Denne systematiske oversikten over legemiddelinteraksjoner har som hovedprinsipp at det er dokumenterte interaksjoner som presenteres. Alt overveiende stammer denne dokumentasjonen fra publiserte studier. Upubliserte data som er gjengitt i legemiddelprodusentenes egne preparatomtaler (SPC-tekster) er tatt med i den grad dokumentasjonen er beskrevet så detaljert at informasjonen kan sidestilles med det en finner i publiserte studier. Interaksjoner som f.eks. bygger på likhetstrekk i bivirkningsprofil eller på teoretiske forhold eller in vitro-data om metabolisme via samme enzymsystem, vil bare være omtalt når interaksjonene kan forutsies med stor grad av sikkerhet og når effekten av interaksjonen forventes å være betydelig. Derfor vil en ikke helt sjelden se en diskrepans mellom de interaksjonene som beskrives i legemiddelprodusentenes produktmonografier og de som tas opp i dette kapitlet.
En systematisk interaksjonstabell kan bare gi en indikasjon på hvilke interaksjoner som kan oppstå ved ulike legemiddelkombinasjoner. Den kan aldri bli noen fasit som er gyldig i alle situasjoner. For at den systematiske interaksjonsoversikten likevel skal kunne fungere som et praktisk hjelpemiddel, klassifiseres her interaksjonene etter hvordan de forslagsvis kan håndteres, og det angis dessuten hvor veldokumentert datagrunnlaget er. I den grad data finnes tilgjengelig, beskrives også (for farmakokinetiske interaksjoner) i kvantitative termer eller (for farmakodynamiske interaksjoner) i kvalitative termer hvilke følger en kombinasjon kan få. I tekstdelen gis bakgrunnsinformasjon som er nødvendig for å kunne utnytte den systematiske interaksjonsoversikten optimalt.
Mellom 10% og 25% av alle resepter der mer enn ett legemiddel forskrives inneholder kombinasjoner som kan medføre interaksjoner. For potensielt alvorlige interaksjoner, er tilsvarende tall 1-5%. Hvis en derimot følger opp pasientene klinisk, bedømmes langt færre interaksjoner som problematiske. Årsaken til dette er at en enten allerede bevisst eller ubevisst har tatt hensyn til interaksjonen, eller at det av genetiske eller andre årsaker er slik at en mulig interaksjon ikke vil forekomme hos alle som gis den aktuelle legemiddelkombinasjonen. I noen tilfeller kan interaksjonen forekomme så sjelden som hos kanskje eller , men hos dem som rammes kan konsekvensene være så alvorlige at kombinasjonen likevel bør unngås. En kan altså ikke sette likhetstegn mellom antall mulige interaksjoner på bakgrunn av en interaksjonstabell og antall interaksjoner som vil forekomme i virkeligheten. En systematisk interaksjonsliste gir derfor bare et signal om at en interaksjon kan forekomme. Av denne grunn vil en interaksjonsliste i mange henseende kunne oppfattes som «overforsiktig».
Et legemiddel kan påvirke effekten til et annet legemiddel ved å påvirke dets farmakokinetikk eller ved å påvirke dets farmakodynamikk. Farmakokinetiske interaksjoner oppstår ved at et legemiddel forandrer absorpsjonen, proteinbindingen, distribusjonen, metabolismen eller ekskresjonen til et annet legemiddel slik at konsentrasjonen av dette legemidlet endres. Farmakodynamiske interaksjoner oppstår ved at et legemiddel direkte eller indirekte påvirker effekten av et annet legemiddel på virkestedet uten at konsentrasjonen forandres. De langt fleste veldokumenterte interaksjonene er farmakokinetiske. Dette skyldes fremfor alt at farmakokinetiske interaksjoner lettere kan kvantifiseres i og med at det er relativt enkelt å måle konsentrasjonen av et legemiddel i plasma eller i serum.
Farmakokinetiske interaksjoner kan ikke forutsies ut fra legemidlenes virkningsmekanisme, men må baseres på kunnskap om fellestrekk i måten de tas opp, fordeles, brytes ned og utskilles på. For farmakokinetiske interaksjoner eksisterer to muligheter, enten at konsentrasjonen av det legemidlet som påvirkes øker, eller at konsentrasjonen reduseres. De vanligste årsakene til at konsentrasjonen øker er at metabolismen i leveren eller utskillelsen i nyrene hemmes. De vanligste årsakene til at konsentrasjonen reduseres er at absorpsjonen fra tarmen nedsettes eller at metabolismen i leveren induseres. Siden disse effektene i mange tilfeller kan kvantifiseres, kan forandringene motvirkes ved å henholdsvis redusere eller øke dosen av det legemidlet som påvirkes i tilsvarende grad, slik at konsentrasjonen blir den samme som den var i utgangspunktet. Noen ganger er likevel påvirkningen så stor eller uforutsigbar at det er rimelig ikke å kombinere midlene. F.eks. kan itrakonazol øke konsentrasjonen av simvastatin til opptil det 20-dobbelte, mens rifampicin reduserer konsentrasjonen av verapamil og diltiazem til mindre enn 10% av utgangskonsentrasjonen.
Hvordan en rent praktisk kan håndtere farmakokinetiske interaksjoner avhenger blant annet av om pasienten allerede bruker det legemidlet som påvirkes (legemiddel A) og at en så starter opp med det legemidlet som påvirker (legemiddel B), eller om situasjonen er omvendt.
Hvis legemiddel B øker konsentrasjonen av legemiddel A og dosen av legemiddel A ikke reduseres tilsvarende, kan legemiddel A gi bivirkninger og toksiske effekter. Hvis legemiddel B reduserer konsentrasjonen av legemiddel A og dosen av legemiddel A ikke økes tilsvarende kan den terapeutiske effekten av legemiddel A reduseres eller ev. helt utebli. Farmakokinetiske interaksjoner kan dermed forklare både bivirkninger og manglende effekt av et legemiddel.
Uansett bruk av interagerende legemidler er den normale spontanvariasjonen i plasmakonsentrasjon for et legemiddel hos et og samme individ ofte 20-30% eller mer. Dette betyr at interaksjoner som påvirker plasmanivåene i dette omfang eller mindre vanligvis ikke har noen betydning. For legemidler med stor terapeutisk bredde kan også en langt større påvirkning tolereres uten at det fører til terapisvikt eller bivirkninger. For legemidler med smal terapeutisk bredde, som warfarin, antiepileptika, antiarytmika, teofyllin, digitalispreparater og ciklosporin, kan imidlertid også interaksjoner som gir mindre påvirkning av plasmakonsentrasjonen være viktige. For slike legemidler er det vanligvis mulig enten å måle plasmanivåene direkte eller å måle den terapeutiske effekten biokjemisk (som INR for warfarin).
I den systematiske oversikten er det angitt gjennomsnittsverdier for hvor stor den farmakokinetiske påvirkningen kan bli. Det er angitt prosentverdier for hvor mye konsentrasjonen øker med, eller hvor mye den reduseres med. Hvis det f.eks. er angitt at en kombinasjon med et annet legemiddel øker konsentrasjonen til det dobbelte, kan det være rimelig at dosen av det legemidlet som påvirkes i utgangspunktet må halveres for å få samme kliniske effekt (se tabell 1). Hvis det er angitt at konsentrasjonen reduseres med 50%, må dosen i utgangspunktet dobles. Ved seponering av det legemidlet som påvirker, må dosen av det legemidlet som påvirkes justeres tilsvarende tilbake.
Rådene som gis i tabell 1 ut fra graden av påvirkning som er angitt i den systematiske oversikten må sees i lys av at det forekommer betydelige interindividuelle variasjoner i interaksjonsfølsomhet og at det er en rekke faktorer som bidrar til at de sifrene som er angitt ikke må sees på som absolutte sannheter. Eksempler på slike faktorer er:
| - | De angitte verdiene er gjennomsnittsverdier, og det er en stor spredning mellom forskjellige individer når det gjelder hvor stor effekten vil være. Hvis det f.eks. er angitt at et legemiddel øker konsentrasjonen av et annet legemiddel med 50%, er det ikke uvanlig at økningen i konsentrasjonen kan variere fra 10% til 100% hos forskjellige individer. |
| - | Noen legemidler har doseavhengig kinetikk. Dette medfører at det ikke er proporsjonalitet mellom endringer i dosering og endringer i plasmakonsentrasjonen. |
| - | Legemiddelkonsentrasjonene er målt i plasma eller i serum og ikke på det stedet legemidlet utøver sin effekt. |
| - | Effekten kan være avhengig av dosen til det legemidlet som påvirkes (eksempel: rifampicin øker metabolismen av haloperidol bare ved høye haloperidoldoser). |
| - | Effekten kan være avhengig av dosen til det legemidlet som påvirker (eksempel: omeprazol øker konsentrasjonen av fenytoin bare ved høye omeprazoldoser). |
| - | Effekten kan være avhengig av om det legemidlet som påvirkes gis peroralt eller intravenøst (eksempel: metabolske interaksjoner med midazolam er langt kraftige ved peroral bruk av midazolam enn ved parenteral bruk). |
| - | Effekten kan være avhengig av hvorvidt legemidlene gis lokalt eller systemisk. Ved lokalbehandling er interaksjonsfaren vanligvis neglisjerbar (eksempel: antibiotika til bruk på huden). Likevel kan enkelte former for lokalbehandling gi opphav til interaksjoner (eksempel: mikonazol brukt vaginalt og i visse sammenhenger også til lokalbehandling i munnen; ev. også timolol brukt som øyedråper). |
| - | Interaksjoner på absorpsjonsnivå gjelder ikke hvis midlene ikke gis peroralt. |
| - | Effekten kan være avhengig av tablettformuleringen eller den intravenøse formuleringen til det legemidlet som påvirkes (eksempel: nifedipin, amfotericin). |
| - | Effekten kan være avhengig av tiden fra behandlingsstart eller etter seponering (eksempel: amiodaron kombinert med warfarin). |
| - | Effekten kan være avhengig av genetiske forhold (eksempel: cimetidin kombinert med tropisetron). |
| - | Resultatene kan være basert på bruk av enkeltdoser til friske forsøkspersoner, noe som ikke nødvendigvis er overførbart til den kliniske situasjonen. |
På denne bakgrunn er det viktig at de angitte sifrene ikke tolkes absolutt, men at det utvises et klinisk skjønn i tillegg.
Oversikt over hvor mye det kan være rimelig å forandre legemiddeldosen ut fra hvor mye legemiddelkonsentrasjonen øker med eller reduseres med ved kombinasjon med et annet legemiddel. De angitte sifrene er kun veiledende og må brukes med stor forsiktighet (for detaljer, se teksten under avsnittet Farmakokinetiske interaksjoner).
Konsentrasjonen øker med | Dosen reduseres til |
50% | ⅔ av utgangsdosen |
100% | ½ av utgangsdosen |
3 ganger | ⅓ av utgangsdosen |
4 ganger | ¼ av utgangsdosen |
Konsentrasjonen reduseres med | Dosen økes til |
33% | 1,5 ganger utgangsdosen |
50% | 2 ganger utgangsdosen |
67% | 3 ganger utgangsdosen |
75% | 4 ganger utgangsdosen |
I motsetning til situasjonen for farmakokinetiske interaksjoner presenteres de farmakodynamiske interaksjonene i regelen i kvalitative termer i den systematiske oversikten. Enkelte farmakodynamiske interaksjoner er åpenbare ut fra legemidlenes virkningsmekanisme. Dette gjelder f.eks. kombinasjonene betablokkere og betaagonister, levodopa og dopaminreseptorblokkerende antipsykotika, vitamin K og warfarin, samt nalokson og opioidanalgetika, som alle motvirker eller opphever hverandres effekter. Slike interaksjoner nevnes i enkelte tilfeller, men ikke alltid.
Legemiddelkombinasjoner der begge legemidlene gir samme type bivirkninger kan føre til farmakodynamiske interaksjoner. Et åpenbart eksempel er at kombinasjoner med ulike blodtrykkssenkende legemidler kan øke risikoen for ortostatisme og svimmelhet. Et annet eksempel er verapamil og opioidanalgetika, som begge gir forstoppelse som bivirkning og der risikoen for forstoppelse dermed vil være økt når midlene kombineres. Denne typen interaksjoner er bare tatt med i den systematiske oversikten hvis bruk av kombinasjonen får dramatiske konsekvenser. Slike eksempler er warfarin og NSAID-preparater som øker risikoen for alvorlige blødninger, trimetoprim og metotreksat som øker risikoen for alvorlig benmargssuppresjon, og selektive serotoninreopptakshemmere og MAO-hemmere som øker risikoen for serotoninergt syndrom. Andre eksempler på bivirkningskonsekvenser som kan være så alvorlige at de er tatt med i den systematiske oversikten er nedsatt nyrefunksjon og nyresvikt, hypoglykemi, kramper, CNS-depresjon og potensielt fatale hjertearytmier.
Såkalte «drug-disease»-interaksjoner nevnes i enkelte tilfeller, men ikke systematisk. Med en «drug-disease»-interaksjon menes at et legemiddel kan forverre en sykdom slik at effekten av et legemiddel som brukes mot denne sykdommen blir dårligere. Et klassisk eksempel er bruk av (uselektive) betablokkere hos pasienter med astma. Andre eksempler er bruk av NSAID-preparater hos pasienter med høyt blodtrykk og bruk av glukokortikoider og visse antipsykotika hos pasienter med diabetes. Denne typen interaksjoner kan medføre at dosen av det legemidlet som brukes mot sykdommen må økes, slik som f.eks. antastmatika ved astma, antihypertensiver ved høyt blodtrykk og antidiabetika ved diabetes.
I den systematiske oversikten brukes det fire ulike bokstavkoder (A, B, C og D) for å beskrive graden av klinisk signifikans. Betydningen av disse bokstavkodene presenteres i slutten av denne innledningen. Fordi interaksjonens betydning uansett klassifikasjon vil variere mellom ulike individer avhengig av dosering, genetiske forhold, andre sykdommer og annen legemiddelbehandling, er klassifikasjonen kun et forslag til hvordan problemet kan løses ut fra det verst tenkelige som kan skje hvis legemidlene kombineres.
Som hovedprinsipp er det dokumenterte interaksjoner som presenteres i den systematiske oversikten. Alt overveiende er dokumentasjonen basert på publiserte studier. Upubliserte data fra legemiddelprodusentene er vanligvis bare tatt med i den grad interaksjonene er beskrevet så detaljert i produktresymeene (SPC-tekstene) at en kan få samme type nøkkelinformasjon som i publiserte studier. Det vil derfor forekomme diskrepanser mellom den informasjonen som gis om interaksjoner i produktmonografiene og den som presenteres i dette kapitlet. I noen tilfeller er interaksjonene basert kun på en eller et fåtall publiserte kasuistikker og ikke på systematiske studier. Det kan likevel finnes grunn til å nevne slike interaksjoner, f.eks. hvis de er forventede ut fra farmakodynamiske eller farmakokinetiske mekanismer, eller hvis de likevel er relativt veldokumenterte eller har vist seg å kunne få alvorlige konsekvenser. Hvis interaksjonen er basert på kasuistikker er dette nevnt eksplisitt i den systematiske oversikten. Noen ganger er interaksjonene basert på teoretiske forhold, på in vitro-studier eller på andre former for indirekte data. Interaksjonene må i disse tilfellene sees på som mer usikre enn når dokumentasjonen er basert på systematiske studier.
Som nevnt tidligere er opplagte og banale farmakodynamiske interaksjoner og «drug-disease»-interaksjoner i regelen utelatt fra den systematiske oversikten. Terapeutisk gunstige interaksjoner og interaksjoner som skjer utenfor kroppen, f.eks. når det gjelder inkompatibilitet ved blanding av infusjonsoppløsninger, omtales heller ikke.
Uansett bruk av legemidler som interagerer farmakokinetisk er den normale spontanvariasjonen i plasmakonsentrasjon for et legemiddel hos et og samme individ ofte 20-30% eller mer. Dette betyr at interaksjoner som påvirker plasmanivåene i mindre grad enn dette kun har teoretisk interesse og er klassifisert som dette; ev. er de ikke nevnt i det hele tatt. For legemidler med stor terapeutisk bredde kan også en langt større påvirkning enn 20-30% tolereres uten at det fører til terapisvikt eller bivirkninger. For legemidler med smal terapeutisk bredde, som warfarin, antiepileptika, antiarytmika, teofyllin, digitalispreparater og ciklosporin, kan imidlertid også interaksjoner som gir mindre påvirkning av plasmakonsentrasjonen være viktige, og disse nevnes da også i regelen.
Generelt sett er dokumentasjonen dårligere for nye legemidler enn for eldre legemidler. Det at et nytt legemiddel er oppført med færre interaksjoner enn et legemiddel som har vært på markedet i lengre tid trenger derfor ikke nødvendigvis bety at det virkelig har færre interaksjoner. I den systematiske oversikten kan tilsynelatende forskjeller i interaksjonspotensiale mellom kjemisk og farmakologisk nærbeslektede legemidler skyldes disse forholdene. En bør derfor være oppmerksom på at en interaksjon som er dokumentert for et legemiddel også kan tenkes å forekomme for nærbeslektede legemidler, selv om det ikke er nevnt i listen. For farmakodynamiske interaksjoner er hovedregelen at interaksjonen forekommer for alle legemidler med samme virkningsmekanisme. For farmakokinetiske interaksjoner er det derimot langt vanskeligere å ekstrapolere til nærbeslektede legemidler, siden bare små forskjeller i molekylstruktur kan ha stor betydning for midlenes farmakokinetikk.
I den systematiske oversikten er interaksjonene sortert etter legemidlenes anatomisk-terapeutisk-kjemiske klassifikasjon (ATC-klassifikasjon). Det henvises til kapittel a (grønne sider), kapittel b (hvite sider) og kapittel c (gule sider) først i Felleskatalogen for krysshenvisning mellom navn på legemidler/legemiddelgrupper og ATC-koder, samt for en nærmere omtale av systemet. ATC-klassifikasjonen tillater mer differensierte opplysninger enn en alfabetisk oversikt og gjør det i mange tilfeller enklere å finne frem til et bestemt legemiddel eller en bestemt legemiddelgruppe. ATC-systemet skiller f.eks. uten videre mellom lavdose og høydose acetylsalisylsyre (hhv. B01A C06 og N02B A01). ATC-systemet gjør det også enklere å finne frem til et beslektet legemiddel eller en beslektet legemiddelgruppe, siden disse nå alltid finnes i nær tilslutning til hverandre i den systematiske oversikten.
Som nevnt er hovedregelen for farmakodynamiske interaksjoner at disse forekommer for alle legemidler med samme virkningsmekanisme. I disse tilfellene kan interaksjonen være beskrevet på et høyere nivå i ATC-hierarkiet enn på enkeltstoffene. Hvis interaksjoner er beskrevet på et overordnet nivå i den systematiske oversikten (f.eks. M01A NSAID-preparater eller C07 betablokkere) vil det være en henvisning til dette fra hver enkelt legemiddelsubstans i den aktuelle gruppen.
Kombinasjonspreparater (f.eks. ACE-hemmere og hydroklortiazid) må undersøkes på ATC-koden til hvert enkelt av innholdsstoffene.
Hansten PD, Horn JR. Drug interactions. Analysis and management.
Levy RH, Thummel KE, Trager WF, Hansten PD, Eichelbaum (red.): Metabolic drug interactions. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
Spigset O. Interaksjoner. I: Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2007. Oslo: Foreningen for utgivelse av Norsk legemiddelhåndbok, 2007.
http://www.legemiddelhandboka.no
Baxter K. Stockley´s Drug interactions. 8. utgave. London: The Pharmaceutical Press, 2007.
Redaksjonen avsluttet oktober 2009.
En systematisk oversikt over interaksjoner kan også finnes på internett:
www.felleskatalogen.no og www.interaksjoner.no
Årsaken kan være en farmakodynamisk interaksjon som kan få dramatiske konsekvenser (uforutsigbar økning i blødningsrisko, alvorlige hjertearytmier, benmargssuppresjon, kramper, serotoninergt syndrom etc.). Årsaken kan også være en svært kraftig eller uforutsigbar farmakokinetisk interaksjon. Det kan enten dreie seg om en kraftig økt konsentrasjon (i regelen mer enn en femdobling) av det legemidlet som påvirkes med risiko for toksiske effekter, eller en betydelig nedsatt konsentrasjon (i regelen mer enn 80% reduksjon) av det legemidlet som påvirkes med tilhørende risiko for terapisvikt. Hvis legemidlet er essensielt (immunsuppresiva, warfarin, anti-hiv-midler, p-piller) kan konsekvensene av terapisvikten være dramatisk (avstøtning av transplanterte organer, blodpropper, oppblussing av hiv-infeksjon, uønsket graviditet). Noen ganger er en nedsatt terapieffekt langt mindre dramatisk (fosfodiesterasehemmere som sildenafil, tadalafil og vardenafil ved impotens), men også i slike tilfeller er en reduksjon på mer enn 80% i konsentrasjonen med tilhørende mangelfull effekt klassifisert i denne kategorien.
Til tross for at en legemiddelkombinasjon er klassifisert i denne gruppen kan det noen ganger være forsvarlig eller til og med ønskelig å kombinere legemidlene. Det må imidlertid kun gjøres etter en grundig risiko/nytte-bedømming på individuelt grunnlag.
Denne kategorien brukes hvis de farmakodynamiske interaksjonene en mindre dramatiske enn i kategorien over, eller hvis de farmakokinetiske interaksjonene fører til en økning i konsentrasjonen på mindre enn 5 ganger eller en reduksjon i konsentrasjonen på mindre enn 80%.
Eksempler på forholdsregler som kan være aktuelle er:
| - | Juster dosen på det legemidlet som påvirkes |
| - | Mål plasmakonsentrasjonen av det legemidlet som påvirkes og juster eventuelt dosen ut fra dette |
| - | Ta pasienten tilbake til klinisk kontroll |
| - | Be pasienten ta kontakt ved spesielle symptomer |
| - | Følg relevante laboratorieparametre (INR, s-kreatinin, hematologiske blodprøver, EKG etc.) |
Mange ganger vil det i stedet for å måtte ta slike forholdsregler være enklere å bytte ut et av de interagerende legemidlene med et annet middel med likeverdig terapieffekt, men som ikke har den aktuelle interaksjonen.
Dette gjelder legemidler som interagerer i mage-tarmkanalen, som regel ved at absorpsjonen av et legemiddel hemmes av tilstedeværelsen av et annet legemiddel. Interaksjonen gjelder således ikke hvis det ene eller begge legemidlene gis parenteralt eller som lokalbehandling.
Et utvalg av interaksjonene gjelder legemidler som i utgangspunktet kan kombineres uten videre. Interaksjonene nevnes likevel fordi de unntaksvis kan gi kraftigere utslag hos enkeltindivider, slik at en i ettertid kan ha behov for å undersøke om en interaksjon kan være en årsak hvis en pasient får en unormal reaksjon på en bestemt legemiddelkombinasjon.