermal nekrose, Stevens-Johnsons syndrom, symmetrisk legemiddelrelatert intertriginøst og fleksuralt eksantem, toksisk epidermal nekrolyse
Luftveier
Vanlige	Pneumonitt
Mindre vanlige	Interstitiell lungesykdom
Nevrologiske
Svært vanlige	Dysgeusi, perifer sensorisk nevropati
Vanlige	Ganglagsforstyrrelser, hypoestesi, parestesi, perifer motorisk nevropati, perifer nevropati, perifer sensorimotorisk nevropati
Mindre vanlige	Demyeliniserende polynevropati, dysestesi, motorisk dysfunksjon, nevralgi, nevrotoksisitet, peroneuslammelse, polynevropati, sansetap, svie
Stoffskifte/ernæring
Svært vanlige	Hyperglykemi, redusert appetitt
Undersøkelser
Svært vanlige	Redusert vekt, økt ALAT, økt ASAT
Øye
Svært vanlige	Tørre øyne

Frekvens	Bivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfe	Anemi
Gastrointestinale	Diaré, kvalme, oppkast
Generelle	Fatigue
Hud	Alopesi, kløe, makulopapuløst utslett, tørr hud, utslett
Nevrologiske	Dysgeusi, perifer sensorisk nevropati
Stoffskifte/ernæring	Hyperglykemi, redusert appetitt
Undersøkelser	Redusert vekt, økt ALAT, økt ASAT
Øye	Tørre øyne
Vanlige
Generelle	Ekstravasasjon på infusjonsstedet
Hud	Blemme, bulløs dermatitt, eksem, erytem, erytematøst utslett, hudeksfoliasjon, kløende utslett, legemiddelutslett, makuløst utslett, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, papuløst utslett, vesikuløst utslett
Luftveier	Pneumonitt
Nevrologiske	Ganglagsforstyrrelser, hypoestesi, parestesi, perifer motorisk nevropati, perifer nevropati, perifer sensorimotorisk nevropati
Mindre vanlige
Hud	Allergisk dermatitt, blodblemme, dermatitt, eksfoliativt utslett, erythema multiforme, generalisert eksfoliativ dermatitt, hudirritasjon, hudsvie, intertrigo, kontaktdermatitt, makulovesikuløst utslett, pemfigoid, stasedermatitt
Luftveier	Interstitiell lungesykdom
Nevrologiske	Demyeliniserende polynevropati, dysestesi, motorisk dysfunksjon, nevralgi, nevrotoksisitet, peroneuslammelse, polynevropati, sansetap, svie
Ukjent frekvens
Blod/lymfe	Febril nøytropeni, nøytropeni, redusert nøytrofiltall
Hud	Epidermal nekrose, Stevens-Johnsons syndrom, symmetrisk legemiddelrelatert intertriginøst og fleksuralt eksantem, toksisk epidermal nekrolyse

Rapportering av bivirkninger

Overdosering/Forgiftning

BehandlingPasienten skal overvåkes nøye for bivirkninger, og det skal gis hensiktsmessig støttende behandling som tar hensyn til halveringstiden på 3,6 dager (ADC) og 2,6 dager (MMAE).

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeAntistoff-legemiddelkonjugat (ADC) målrettet mot nektin-4, et adhesjonsprotein som finnes på overflaten av de uroteliale kreftcellene. Det består av et fullt humant IgG₁-kappa antistoff som er konjugert til det mikrotubuliforstyrrende midlet MMAE (monometylauristatin E) via en proteasespaltbar maleimidokaproyl-valin-citrullinkobling. Ikke-kliniske data tyder på at antitumoraktiviteten skyldes binding av ADC til nektin-4-uttrykkende celler, fulgt av internalisering av ADC-nektin-4-komplekset og frigjøring av MMAE via proteolytisk spalting. Frigjøring av MMAE forstyrrer mikrotubulinettverket i cellen, noe som fører til cellesyklusarrest og apoptotisk celledød. MMAE som frigjøres fra enfortumabvedotin-målrettede celler, kan diffundere inn i nærliggende, nektin-4-lavuttrykkende celler og gi cytotoksisk celledød.

ProteinbindingMMAE: 68-82% in vitro. MMAE vil neppe fortrenge eller bli fortrengt av sterkt proteinbundne legemidler. In vitro-studier tyder på at MMAE er et P-gp-substrat.

FordelingADC: Gjennomsnittlig Vd_ss: 12,8 liter etter 1,25 mg/kg enfortumabvedotin.

Halveringstid3,6 dager (ADC) og 2,6 dager (MMAE).

MetabolismeEn liten fraksjon av MMAE som frigjøres fra enfortumabvedotin metaboliseres. In vitro-data tyder på at metabolismen av MMAE primært skjer via CYP3A4-oksidasjon.

UtskillelseMMAE utskilles primært i feces, med en mindre andel i urin. Etter en enkeltdose av en annen ADC som inneholdt MMAE, ble ca. 24% av totalt administrert MMAE gjenfunnet i feces og urin som uendret MMAE, over en periode på 1 uke. Mesteparten av gjenfunnet MMAE ble utskilt i feces (72%). En lignende utskillelsesprofil forventes for MMAE etter administrering av enfortumabvedotin.

Oppbevaring og holdbarhet

Uåpnet hetteglass: Oppbevares i kjøleskap (2-8°C). Skal ikke fryses. Rekonstituert oppløsning i hetteglass: Av mikrobiologiske hensyn skal oppløsningen overføres fra hetteglassene til infusjonsposen umiddelbart etter rekonstituering. Hvis rekonstituerte hetteglass ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstid og -forhold før bruk brukerens ansvar og skal normalt ikke være >24 timer i kjøleskap (2-8°C). Skal ikke fryses. Fortynnet oppløsning i infusjonsposen: Skal av mikrobiologiske hensyn gis til pasienten umiddelbart etter fortynning. Hvis oppløsningen ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstid og -forhold før bruk brukerens ansvar og skal normalt ikke være >16 timer i kjøleskap (2-8°C), inkl. infusjonstiden. Skal ikke fryses.

Pakninger, priser og refusjon

Padcev, PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

Styrke	Pakning Varenr.	Refusjon	Pris (kr)	R.gr.
20 mg	1 stk. (hettegl.) 166450	-	8 447,80	C
30 mg	1 stk. (hettegl.) 188470	-	12 653,50	C

SPC (preparatomtale)

Padcev PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 20 mg

Padcev PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 30 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

26.04.2023

Sist endret: 19.05.2023
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)